CASPOFUNGINE HIKMA 50 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CASPOFUNGINE HIKMA 50 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Caspofungine (sous formed’acétate)­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......50 mg

Pour 1 flacon.

Excipients à effet notoire : Chaque flacon de 50 mg contient 35,7 mg desaccharose.

Après reconstitution dans 10,5 mL d’eau pour préparations injectables,1 mL de solution contient 5,2 mg de caspofungine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre lyophilisée stérile blanche à blanchâtre, à reconstituer avec del’eau ppi et diluer avant administration intraveineuse.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de la candidose invasive chez les patients adultes oupédiatriques.

· Traitement de l’aspergillose invasive chez les patients adultes oupédiatriques réfractaires ou intolérants à l’amphotéricine B, à desformulations lipidiques d’amphotéricine B et/ou à l’itraconazole. L'étatréfractaire est défini par la progression de l'infection ou par l'absenced'amé­lioration après un minimum de 7 jours d'un traitement antifongiqueef­ficace aux doses thérapeutiques.

· Traitement empirique des infections fongiques présumées (notamment àCandida ou Aspergillus) chez les patients adultes ou pédiatriquesne­utropéniques fébriles.

4.2. Posologie et mode d'administration

La caspofungine doit être initiée par un médecin expérimenté dans laprise en charge des infections fongiques invasives.

Adultes

Une dose de charge unique de 70 mg doit être administrée le premier jourde traitement ; le traitement sera poursuivi à la dose de 50 mg par jour àpartir du deuxième jour. Pour les patients pesant plus de 80 kg, après ladose de charge initiale de 70 mg, il est recommandé d’administrer lacaspofungine à la dose de 70 mg par jour (voir rubrique 5.2). Aucun ajustementposo­logique n'est nécessaire en fonction du sexe ou de la race (voirrubrique 5.2).

Population pédiatrique (12 mois à 17 ans)

Chez les patients pédiatriques (de 12 mois à 17 ans), la posologie doitêtre établie en fonction de la surface corporelle du patient (voirInstructions pour utilisation chez les patients pédiatriques, formule deMosteller). Dans toutes les indications, une dose de charge unique de 70 mg/m2(sans dépasser 70 mg par jour) devra être administrée le premier jour,suivie d'une dose quotidienne de 50 mg/m2 (sans dépasser 70 mg par jour). Sila dose quotidienne de 50 mg/m2 est bien tolérée mais n'apporte pas deréponse clinique suffisante, la dose quotidienne pourra être augmentée à70 mg/m2 (sans dépasser 70 mg par jour).

La sécurité et l'efficacité de la caspofungine n'ont pas étésuffisamment étudiées dans les essais cliniques réalisés chez lesnouveau-nés et les nourrissons de moins de 12 mois. La prudence est requiselors du traitement des patients de cette tranche d'âge. Des données limitéessuggèrent que l'on peut envisager des doses de caspofungine de 25 mg/m2 parjour chez le nouveau-né et le nourrisson de moins de 3 mois et des doses de50 mg/m2 par jour chez le nourrisson de 3 à 11 mois (voirrubrique 5.2).

La durée du traitement empirique sera fonction de la réponse clinique dupatient. Le traitement sera poursuivi jusqu’à 72 heures après larésolution de la neutropénie (nombre absolu de neutrophiles ≥ 500/mm3). Encas d’infection fongique, les patients doivent être traités pendant au moins14 jours ; le traitement doit être poursuivi pendant au moins 7 jours aprèsla résolution à la fois de la neutropénie et des symptômes cliniques.

La durée du traitement de la candidose invasive sera fonction de la réponseclinique et microbiologique du patient. Lorsque les signes et les symptômes dela candidose invasive se sont améliorés et que les cultures sont devenuesnégatives, un passage à un traitement antifongique oral peut être envisagé.En général, le traitement antifongique doit être poursuivi pendant au moins14 jours après la dernière culture positive.

La durée du traitement de l’aspergillose invasive est déterminée pourchaque cas en fonction de la gravité de la pathologie sous-jacente du patient,de l'état de récupération de la dépression immunitaire et de la réponseclinique. En général, le traitement doit être poursuivi pendant au moins7 jours après la résolution des symptômes.

Les données de sécurité sur des durées de traitement supérieures à4 semaines sont limitées. Cependant, les données disponibles suggèrent quela caspofungine reste bien tolérée au cours de traitement plus long (jusqu'à162 jours chez l'adulte et jusqu'à 87 jours chez les patientspédia­triques).

Populations particulières

Sujets âgés

Chez les patients âgés (65 ans ou plus), l’aire sous la courbe (ASC)augmente d’environ 30 %. Cependant, aucun ajustement posologiquesys­tématique n’est nécessaire. L’expérience de traitement est limitéedans cette tranche d’âge (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance­rénale (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique légère (score deChild-Pugh de 5 à 6), aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Chezl'adulte présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pughde 7 à 9), il est recommandé, sur la base des données pharmacocinéti­ques,d’adminis­trer 35 mg par jour de caspofungine. Une dose de charge de 70 mgdoit être administrée le premier jour. On ne dispose d’aucune expérienceclinique chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique grave (score deChild-Pugh supérieur à 9) ainsi que chez l'enfant quel que soit le degréd'insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).

Des données limitées suggèrent qu’une augmentation de la dosequotidienne de caspofungine à 70 mg après la dose de charge de 70 mg doitêtre envisagée chez l'adulte lorsque la caspofungine est co-administrée aveccertains inducteurs d’enzymes métaboliques (voir rubrique 4.5). Chez lespatients pédiatriques (de 12 mois à 17 ans), lorsque la caspofungine estco-administrée avec ces mêmes inducteurs d'enzymes métaboliques (voirrubrique 4.5), une dose quotidienne de 70 mg/m2 de caspofungine (sans dépasser70 mg par jour) devra être envisagée.

Après reconstitution et dilution, la solution doit être administrée parperfusion intraveineuse lente d'environ 1 heure. Pour les instructions dereconstitution et de dilution du médicament, voir rubrique 6.6.

Après reconstitution, la solution doit être transparente, incolore et sansparticule visible.

Des flacons de 70 mg et 50 mg sont disponibles.

La caspofungine doit être administrée en une perfusion uniquequotidienne.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des réactions anaphylactiques ont été rapportées lors del’administration de la caspofungine. Dans ce cas, la caspofungine doit êtreinterrompue et un traitement approprié administré. Des effets indésirablespo­tentiellement induits par l’histamine, incluant rash, œdème du visage,angio-œdème, prurit, sensation de chaleur, ou bronchospasme ont étésignalés et peuvent nécessiter l’interruption du traitement et/oul’adminis­tration d’un traitement approprié.

Des données limitées suggèrent que les levures non-Candida et leschampignons non-Aspergillus rares ne sont pas sensibles à la caspofungine.L’ef­ficacité de la caspofungine sur ces microorganismes fongiques n’a pasété établie.

L’utilisation concomitante de la caspofungine et de ciclosporine a étéévaluée chez des sujets adultes volontaires sains et chez des patientsadultes. Certains volontaires sains adultes ayant reçu deux doses de 3 mg/kgde ciclosporine avec la caspofungine ont présenté des élévationstran­sitoires de l’alanine amino-transférase (ALAT) et de l’aspartateamino-transférase (ASAT) inférieures ou égales à 3 fois la limitesupérieure de la normale (LSN). Ces anomalies se sont normalisées àl’arrêt du traitement. Dans une étude rétrospective évaluant 40 patientstraités par la caspofungine (après sa commercialisation) et par laciclosporine pendant 1 à 290 jours (médiane 17,5 jours), aucun effetindésirable hépatique grave n’a été constaté. Ces données suggèrent quela caspofungine peut être utilisée chez des patients recevant de laciclosporine lorsque le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel.Une surveillance étroite des enzymes hépatiques doit être envisagée en casde co-administration de caspofungine et de ciclosporine.

Chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique légère etmodérée, l’ASC est augmentée d’environ 20 % et 75 %, respectivement.Une réduction de la dose quotidienne à 35 mg est recommandée chez l'adulteprésentant une insuffisance hépatique modérée. On ne dispose d'aucuneexpérience clinique chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique graveou chez l'enfant quel que soit le degré d'insuffisance hépatique. Dans ce casune exposition plus élevée qu’en cas d’insuffisance hépatique modéréeest attendue : la caspofungine doit être utilisée avec prudence chez cespatients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Des anomalies des tests de la fonction hépatique ont été observées chezdes volontaires sains ainsi que chez des patients adultes et pédiatriquestraités par la caspofungine. Des cas de dysfonctionnement hépatique,d’hé­patite et d’insuffisance hépatique, cliniquement significatifs, ontété rapportés chez des patients adultes et pédiatriques ayant des affectionsgraves sous-jacentes et ayant reçu plusieurs médicaments de façonconcomitante avec la caspofungine ; il n’a pas été établi de relation decausalité avec la caspofungine. Les patients présentant des tests de lafonction hépatique anormaux au cours du traitement par la caspofungine doiventêtre surveillés pour détecter tout signe d’aggravation de la fonctionhépatique et le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par lacaspofungine doit être réévalué.

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermiquetoxique (NET) ont été rapportés depuis la commercialisation de lacaspofungine. La prudence doit être de rigueur chez les patients ayant desantécédents de réactions cutanées allergiques (voir rubrique 4.8).

Ce médicament contient du saccharose. Les patients ayant des problèmeshéré­ditaires rares d’intolérance au fructose, ou une insuffisance ensucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament (voir rubrique 2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des études in vitro ont montré que la caspofungine n’inhibe aucune enzymedu système du cytochrome P450 (CYP). Dans les études cliniques, lacaspofungine n’a pas induit le métabolisme d’autres substances via leCYP3A4. La caspofungine n’est pas un substrat de la glycoprotéine P et neconstitue qu’un substrat médiocre des enzymes du cytochrome P450. Cependant,dans les études pharmacologiques et cliniques (voir ci-dessous), il a pu êtredémontré que la caspofungine interfère avec d’autres médicaments.

Dans deux études cliniques réalisées chez des sujets adultes sains, laciclosporine A (à la dose unique de 4 mg/kg ou administrée en deux doses de3 mg/kg séparées par un intervalle de 12 heures) a entraîné uneaugmentation de l’ASC de la caspofungine d’environ 35 %. Ces augmentationsde l’ASC sont probablement dues à une réduction de l’absorption hépatiquede la caspofungine. La caspofungine n’a pas augmenté les concentration­splasmatiques de ciclosporine. Des élévations transitoires des transaminases(ALAT et ASAT) restant inférieures ou égales à 3 fois la limite supérieurede la normale (LSN) ont été observées lors de l’administration concomitantede caspofungine et de ciclosporine. Ces élévations se sont normalisées àl’arrêt des médicaments. Dans une étude rétrospective évaluant40 patients traités par la caspofungine (après sa commercialisation) et parla ciclosporine pendant 1 à 290 jours (médiane 17,5 jours), aucun effetindésirable hépatique grave n’a été constaté (voir rubrique 4.4). Unesurveillance étroite des enzymes hépatiques doit être envisagée en cas deco-administration des deux médicaments.

La caspofungine a réduit la concentration minimale du tacrolimus de 26 %chez l'adulte volontaire sain. Pour les patients recevant les deux traitements,une surveillance standard des concentrations sanguines du tacrolimus et desajustements posologiques adaptés du tacrolimus sont requis.

Des essais cliniques réalisés chez l'adulte volontaire sain montrent quel'itraconazole, l'amphotéricine B, le mycophénolate, le nelfinavir ou letacrolimus ne modifient pas de façon cliniquement significative lapharmacocinétique de la caspofungine. La caspofungine n'a pas eu d'effet sur lapharmacocinétique de l'amphotéricine B, de l'itraconazole, de la rifampicineou du mycophénolate de mofétil. Bien que les données de sécurité soientlimitées, il semble qu'aucune précaution particulière ne soit nécessaire encas de co-administration de l'amphotéricine B, de l'itraconazole, du nelfinavirou du mycophénolate de mofétil avec la caspofungine.

La rifampicine a provoqué une augmentation de 60 % de l’ASC de lacaspofungine ainsi qu’une augmentation de 170 % de la concentration minimalede la caspofungine lors du premier jour d’une co-administration simultanéedes deux médicaments chez des adultes volontaires sains. Les concentration­sminimales de caspofungine ont diminué graduellement lors de l’administrati­onrépétée. Après deux semaines d’administration, la rifampicine a eu uneffet limité sur l’ASC de la caspofungine, mais les concentrations minimalesétaient de 30 % inférieures à celles des patients adultes ayant reçu lacaspofungine seule. Le mécanisme probable de l’interaction pourrait êtreimputé à une inhibition initiale suivie d’une induction ultérieure dutransport de protéines. Il faut s’attendre à des effets similaires avecd’autres médicaments inducteurs des enzymes métaboliques. Des donnéeslimitées provenant d’études de pharmacocinétique de population indiquentque l’utilisation concomitante de la caspofungine avec les substancesinduc­trices telles qu'éfavirenz, névirapine, rifampicine, dexaméthasone,phé­nytoïne, ou carbamazépine, peut entraîner une diminution de l’ASC de lacaspofungine. En cas de co-administration avec des inducteurs d’enzymesméta­boliques chez l'adulte, une augmentation de la dose quotidienne à 70 mgde caspofungine doit être envisagée, après la dose de charge de 70 mg (voirrubrique 4.2).

Toutes les études d'interactions médicamenteuses chez l'adulte décritesci-dessus ont été réalisées avec une posologie quotidienne de 50 ou 70 mgde caspofungine. L'interaction de la caspofungine à des doses plus élevéesavec d'autres médicaments n'a pas été formellement étudiée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées surl'utilisation de la caspofungine chez la femme enceinte. La caspofungine ne doitdonc pas être utilisée pendant la grossesse sauf en cas de nécessitémanifeste. Les études chez l'animal ont montré une toxicité du développement(voir rubrique 5.3). Dans les études chez l’animal, il a été montré que lacaspofungine franchit la barrière placentaire.

On ne sait pas si la caspofungine est excrétée dans le lait maternel. Lesdonnées pharmacodynami­ques/toxicolo­giques disponibles chez l’animal ontmontré l’excrétion de la caspofungine dans le lait. En conséquence, lesfemmes traitées par la caspofungine ne doivent pas allaiter.

Aucun effet de la caspofungine sur la fertilité n'a été mis en évidenceau cours des études menées chez les rats mâles et femelles (voir rubrique5.3). Il n'existe pas de donnée clinique évaluant son impact sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Des réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie et effets indésirablespo­tentiellement induits par l’histamine) ont été rapportés (voirrubrique 4.4).

Des cas d'œdème pulmonaire, de syndrome de détresse respiratoire del'adulte (SDRA) et des images radiographiques d’infiltrats ont étéégalement signalés chez des patients atteints d’aspergillose invasive.

Dans les études cliniques, 1 865 sujets adultes ont reçu des dosesuniques ou multiples de caspofungine : 564 patients neutropéniques fébriles(étude sur le traitement empirique), 382 patients ayant une candidoseinvasive, 228 patients ayant une aspergillose invasive, 297 patients ayant desinfections à Candida localisées, et 394 sujets inclus dans des études dephase I. Dans l’étude sur le traitement empirique, les patients avaient reçuune chimiothérapie pour une affection maligne ou avaient subi unetransplantation de cellules souches hématopoïétiques (39 transplan­tationsallogé­niques). Dans les études incluant des patients ayant des infectionsdocu­mentées à Candida, la majorité des patients ayant des infections àCandida invasives présentait des pathologies sous-jacentes graves (par exemple: hémopathie ou autre affection maligne, intervention chirurgicale lourderécente, infection par le VIH) nécessitant de nombreux traitementscon­comitants. Les patients inclus dans l’étude Aspergillus non comparativepré­sentaient souvent des pathologies prédisposantes graves (par exemple :greffes de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques, hémopathiemaligne, tumeurs solides ou transplantations d'organe) nécessitant de nombreuxtraitements concomitants.

La phlébite au site d’injection a été un effet indésirable localfréquemment signalé dans toutes les populations de patients. Les autresréactions locales ont été : érythème, douleur/sensi­bilité,démange­aisons, suppuration, et sensation de brûlure.

Chez l’ensemble des adultes traités par la caspofungine (1 780 autotal), les anomalies cliniques et biologiques signalées ont étéhabituellement légères et ont rarement conduit à l’arrêt dutraitement.

La caspofungine a également été évaluée à la dose de 150 mg par jour(pendant une période allant jusqu'à 51 jours) chez 100 patients adultes(voir rubrique 5.1). L'étude a comparé la caspofungine à la dose de50 mg/jour (après une dose de charge de 70 mg à J1) versus 150 mg par jourdans le traitement de la candidose invasive. Dans ce groupe de patients, lasécurité de la caspofungine à cette dose plus élevée a été généralementsi­milaire à celle des patients recevant la caspofungine à la dose de 50 mgpar jour. La proportion de patients ayant présenté un effet indésirable graveou un effet indésirable entraînant l'arrêt de la caspofungine a étécomparable dans les 2 groupes de traitement.

Les données provenant de 5 études cliniques réalisées chez 171 patientspé­diatriques suggèrent que l'incidence globale des effets indésirables(26,3 % ; IC 95 % –19,9 ; 33,6) n'est pas plus mauvaise que celle desadultes traités par la caspofungine (43,1 % ; IC 95 % –40,0 ; 46,2).Cependant, les patients pédiatriques ont probablement un profil d'effetsindési­rables différent de celui des patients adultes. Les effets indésirablescli­niques liés au médicament, le plus fréquemment rapportés chez lespatients pédiatriques traités par la caspofungine, ont été la fièvre(11,7 %), le rash (4,7 %) et les céphalées (2,9 %).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il a été rapporté que des doses allant jusqu’à 400 mg de caspofungineen un jour ont été administrées accidentellement. Ces situations n’ont pasentraîné d’effets indésirables importants cliniquement. La caspofunginen’est pas éliminée par dialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antimycosiques pour usage systémique, codeATC : J02AX04.

L’acétate de caspofungine est un lipopeptide semi-synthétique(échi­nocandine) synthétisé à parti d’un produit de fermentation de Glarealozoyensis. L’acétate de caspofungine inhibe la synthèse du bêta(1,3)-D-glucane, un constituant essentiel de la paroi cellulaire de nombreuxchampignons filamenteux et levures. Le bêta (1,3)-D-glucane n’est pasprésent dans les cellules de mammifères.

L’activité fongicide de la caspofungine a été démontrée sur leslevures Candida. Des études in vitro et in vivo démontrent que l’expositiond’As­pergillus à la caspofungine entraîne une lyse et la mort desextrémités des filaments mycéliens et des sites où se produisent lacroissance et la division des cellules.

La caspofungine a une activité in vitro sur les espèces d’Aspergillus(As­pergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger[N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52], etAspergillus candidus [N = 3]). La caspofungine possède également une activitéin vitro sur les espèces de Candida (Candida albicans [N = 1 032], Candidadubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N =67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N =20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa[N = 1] et Candida tropicalis [N = 258]), y compris sur les isolats ayant acquisdes mutations de transport de résistance multiples et ceux ayant unerésistance acquise ou intrinsèque au fluconazole, à l’amphotéricine B etau 5-flucytosine. Un test de sensibilité a été réalisé selon unemodification de la méthode M38-A2 (pour Aspergillus spp) et de la méthodeM27-A3 (pour Candida spp) mises au point par le « Clinical and LaboratoryStandards Institute » (CLSI, connu précédemment sous le nom de « NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards » [NCCLS]).

Les techniques standardisées pour le test de sensibilité ont étéétablies par l'EUCAST pour des levures. Les valeurs critiques de sensibilitéde l’EUCAST n’ont pas encore été établies pour la caspofungine en raisonde la variation significative entre laboratoires des intervalles de CMI pour lacaspofungine. En guise de valeurs critiques de sensibilité, des isolats deCandida sensibles à l’anidulafungine ainsi qu’à la micafungine devraientêtre considérés comme sensibles à la caspofungine. De même, des isolatsintermé­diaires de C. parapsilosis pour l’anidulafungine et la micafunginepeuvent être considérés comme intermédiaires pour la caspofungine.

Des isolats de Candida avec une sensibilité réduite à la caspofungine ontété identifiés chez un petit nombre de patients au cours du traitement [desCMI pour la caspofungine > 2 mg/L (augmentations des CMI de 4 à 30 fois)ont été rapportées en utilisant les techniques standardisées dedétermination des CMI approuvées par le CLSI]. Le mécanisme de résistanceidentifié correspond à des mutations des gènes FKS1/FKS2 (pour C. glabrata).Ces cas ont été associés à des résultats cliniques médiocres.

Le développement de résistance in vitro à la caspofungine par les espècesd’Asper­gillus a été identifié. Au cours de l’expérience cliniquelimitée, une résistance à la caspofungine chez des patients avec uneaspergillose invasive a été observée. Le mécanisme de résistance n'a pasencore été établi. L’incidence de la résistance à la caspofungine pardivers isolats cliniques de Candida et d’Aspergillus est rare. La résistanceà la caspofungine de Candida a été observée mais l’incidence peut varierselon l’espèce ou la région.

Candidose invasive chez l'adulte : Deux cent trente-neuf patients ont étéinclus dans une première étude afin de comparer la caspofungine etl'amphotéricine B dans le traitement de la candidose invasive. Vingt-quatrepatients avaient une neutropénie. Les diagnostics les plus fréquents ont étédes infections systémiques (candidémie) (77 %, n = 186) ainsi qu'unepéritonite à Candida (8 %, n = 19) ; les patients atteints d’endocardite,d’os­téomyélite ou de méningite à Candida ont été exclus de l’étude.La caspofungine a été administrée à raison de 50 mg une fois par jouraprès une dose de charge de 70 mg, tandis que la posologie d'amphotéricine Bétait de 0,6 à 0,7 mg/kg/j pour les patients non neutropéniques ou de0,7 à 1,0 mg/kg/j pour les patients neutropéniques. La durée moyenne detraitement intraveineux était de 11,9 jours avec une fourchette de 1 à28 jours. Une réponse favorable nécessitait à la fois la résolution dessymptômes et la clairance microbiologique de l'infection à Candida. L'analyseprimaire (analyse ITTM) d'efficacité de la réponse à la fin du traitement IVde l'étude a porté sur deux cent vingt-quatre patients ; les taux de réponsefavorable en ce qui concerne le traitement de la candidose invasive ont étécomparables pour la caspofungine (73 % [80/109]) et l'amphotéricine B (62 %[71/115]) [différence 12,7 % (IC 95,6 % –0,7 ; 26,0)]. Chez les patientsayant une candidémie, les taux de réponse favorable à la fin du traitement IVde l'étude ont été comparables dans le groupe caspofungine (72 % [66/92]) etdans le groupe amphotéricine B (63 % [59/94]) dans l'analyse primaired'effi­cacité (analyse ITTM) [différence 10,0 % (IC 95,0 % –4,5 ; 24,5)].Les données chez les patients avec des localisations infectieuses autres quesanguines ont été plus limitées. Les taux de réponse favorable chez lespatients neutropéniques ont été de 7/14 (50 %) dans le groupe caspofungineet de 4/10 (40 %) dans le groupe amphotéricine B. Ces données limitées sontétayées par les résultats de l’étude sur le traitement empirique.

Dans une seconde étude, des patients ayant une candidose invasive ont reçudes doses quotidiennes de 50 mg/jour de caspofungine (après une dose de chargede 70 mg à J1) ou de 150 mg/jour de caspofungine (voir rubrique 4.8). Danscette étude, la dose de caspofungine était administrée en 2 heures (au lieude l'administration habituelle en 1 heure). Les patients pour lesquels uneendocardite à Candida, une méningite ou une ostéomyélite était suspectéeont été exclus de l'étude. Comme il s'agissait d'une étude de traitement depremière intention, les patients réfractaires à de précédents traitementsan­tifongiques ont été également exclus. Le nombre de patients neutropénique­sinclus dans cette étude était aussi limité (8,0 %). L'efficacité était uncritère secondaire de cette étude. Les patients satisfaisant les critèresd'inclusion et recevant une ou plusieurs doses de caspofungine ont été inclusdans l'analyse d'efficacité. Les taux de réponse globale favorable à la findu traitement par la caspofungine ont été similaires dans les 2 groupes detraitement : 72 % (73/102) et 78 % (74/95), respectivement pour les groupes depatients traités par 50 mg de caspofungine et 150 mg de caspofungine(dif­férence 6,3 % [IC 95 % : –5,9 ; 18,4]).

Aspergillose invasive chez l'adulte : Soixante-neuf patients adultes (âgésde 18 à 80 ans) ayant une aspergillose invasive ont été inclus dans uneétude ouverte, non comparative, afin d’évaluer la sécurité, la toléranceet l’efficacité de la caspofungine. Les patients inclus devaient être soitréfractaires (progression de la maladie ou absence d’amélioration avecd’autres traitements antifongiques administrés pendant au moins 7 jours)(84 % des patients inclus) soit intolérants (16 des patients inclus) àd’autres traitements antifongiques standards. La plupart des patients avaitune maladie sous-jacente (hémopathie maligne [N = 24], allogreffe de moelleosseuse ou greffe de cellules souches [N = 18], transplantation d’organe [N =8], tumeur solide [N = 3], ou autres conditions cliniques [N = 10]). Desdéfinitions rigoureuses, élaborées d’après les critères du « MycosesStudy Group » ont été utilisées pour le diagnostic d’aspergillose invasiveet pour la réponse au traitement (une réponse favorable nécessitait uneamélioration cliniquement significative des radiographies, ainsi que des signeset des symptômes). La durée moyenne de traitement était de 33,7 jours, avecune fourchette de 1 à 162 jours. Un comité d’experts indépendant adéterminé que 41 % (26/63) des patients ayant reçu au moins une dose decaspofungine ont eu une réponse favorable. Parmi les patients traités plus de7 jours par la caspofungine, 50 % (26/52) ont eu une réponse favorable. Lestaux de réponse favorable pour les patients qui étaient soit réfractairessoit intolérants à des traitements antérieurs ont été de 36 % (19/53) et70 % (7/10), respectivement. Bien que les doses de traitements antifongiquesan­térieurs de 5 patients inclus comme étant réfractaires fussent plus bassesque celles qui sont généralement administrées pour le traitement del'aspergillose invasive, les taux de réponse favorable pour ces patients durantle traitement avec la caspofungine furent similaires à ceux observés chez lesautres patients réfractaires (2/5 versus 17/48 respectivement). Les taux deréponse parmi les patients ayant une maladie pulmonaire et extrapulmonaire ontété de 47 % (21/45) et 28 % (5/18), respectivement. Parmi les patients ayantune atteinte extrapulmonaire, 2 des 8 patients qui avaient également uneaffection certaine, probable ou possible du SNC ont présenté une réponsefavorable.

Traitement empirique des patients adultes neutropéniques fébriles : autotal, 1 111 patients avec fièvre persistante et neutropénie ont étéinclus dans une étude clinique et traités soit par 50 mg de caspofungine unefois par jour après une dose de charge de 70 mg, soit par del’amphotéricine B liposomale à 3,0 mg/kg/jour. Les patients éligiblesavaient reçu une chimiothérapie pour affection maligne ou avaient eu unetransplantation de cellules souches hématopoïétiques, et avaient uneneutropénie (< 500 cellules/mm³ depuis 96 heures) et une fièvre (>38.0°C) ne répondant pas à une antibiothérapie par voie parentérale depuisau moins 96 heures. Les patients devaient être traités jusqu’à 72 heuresaprès la résolution de la neutropénie, pendant une durée maximale de28 jours. Toutefois, les patients avec une infection fongique documentéepouvaient être traités plus longtemps. Si le médicament était bien tolérémais que la fièvre du patient persistait et que l’état clinique sedétériorait après 5 jours de traitement, la posologie du médicament del’étude pouvait être augmentée à 70 mg/jour de caspofungine (13,3% despatients traités) ou à 5,0 mg/kg/jour d’amphotéricine B liposomale (14,3%des patients traités). Il y a eu 1 095 patients inclus dans l’analyseprincipale d’efficacité mesurée en réponse globale favorable et réaliséeen Intention de Traiter Modifiée (analyse ITTM) ; la caspofungine (33,9 %) aété aussi efficace que l’amphotéricine B liposomale (33,7 %) [différence0,2 % (IC 95,2 % – 5,6 ; 6,0)]. Une réponse globale favorable devaitsatisfaire chacun des 5 critères : (1) succès thérapeutique quelle que soitl’infection fongique initiale (caspofungine 51,9 % [14/27], amphotéricine Bliposomale 25,9 % [7/27]), (2) absence de survenue d’infection fongique aucours du traitement ou dans les 7 jours après la fin du traitement(cas­pofungine 94,8 % |527/556], amphotéricine B liposomale 95,5 % [515/539]),(3) survie à 7 jours après la fin du traitement de l’étude (caspofungine92,6 % [515/556], amphotéricine B liposomale 89,2 % [481/539]), (4) absencede sortie d’étude due à une toxicité liée à ce médicament ou à unmanque d’efficacité (caspofungine 89,7 % [499/556]), amphotéricine Bliposomale 85,5 % [461/539], et (5) disparition de la fièvre au cours de lapériode de neutropénie (caspofungine 41,2 % [229/556], amphotéricine Bliposomale 41,4 % [223/539]). Les taux de réponse à la caspofungine et àl’amphotéricine B liposomale pour des infections initiales causées par lesAspergillus spp ont été respectivement de 41,7 % (5/12) et 8,3 % (1/12), etpar les Candida spp de 66,7 % (8/12) et 41,7 % (5/12). Des infections par deschampignons et des levures rares, Trichosporon sp.(1), Fusarium sp.(1), Mucorsp. (1) et Rhizopus sp (1) sont survenues chez des patients du groupecaspofungine.

La sécurité et l'efficacité de la caspofungine ont été évaluées chezdes patients pédiatriques de 3 mois à 17 ans dans deux essais cliniquespros­pectifs, multicentriques. Le schéma de l'étude, les critères dediagnostic et les critères d'évaluation de l'efficacité ont été identiquesà ceux des études correspondantes réalisées chez l'adulte (voirrubrique 5.1).

La première étude, réalisée chez 82 patients âgés de 2 à 17 ans,était une étude randomisée, en double-aveugle comparant la caspofungine(50 mg/m2 par voie intraveineuse, une fois par jour, après une dose de chargede 70 mg/m2 à J1 [sans dépasser 70 mg par jour]) à l'amphotéricine Bliposomale (3 mg/kg par jour par voie intraveineuse) dans le traitementempirique des enfants présentant une fièvre persistante et une neutropénie,selon un rapport 2:1 (56 patients dans le groupe caspofungine, 26 patientsdans le groupe amphotéricine B liposomale). Les taux de réponse favorableglobale dans les résultats de l'analyse ITTM, ajustée par tranche de risque,étaient les suivants : 46,6 % (26/56) pour la caspofungine et 32,2 % (8/25)pour l'amphotéricine B liposomale.

La seconde étude était une étude prospective, ouverte, sans comparateurévaluant la sécurité et l'efficacité de la caspofungine chez des patientspédia­triques (de 6 mois à 17 ans) atteints de candidose invasive, decandidose œsophagienne et d'aspergillose invasive (en traitement de secours).Quarante-neuf patients ont été inclus et ont reçu de la caspofungine à ladose de 50 mg/m2 par voie intraveineuse, une fois par jour, après une dose decharge de 70 mg/m2 à J1 (sans dépasser 70 mg par jour) ; 48 d'entre eux ontété inclus dans l'analyse ITTM. Parmi eux, 37 avaient une candidose invasive,10 avaient une aspergillose invasive et 1 patient avait une candidoseœsop­hagienne. Dans l'analyse ITTM, le taux de réponse favorable, parindication, à la fin du traitement par la caspofungine, était le suivant :81 % (30/37) dans la candidose invasive, 50 % (5/10) dans l'aspergillose­invasive et 100 % (1/1) dans la candidose œsophagienne.

Dans une étude en double aveugle randomisée (2:1) contrôlée versuscomparateur, la sécurité, la tolérance et l’efficacité de la caspofungine(2 mg/kg/j­our par perfusion intraveineuse pendant 2 heures) versusl’ampho­téricine B désoxycholate (1 mg/kg/jour) ont été évaluées chezdes nouveau-nés et des nourrissons âgés de moins de 3 mois atteints decandidose invasive (confirmée par culture).

En raison d’un faible recrutement, l’étude s’est terminéeprécocement et seulement 51 patients ont été randomisés. Deux semainesaprès le traitement, la proportion de patients avec une survie sans infectionfongique dans le groupe de traitement par caspofungine (71,0 %) étaitsimilaire à celle observée dans le groupe de traitement par amphotéricine Bdésoxycholate (68,8 %). Sur la base de cette étude, aucune recommandation­posologique ne peut être faite chez les nouveau-nés et les nourrissons.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La caspofungine est fortement liée à l’albumine. La fraction non liée decaspofungine dans le plasma varie de 3,5 % chez des volontaires sains à 7,6 %chez des patients ayant une candidose invasive. La distribution dansl’organisme joue un rôle prédominant dans la pharmacocinétique plasmatiquede la caspofungine et est l’étape contrôlant à la fois les phases alpha- etbêta de distribution. La distribution dans les tissus a atteint un pic à1,5–2 jours après l’administration lorsque 92 % de la dose a étédistribuée dans les tissus. Il est probable qu’une petite fraction de lacaspofungine fixée dans les tissus retourne ultérieurement dans le plasma sousforme de composant apparenté. Par conséquent, l’élimination se produit enl’absence d’équilibre de distribution, et une estimation correcte du volumede distribution de la caspofungine est impossible à obtenir.

La caspofungine subit une dégradation spontanée en un composé cycliqueouvert. Elle est métabolisée ensuite par hydrolyse peptidique etN-acétylation. Deux composés intermédiaires, formés pendant la dégradationde la caspofungine en ce composé cyclique ouvert, forment des liaisonscovalentes qui se fixent faiblement de façon irréversible aux protéinesplas­matiques.

Les études in vitro montrent que la caspofungine n’est pas un inhibiteurdes enzymes 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 du cytochrome P450. Dans les étudescliniques, la caspofungine n’a pas induit ou inhibé le métabolisme du CYP3A4vis-à-vis d’autres médicaments. La caspofungine n’est pas un substrat pourla P-glycoprotéine et ne représente qu’un substrat médiocre pour lesenzymes du cytochrome P450.

L’élimination de la caspofungine du plasma est lente, la clairanceoscillant entre 10 et 12 mL/min. Après perfusion intraveineuse unique d’unedurée d’une heure, la concentration plasmatique de caspofungine diminue enplusieurs phases. Une brève phase alpha intervient immédiatement après laperfusion, suivie par une phase bêta dont la demi-vie varie de 9 à11 heures. Une phase gamma supplémentaire survient également et sa demi-vieest de 45 heures. C’est le phénomène de distribution, plus que lephénomène d’excrétion ou de biotransformation, qui est le mécanismeessentiel influençant la clairance plasmatique.

Approximativement 75 % d’une dose marquée par un isotope radioactifétait retrouvée pendant 27 jours après l’administration : 41 % dans lesurines et 34 % dans les fèces. L’excrétion et la biotransformation de lacaspofungine sont faibles durant les 30 premières heures qui suiventl’admi­nistration. L’excrétion est lente et la demi-vie terminale de laradioactivité a été de 12 à 15 jours. Une faible quantité de caspofungineest excrétée sous forme inchangée dans les urines (environ 1,4 % dela dose).

La caspofungine présente une pharmacocinétique modérément non-linéairemais une accumulation accrue lorsque la dose croît, et une dose-dépendancetem­porelle pour atteindre un état d’équilibre lors de l’administration dedoses multiples.

Une augmentation de l’exposition à la caspofungine a été observée chezles patients adultes atteints d’insuffisance rénale et d’une insuffisancehé­patique légère, chez les sujets de sexe féminin et chez les sujets âgés.Généralement, l’augmentation a été modeste et insuffisante pournécessiter un ajustement de la posologie. Chez les adultes souffrantd’in­suffisance hépatique modérée ou ayant un poids plus important, unajustement de la posologie peut être nécessaire (voir ci-dessous).

Poids : Chez des patients adultes atteints de candidose, on a observé que lepoids a une influence sur les données pharmacocinétiques de la caspofungine.Les concentrations plasmatiques diminuent lorsque le poids augmente. Il estprévisible que l’exposition moyenne chez un patient adulte pesant 80 kg soitenviron 23 % inférieure à celle d’un patient adulte pesant 60 kg (voirrubrique 4.2).

Insuffisance hépatique : Chez des patients adultes ayant une insuffisancehé­patique légère et modérée, les ASC ont été augmentées de 20 et 75 %,respecti­vement. On ne dispose d’aucune expérience clinique chez l'adulteprésentant une insuffisance hépatique sévère ainsi que chez l'enfant quelque soit le degré d'insuffisance hépatique. Dans une étude à dosesmultiples, une réduction de la dose quotidienne à 35 mg chez l'adulteprésentant une insuffisance hépatique modérée a permis d’obtenir une ASCsimilaire à celle observée chez des adultes dont la fonction hépatique estnormale et qui reçoivent le traitement standard (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale : Dans une étude clinique menée chez des volontairesadultes atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine50 à 80 mL/min), la pharmacocinétique de la caspofungine à doses uniques de70 mg a été similaire à celle des témoins. En insuffisance rénalemodérée (clairance de la créatinine 31 à 49 mL/min), sévère (clairancede la créatinine 5 à 30 mL/min), ou terminale (clairance de la créatinine< 10 mL/min et sous dialyse), les concentrations plasmatiques decaspofungine après dose unique se sont trouvées augmentées de façonmodérée (fourchette : 30 à 49 % pour l’ASC). Cependant, pour les patientsadultes atteints de candidose invasive, de candidose œsophagienne oud’aspergillose invasive recevant des doses quotidiennes multiples de 50 mg decaspofungine, une insuffisance rénale légère à sévère n’a pas entraînéd’effet significatif sur les concentrations de caspofungine. Aucun ajustementde posologie n’est donc nécessaire pour les patients ayant une insuffisancerénale. La caspofungine n’est pas éliminée par dialyse, et par conséquentune dose supplémentaire n’est pas nécessaire à la suite d’unehémodialyse.

Sexe : Les concentrations plasmatiques de caspofungine ont été en moyennede 17 à 38 % plus élevées chez la femme que chez l’homme.

Sujets âgés : Une augmentation modeste de l’ASC (28 %) et de la C24h(32 %) a été observée chez les sujets masculins âgés comparés à dessujets masculins jeunes. Chez les patients traités de façon empirique ou ayanteu une candidose invasive, un même effet modeste de l'âge a été constatéchez les patients plus âgés par rapport aux plus jeunes.

Race : Les données pharmacocinétiques des patients indiquent que l’onn’a observé aucune différence cliniquement significative sur lapharmacocinétique de la caspofungine chez les patients de race caucasienne etnoire ou chez les sujets hispaniques et métis.

Chez les adolescents (12 à 17 ans) traités par 50 mg/m2 par jour decaspofungine (avec un maximum de 70 mg par jour), l'ASC0–24h desconcentrations plasmatiques de caspofungine a été généralement comparable àcelle des adultes traités par 50 mg par jour de caspofungine. Tous lesadolescents ont reçu des doses supérieures à 50 mg par jour, et 6 des8 adolescents ont, en fait, reçu la dose maximale de 70 mg/jour. Lesconcentrations plasmatiques de caspofungine chez ces adolescents étaient plusfaibles que celles des adultes traités par 70 mg par jour, dose la plussouvent administrée aux adolescents.

Chez les enfants (2 à 11 ans) traités par 50 mg/m2 par jour decaspofungine (avec un maximum de 70 mg par jour), l'ASC0–24h desconcentrations plasmatiques de caspofungine après des doses multiples a étécomparable à celle des adultes traités par 50 mg par jour decaspofungine.

Chez les jeunes enfants (12 à 23 mois) traités par 50 mg/m2 par jour decaspofungine (avec un maximum de 70 mg par jour), l'ASC0–24h desconcentrations plasmatiques de caspofungine après des doses multiples a étécomparable à celle des adultes traités par 50 mg par jour de caspofungine età celle des enfants plus âgés (2 à 11 ans) recevant la dose de 50 mg/m2par jour.

Les données pharmacocinétiques, d'efficacité et de sécurité disponiblesrestent globalement limitées chez les patients de 3 à 10 mois. Chez unenfant de 10 mois recevant la dose de 50 mg/m2 par jour, les donnéespharma­cocinétiques indiquaient une ASC0–24h située dans les mêmes limitesque celle des enfants plus âgés et des adultes recevant respectivement la dosede 50 mg/m2 et la dose de 50 mg alors que chez un enfant de 6 mois recevantla dose de 50 mg/m2, l'ASC était légèrement plus élevée.

Chez les nouveau-nés et les nourrissons (moins de 3 mois) traités par25 mg/m2 par jour de caspofungine (correspondant à une posologie quotidiennemoyenne de 2,1 mg/kg), les concentrations plasmatiques de caspofungine au pic(C1h) et au creux de l'effet (C24h), après des doses multiples, ont étécomparables à celles des adultes traités par 50 mg/jour de caspofungine. Chezle nouveau-né et le nourrisson, à J1, la C1h a été comparable et la C24h aété légèrement supérieure (36 %) à celles des adultes. Cependant, unevariabilité a été observée à la fois pour la C1h (moyenne géométrique àJ4 : 11,73 μg/mL, intervalle : 2,63 à 22,05 μg/mL) et la C24h (moyennegéométrique à J4 : 3,55 μg/mL, intervalle : 0,13 à 7,17 μg/mL). Lesmesures de l'ASC0–24h n'ont pas été effectuées dans cette étude en raisondu faible échantillonnage plasmatique. Il est à noter que l'efficacité et lasécurité de la caspofungine n'ont pas été étudiées de façon suffisantedans les essais cliniques prospectifs réalisés chez les nouveau-nés et lesnourrissons de moins de 3 mois.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité à doses répétées menées chez les rats et lessinges et utilisant des doses intraveineuses s’élevant jusqu’à 7–8 mg/kgont montré des réactions au site d’injection chez les deux espèces, dessignes de libération d’histamine chez les rats, et des preuves d’effetsindési­rables concernant le foie chez les singes. Des études de toxicité pourle développement chez le rat ont montré que la caspofungine provoque unediminution de poids du fœtus et une incidence accrue d’ossificatio­nincomplète des vertèbres, du sternum et des os du crâne à la dose de5 mg/kg. Celle-ci était aussi associée à des effets indésirables chez lesrates gestantes notamment une libération d’histamine. Une formation descôtes cervicales a été également notée à une fréquence accrue. Dans unesérie de tests in vitro, le potentiel génotoxique de la caspofungine s’estavéré négatif. Il en a été de même pour le test chromosomique in vivo surmoelle osseuse de souris. Aucune étude à long terme n’a été réaliséechez l’animal pour évaluer le potentiel carcinogène. Aucun effet de lacaspofungine sur la fécondité n'a été mis en évidence au cours des étudesmenées chez les rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à5 mg/kg/jour.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Saccharose, mannitol, acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), hydroxydede sodium (pour ajustement du pH), et dioxyde de carbone (pour ajustementdu pH).

6.2. Incompati­bilités

Ne pas mélanger avec des solutions contenant du glucose, car CASPOFUNGINEHIKMA n’est pas stable dans les solutions contenant du glucose. Ce médicamentne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments sauf ceux mentionnésdans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Solution concentrée reconstituée : Les données de stabilitéphysico-chimiques ont montré que le concentré pour solution pour perfusionpeut être conservé jusqu’à 24 heures lorsque le flacon est conservé àune température ne dépassant pas 25°C et que la solution a étéreconstituée avec de l’eau pour préparation injectable. D’un point de vuemicrobiologique, sauf si la méthode d’ouverture/re­constitution/di­lutionexclut tout risque de contamination, la solution doit être utiliséeimmédi­atement

Solution diluée pour perfusion : Les données de stabilitéphysico-chimiques ont montré que le produit peut être utilisé dans les48 heures lorsque la poche (le flacon) de perfusion intraveineuse estconservée au réfrigérateur (entre 2 et 8°C) et dans les 24 heureslorsqu’il est conservé à une température ne dépassant pas 25°C, quandelle est diluée au moyen d’une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL(0,9 %), 4,5 mg/mL (0,45 %), ou 2,25 mg/mL (0,225 %) pour perfusion, oud’une solution de Ringer-lactate.

D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthoded’ouver­ture/reconsti­tution/diluti­on exclut tout risque de contamination,la solution doit être utilisée immédiatement. Si elle ne l’est pasimmédiatement, les temps de stockage et les conditions de conservation avantutilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne devrontnormalement pas dépasser 24 heures à une température de 2 à 8°C, à moinsque la reconstitution et la dilution n’aient eu lieu dans des conditionsasep­tiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Flacons non ouverts : à conserver au réfrigérateur (entre 2°Cet 8°C).

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution etdilution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre de Type I de 10 mL avec un bouchon en caoutchoucbro­mobutyle et un capuchon en polypropylène avec une bandealuminium rou­ge.

Disponible en boîtes de 1 flacon.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Après reconstitution, la solution est transparente, incolore et exempte departicule visible. Examiner visuellement la solution pour perfusion à larecherche de particules ou d’une coloration anormale.

Voir la rubrique 6.3 pour les informations sur la durée de conservationphysico-chimique après reconstitution ou dilution.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

INSTRUCTIONS POUR UTILISATION CHEZ L'ADULTE

Etape 1 Reconstitution des flacons standards

Pour reconstituer la poudre, laisser le flacon de CASPOFUNGINE HIKMA revenirà température ambiante et ajouter de façon aseptique 10,5 mL d’eau pourpréparation injectable. Les concentrations dans les flacons reconstituésseront de : 5,2 mg/mL.

La poudre compacte lyophilisée blanche à blanchâtre va se dissoudrecomplète­ment. Mélanger doucement jusqu’à l’obtention d’une solutionlimpide. Les solutions reconstituées seront examinées visuellement afin derechercher la présence de particules ou une coloration anormale. Cette solutionrecon­stituée peut être conservée jusqu’à 24 heures à une température nedépassant pas 25°C.

Etape 2 Ajout de CASPOFUNGINE HIKMA reconstitué à la solution pourperfusion

Les solvants pour obtenir la solution finale pour perfusion sont : unesolution de chlorure de sodium pour injection, ou une solution deRinger-lactate. La solution pour perfusion est préparée en ajoutant de façonaseptique la quantité appropriée de solution reconstituée (comme indiquédans le tableau ci-dessous) dans une poche ou un flacon de 250 mL pourperfusion. Le volume de la perfusion peut être réduit à 100 mL, en cas denécessité médicale, pour les doses quotidiennes de 50 mg ou de 35 mg. Nepas utiliser la solution si elle est trouble ou a précipité

PRÉPARATION DE LA SOLUTION POUR PERFUSION CHEZ L'ADULTE

*Un volume de 10,5 mL sera utilisé pour la reconstitution de tous lesflacons

INSTRUCTIONS POUR UTILISATION EN PÉDIATRIE

Calcul de la surface corporelle (SC) pour les posologies pédiatriques

Avant préparation de la perfusion, calculer la surface corporelle (SC) dupatient en utilisant la formule suivante (Formule de Mosteller) :

SC (m2) =

Préparation de la perfusion de 70 mg/m2 chez les patients pédiatriques deplus de 3 mois (en utilisant un flacon de 50 mg)

1. Déterminer la dose de charge à utiliser chez les patients pédiatriquesen utilisant la surface corporelle (SC) du patient (d'après le calculci-dessus) et l'équation suivante :

Dose de charge = SC (m2) X 70 mg/m2

La dose de charge maximale à J1 ne devra pas dépasser 70 mg quelle quesoit la dose calculée pour le patient.

2. Laisser revenir le flacon de CASPOFUNGINE HIKMA réfrigéré àtempérature ambiante.

3. Ajouter de façon aseptique 10,5 mL d'eau pour préparation injectablea. Cette solution reconstituée peut être conservée au maximum 24 heures àune température ne dépassant pas 25°C b. La concentration finale obtenue dansle flacon sera de 5,2 mg/mL.

4. Retirer du flacon un volume de médicament équivalent à la dose decharge calculée (étape 1). Transférer de façon aseptique ce volume (mL)c desolution reconstituée CASPOFUNGINE HIKMA dans une poche pour perfusion (ou unflacon) contenant 250 mL de solution de chlorure de sodium à 0,9 %, 0,45 %ou 0,225 % pour injection ou de solution de Ringer-lactate pour injection. Levolume (mL)c de solution reconstituée CASPOFUNGINE HIKMA peut, de façonalternative, être ajouté à un volume réduit de solution de chlorure desodium à 0,9 %, 0,45 % ou 0,225 % ou de Ringer-lactate, sans dépasser laconcentration finale de 0,5 mg/mL. Cette solution pour perfusion doit êtreutilisée dans les 24 heures si elle est conservée à une température nedépassant pas 25°C ou dans les 48 heures si elle est conservée auréfrigérateur entre 2 et 8°C.

Préparation de la perfusion de 50 mg/m2 chez les patients pédiatriques deplus de 3 mois (en utilisant un flacon de 50 mg)

1. Déterminer la dose quotidienne d'entretien à utiliser chez les patientspédia­triques en utilisant la surface corporelle (SC) du patient (d'après lecalcul ci-dessus) et l'équation suivante :

Dose quotidienne d'entretien = SC (m2) X 50 mg/m2

La dose d'entretien quotidienne ne devra pas dépasser 70 mg quelle que soitla dose calculée pour le patient.

2. Laisser revenir le flacon de CASPOFUNGINE HIKMA réfrigéré àtempérature ambiante.

3. Ajouter de façon aseptique 10,5 mL d'eau pour préparation injectablea.Cette solution reconstituée peut être conservée au maximum 24 heures à unetempérature ne dépassant pas 25°Cb. La concentration finale obtenue dans leflacon sera de 5,2 mg/mL.

4. Retirer du flacon un volume de médicament équivalent à la dosequotidienne d'entretien calculée (étape 1). Transférer de façon aseptique cevolume (mL)c de solution reconstituée CASPOFUNGINE HIKMA dans une poche pourperfusion (ou un flacon) contenant 250 mL de solution de chlorure de sodium à0,9 %, 0,45 % ou 0,225 % pour injection ou de Ringer-lactate pour injection.Le volume (mL)c de solution reconstituée CASPOFUNGINE HIKMA peut, de façonalternative, être ajouté à un volume réduit de solution de chlorure desodium à 0,9 %, 0,45 % ou 0,225 % ou de Ringer-lactate, sans dépasser laconcentration finale de 0,5 mg/mL. Cette solution pour perfusion doit êtreutilisée dans les 24 heures si elle est conservée à une température nedépassant pas 25°C ou dans les 48 heures si elle est conservée auréfrigérateur entre 2 et 8°C.

Remarques particulières pour la préparation

a. La poudre compacte blanche à blanchâtre va se dissoudre complètement.Mé­langer doucement jusqu’à l’obtention d’une solution limpide.

b. La solution reconstituée sera examinée visuellement afin de rechercherla présence de particules ou une coloration anormale durant la reconstitutionet avant la perfusion. Cette solution ne doit pas être utilisée si elle esttrouble ou a précipité.

c. La formulation de CASPOFUNGINE HIKMA est prévue pour apporter la dosecomplète indiquée (50 mg) lorsque 10 mL sont prélevés dans le flacon.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

HIKMA FARMACEUTICA (Portugal) S.A

ESTRADA DO RIO DA MO, 8, 8-A e 8-B

FERVENCA, 2705 906

TERRUGEM SNT

PORTUGAL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 877 3 2 : Flacon en verre (type I) de 50 mg. Boîte de1 flacon.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

ANNEXE II

A. FABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D’ORIGINE BIOLOGIQUE ETFABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

A.1. Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s)ac­tive(s) d'origine biologique

Sans objet.

A.2. Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libérationdes lots

Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lotconcerné doivent figurer sur la notice du médicament.

PHARMADOX HEALTHCARE LTD.

KW20A KORDIN INDUSTRIAL PARK

PAOLA PLA 3000

MALTE

Ou

SAG MANUFACTURING S.L.U

CTRA. N-I, KM 36. SAN AUGUSTIN DE GUADALIX

28750, MADRID

ESPAGNE

OU

GALENICUM HEALTH S.L

AVDA. CORNELLA 144 7º, 1ª

EDIFICIO LEKLA,

08950, ESPLUGUES DE LLOBREGAT, BARCELONE

ESPAGNE

OU

HIKMA ITALIA S.P.A.

VIALE CERTOSA, 10,

27100, PAVIA

ITALIE

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SURLE MARCHE

· Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumettra desrapports périodiques actualisés de sécurité pour ce produit conformémentaux exigences définies dans la liste des dates de référence pour l’Union(liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive2001/83/CE et publiée sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SURE ET EFFICACE DUMEDICAMENT

· Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise lesactivités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGRadopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur lemarché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

· à la demande des autorités compétentes ;

· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notammenten cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changementsig­nificatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante(phar­macovigilance ou minimisation du risque) est franchie.

Lorsque les dates de soumission d’un PSUR coïncident avecl’actualisation d’un PGR, les deux documents doivent être soumis enmême temps.

E. OBLIGATION SPECIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-AUTORISATION CONCERNANTL’A­UTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE « SOUS CIRCONSTANCESEX­CEPTIONNELLES »

Sans objet.

F. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS

Saccharose...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............37,5 mg

Mannitol.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...23,8 mg

Acidechlorhydri­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............qs pH 5,6–6,0

Hydroxyde desodium.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............qs pH 5,6–6,0

Dioxyde decarbone....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....qs pH 4,0–5,0

Pour 1 flacon.

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