CEFAMANDOLE FLAVELAB 750 mg, poudre pour solution injectable (IM - IV) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CEFAMANDOLE FLAVELAB 750 mg, poudre pour solution injectable(IM – IV)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Nafate de céfamandole sodique*.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..879,50 mg

Quantité correspondant à céfamandole base.........­.............­.............­.............­.............­.............­........750,00 mg

Pour un flacon de poudre.

*Contenant 5,5 pour cent de carbonate de sodium.

Teneur en sodium: 57,75 mg par flacon.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiqu­espharmacociné­tiques du céfamandole. Elles tiennent compte à la fois, desétudes cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dansl'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées:

· au traitement des infections dues aux germes sensibles au céfamandole àl'exclusion des méningites.

Prophylaxie des infections post-opératoires en:

· chirurgie cardiaque,

· chirurgie thoracique et vasculaire,

· chirurgie urologique (résection transurethrale de prostate, ponction etbiopsie prostatiques, résection endoscopique de tumeur de vessie, traitementsen­doscopiques de la lithiase urinaire),

· chirurgie orthopédique.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

· Chez l'adulte

o Traitement curatif: la posologie usuelle est de 3 g/jour, répartis surles 24 heures en 3 ou 4 injections (une toutes les 8 ou 6 heures).

o L'antibioprop­hylaxie doit être de courte durée, le plus souventlimitée à la période per-opératoire, 24 heures parfois, mais jamais plus de48 heures.

§ injection intra-veineuse de 1,5 g à l'induction anesthésique,

§ puis réinjection de 750 mg IV toutes les 2 heures jusqu'à la fin del'intervention.

Dans la chirurgie cardiaque et orthopédique, des réinjections de 750 mgtoutes les 6 – 8 heures peuvent être effectuées pendant 24 heures, sansdépasser 48 heures. Dans la chirurgie cardiaque avec circulationextra-corporelle (CEC), une injection supplémentaire de 1,5 g doit êtreeffectuée après branchement de la CEC. Pour les résections transuréthralesde prostate et les biopsies de prostate, une seule dose suffit.

· Chez l'enfant En moyenne 50 mg/kg par 24 heures répartis en doseségales administrées toutes les 4 à 8 heures.

Insuffisants rénaux

En cas d'insuffisance rénale, la posologie est adaptée en fonction de lacréatininémie ou de la clairance de la créatinine. Après administrationd'une dose initiale de 750 mg à 1500 mg, les doses d'entretien serontadaptées selon le schéma suivant:

Mode d'administration

CEFAMANDOLE FLAVELAB peut être administré par injection intraveineuse ouadministration intramusculaire profonde.

Administration intramusculaire:

· dissoudre le contenu du flacon de 750 mg dans 3 ml de l'un des solvantssuivants:

o eau stérile pour préparations injectables,

o solution injectable isotonique salée ou glucosée,

o solution de lidocaïne à 0,5 %.

Agiter jusqu'à dissolution.

Administration intraveineuse:

· injection directe lente: dissoudre le contenu du flacon de 750 mg dans10 ml d'eau stérile pour préparations injectables, de solution injectableiso­tonique salée ou glucosée et injecter lentement, en trois à cinq minutes,soit directement dans la veine, soit dans la tubulure d'une perfusion, si lemalade reçoit déjà des liquides par cette voie,

· perfusion: continue ou discontinue. Après mise en solution (10 ml d'eaupour préparations injectables pour un flacon de 750 mg), ajouter la solutionau volume à perfuser.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais, être utilisé lors d'une allergie auxantibiotiques du groupe des céphalosporines.

Ce médicament est déconseillé avec la prise simultanée de boissonsalcoo­lisées.

(voir rubrique 4.5)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Ce produit présente des similitudes de structures avec d'autrescépha­losporines auxquelles ont été attribués parfois une baisse du taux deprothrombine associée ou non à des effets hémorragiques, réversible soustraitement par vitamine K. Ces troubles sont apparus particulièrement pour desdoses excessives et/ou chez l'insuffisant rénal. Quelques cas d'hémorragiesont été rapportés. En outre, les patients présentant des troublesd'absor­ption ou soumis à une alimentation parentérale peuvent présenter undéséquilibre de la flore intestinale ayant pour conséquence une réduction dela synthèse de la vitamine K.

· La survenue de toute manifestation allergique impose l'arrêt dutraitement.

· La prescription de céphalosporines nécessite un interrogatoire­préalable.

· L'allergie aux pénicillines étant croisée avec celle auxcéphalosporines dans 5 à 10 % des cas. L'utilisation des céphalosporinesdoit être extrêmement prudente chez les patients pénicillino-sensibles; unesurveillance médicale stricte est nécessaire dès la première administration­.L'emploi des céphalosporines est à proscrire formellement chez les sujetsayant des antécédents d'allergie de type immédiat aux céphalosporines. Encas de doute, la présence du médecin auprès du patient est indispensable àla première administration afin de traiter tout accident anaphylactiqu­eéventuel.

· Les réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie) observées avec ces deuxtypes de substances peuvent être graves et parfois fatales.

· Des cas de colite pseudo-membraneuse ont été rapportés. Ce diagnosticdoit être évoqué chez des patients ayant une diarrhée persistante pendant ouaprès un traitement antibiotique. Les diarrhées sont réversibles à l'arrêtdu traitement mais les formes sévères imposent un traitement spécifique.

· Un effet antabuse caractérisé par des nausées, vomissements,phé­nomènes vasomoteurs avec hypotension et vasodilatation périphérique peutsurvenir en cas d'ingestion d'alcool (cf. Précautions d'emploi).

· En cas d'insuffisance rénale, adapter la posologie en fonction de laclairance à la créatinine ou de la créatininémie (voir rubrique 4.2).

· Il est prudent de surveiller la fonction rénale en cours de traitement encas d'association du céfamandole à des antibiotiques potentiellemen­tnéphrotoxiqu­es (aminosides en particulier) ou des diurétiques type furosémideou acide étacrynique.

· Le taux de prothrombine sera surveillé particulièrement chez lespatients à risque (insuffisance rénale, posologies élevées, troublesd'absor­ption, nutrition parentérale). L'administration de vitamine K à titrepréventif peut être envisagée chez de tels patients.

· L'ingestion d'alcool ou l'administration de médicaments en contenant està éviter pendant le traitement par céfamandole et les quelques jours suivantl'arrêt de celui-ci (voir rubrique 4.8).

· La teneur en sodium du céfamandole est de 57,75 mg (2,5 mEq) de sodiumpar flacon de 750 mg.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Associations déconseillées

+ Alcool

Effet antabuse (chaleur, rougeur, vomissement, tachycardie). Eviter la prisede boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool au cours dutraitement.

Interactions avec les examens paracliniques:

· Une positivation du test de Coombs a été obtenue en cours de traitementpar des céphalosporines. Ceci pourrait également survenir chez les sujetstraités par le céfamandole.

· Il peut se produire une réaction faussement positive lors de la recherchedu glucose dans les urines avec des substances réductrices, mais non lorsqu'onutilise des méthodes spécifiques à la glucose oxydase.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anticoagulants oraux

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique.Con­trôle plus fréquent de l'INR. Si nécessaire, adaptation de la posologie del'anticoagulant oral pendant le traitement par la céphalosporine et aprèsson arrêt.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ontété rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classesd'anti­biotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Enl'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dansl'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substancesres­ponsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révéléestératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deuxespèces.

En clinique, l'utilisation du céfamandole au cours d'un nombre limité degrossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxiquepar­ticulier à ce jour.

Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer lesconséquences d'une exposition en cours de grossesse.

En conséquence, l'utilisation du céfamandole ne doit être envisagée aucours de la grossesse que si nécessaire.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel est faible (< 5 %), et les quantitésingérées très inférieures aux doses thérapeutiques.

En conséquence, l'allaitement est possible en cas de prise de cemédicament.

Toutefois, interrompre l'allaitement (ou le médicament) en cas de survenuede diarrhée, de candidose ou d'irruption cutanée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

· Manifestations allergiques: réactions anaphylactiques (voir rubrique4.4 Mises en garde spéciales), éruptions maculo-papuleuses, urticaire,prurit, fièvre.

· Manifestations digestives: diarrhée, rarement nausées et vomissements.Des cas exceptionnels de colite pseudo-membraneuse ont été rapportés.

· Manifestations hématologiques: éosinophilie, leucopénie, neutropénietran­sitoires, rares cas de thrombopénies, abaissement du taux de prothrombineré­versible sous traitement par vitamine K (voir rubrique 4.4).

· Manifestations hépatiques: élévation transitoire des transaminases(ASAT, ALAT), de la LDH et des phosphatases alcalines.

· Manifestations rénales: des altérations de la fonction rénale(élévation de la créatinémie) ont été observées avec des antibiotiques dumême groupe, surtout en cas de traitement associé avec les aminosides et lesdiurétiques puissants.

· Manifestations locales: thrombophlébites exceptionnelles après injectionintra-veineuse, douleurs, gêne, induration après injectionintra-musculaire.

· En cas d'ingestion d'alcool, des phénomènes vasomoteurs peuvent survenirmême après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

4.9. Surdosage

L'administration de fortes posologies de bêta-lactamines, en particulierchez l'insuffisant rénal, peut entraîner des encéphalopathies métaboliques(trou­bles de la conscience, mouvements anormaux, crises convulsives).

Le surdosage accidentel impose l'arrêt du médicament et un traitementanti-convulsivant en cas de survenue de crises convulsives.

L'hémodialyse peut être envisagée pour des surdosages massifs.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

ANTIBIOTIQUE DU GROUPE DES CEPHALOSPORINES

(J: Anti-infectieux)

Le céfamandole est un antibiotique de la famille des bêta-lactamines,classé parmi les céphalosporines, dites de deuxième génération.

Le céfamandole exerce une action bactéricide in vitro en inhibant lasynthèse de la paroi cellulaire.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S £ 8 mg/l et R > 32 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd'infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 %de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieuhospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Distribution

· Injection intramusculaire

o Chez l'adulte, après administration d'une dose unique de 500 mg, le picsérique moyen est de 13 mcg/ml. Après injection d'une dose unique de 1 g, lepic sérique moyen est de 25 mcg/ml.

o Chez l'enfant, après une dose unique de 16,5 mg/kg, le pic sériquemoyen est de 15,3 mcg/ml.

· Injection intraveineuse

o Chez l'adulte, après administration d'une dose unique de 750 mg, le picsérique moyen est de 22,8 mcg/ml et après une dose unique de 1,5 g, il estde 158,6 mcg/ml. Des taux sériques mesurables sont présents 4 heures aprèsune dose de 500 mg et de 1 g, 6 heures après une dose de 2 g et 8 heuresaprès une dose de 3 à 5 g.

o Chez l'enfant, après une dose unique de 16,5 mg/kg, le pic sériquemoyen est de 26,2 mcg/ml.

o Chez le nourrisson de moins de trois mois, après administration d'unedose unique de 37 mg/kg, le pic sérique moyen obtenu 1 heure aprèsl'injection est de 22,3 mcg/ml.

· Injections multiples

o Après administration de doses multiples administrées par voieintramusculaire chez 8 malades, aucune accumulation n'est apparue.

o Après administration intraveineuse de perfusions de 2 g toutes les6 heures faites chez 7 malades, on n'a remarqué qu'un léger accroissement dupic sérique à la 15ème minute (165,7 mcg/ml le 1er jour et 195,1 mcg/ml le7ème jour).

· Demi-vie

o Chez l'adulte et l'enfant de plus de 3 mois, la demi-vie d'éliminationest sensiblement la même. Après administration de 1 g par voieintramuscu­laire, elle est de 1,1 h. Après administration intraveineuse de lamême dose, elle est de 0,90 h après la première dose et de 0,82 h après la16ème dose.

o Chez le nouveau-né et le nourrisson de moins de 3 mois, la demi-viemoyenne a été de 1,1 h et de 1,2 h après injection intramusculai­rerespectivement de 17 mg/kg et de 33 mg/kg. La demi-vie a été de 1 heure etde 0,90 h après injection intraveineuse d'une dose de 17 mg/kg et de33 mg/kg.

Diffusion tissulaire

Des taux thérapeutiques de céfamandole sont atteints dans les tissussuivants, à l'exception du liquide céphalorachidien:

· Os: 5 à 20 µg/g, 30 à 90 minutes après injection de 1 à 2 g àl'induction anesthésique.

· Tissu cardiaque: 15 à 30 µg/g, au moment du branchement de lacirculation extracorporelle, après injection d'une dose de 1 à 2 g àl'induction anesthésique.

· Caillot de fibrine: 6 à 36 µg/g, 30 à 60 minutes aprèsadministration de 25 mg/kg.

· Tissu sous-cutané: 10 à 30 µg/g, 1 heure après administratio­nI.V de 2 g.

· Muscle: 8 à 21 µg/g, 20 à 40 minutes après administration I.V de25 mg/kg.

· Tissu adipeux: 6 à 15 µ/g, 30 minutes après administration I.V de20 mg/kg.

· Liquide interstitiel: 17 à 27 µg/g, 30 minutes après administratio­nI.V de 1 g.

· Prostate: 54 à 268 µg/g, 10 à 20 minutes après administratio­nI.V en bolus de 2,5 g.

· Sphère gynécologique: en moyenne 50 % des concentrations plasmatiquesco­rrespondantes après administration I.V de 15 mg/kg.

· Parenchyme pulmonaire: 4 à 79 µg/g, une heure après administratio­nI.V de 2g.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 56 à 78 pour centselon la méthode utilisée et selon les auteurs.

Biotransformation

Le céfamandole n'est pas métabolisé par l'organisme humain.

Excrétion

· Le céfamandole est excrété presque exclusivement par le rein.L'excrétion se fait par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.65 à 85 pour cent du céfamandole injecté sont retrouvés dans les urinesdes 8 premières heures.

· Après injection intramusculaire de 500 mg et de 1 g, les concentration­surinaires moyennes atteignent 254 mcg/ml et 1357 mcg/ml. Après injection de750 mg et de 1,5 g par voie intraveineuse, les concentrations urinairesdépassent respectivement 620 mcg/ml et 1311 mcg/ml.

· La clairance rénale étudiée après administration de 2 g en I.V,toutes les 6 h jusqu'à un total de 16 doses est, pour tous les sujetsétudiés, proche de 100 ml/min/1,73 m2 pour les concentrations sériques lesplus élevées (48 à 128 mcg/ml à 0 – 2 h) mais varie davantage pour lesconcentrations plus faibles (inférieure ou égale à 5 mcg/ml à 2 – 6 h)allant de 220 à630ml/mi­n/l,73 m2.

· Le probénécide ralentit l'excrétion tubulaire et double le niveau dupic sérique et de la durée de la concentration sérique mesurable.

5.3. Données de sécurité préclinique

Il a été rapporté une inhibition de la spermatogénèse chez des ratsnouveau-nés traités par bêta-lactamines comportant le groupementN-méthyl-thiotétrazole. On ne dispose pas d'essais identiques sur d'autresespèces. La possibilité d'une transposition à l'homme de ces résultats n'estactuellement pas établie.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sans objet.

6.2. Incompati­bilités

En raison de la teneur en carbonate de sodium, le céfamandole estincompatible avec les ions Ca++ et Mg++.

Un précipité peut résulter de l'incompatibilité physique avec desproduits pour administration parentérale. Cependant, sans qu'il y aitincompatibilité physique visible, l'activité d'un ou deux produits peut êtreréduite, voire détruite. Des incompatibilités peuvent également se produireen cas de modification de la composition du liquide pour préparationsin­jectables.

Toute solution présentant un précipité ou une coloration inhabituelle doitêtre rejetée.

Une incompatibilité existe avec les aminosides (gentamicine ou tobramycine),le gluconate de calcium ou le glucoheptonate de calcium qui devront êtreinjectés, éventuellement, séparément.

Enfin, on peut, si l'on souhaite utiliser la voie I.M., mélanger lecéfamandole à la lidocaïne, mais une incompatibilité existe entre les deuxproduits si l'on dépasse 7,5 ml de lidocaïne pour 750 mg decéfamandole.

Comptabilité

Le céfamandole est compatible avec la plupart des solutions courammentutilisées pour les injections. En particulier:

· solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection;

· solution de dextrose à 5 % pour injection;

· solution mixte de chlorure de sodium à 0,18 % et de dextrose à 4 %pour injection;

· solution de Hartmann (lactate de sodium).

6.3. Durée de conservation

6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Après reconstitution, à température ambiante, utiliser la solution dansles 24 heures. La solution reconstituée peut être conservée 4 jours auréfrigérateur (+ 4°C).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

879,5 mg en flacon de 13 ml (verre) avec bouchon (élastomère); boîte de1, 10 ou 100.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

CEFAMANDOLE FLAVELAB peut être administré par injection intraveineuse ouadministration intramusculaire profonde.

Administration intramusculaire:

· dissoudre le contenu du flacon de 750 mg dans 3 ml de l'un des solvantssuivants:

o eau stérile pour préparations injectables,

o solution injectable isotonique salée ou glucosée,

o solution de lidocaïne à 0,5 %.

Agiter jusqu'à dissolution.

Administration intraveineuse:

· injection directe lente: dissoudre le contenu du flacon de 750 mg dans10 ml d'eau stérile pour préparations injectables, de solution injectableiso­tonique salée ou glucosée et injecter lentement, en trois à cinq minutes,soit directement dans la veine, soit dans la tubulure d'une perfusion, si lemalade reçoit déjà des liquides par cette voie;

· perfusion: continue ou discontinue. Après mise en solution (10 ml d'eaupour préparations injectables pour un flacon de 750 mg), ajouter la solutionau volume à perfuser.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PANPHARMA SA

ZI du Clairay Luitre

35133 Fougeres

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 345 051–9: 879,5 mg en flacon (verre); boîte de 1.

· 345 663–4: 879,5 mg en flacon (verre); boîte de 10.

· 560 889–3: 879,5 mg en flacon (verre); boîte de 100.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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