CEFAMANDOLE PANPHARMA 750 mg, poudre pour usage parentéral - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CEFAMANDOLE PANPHARMA 750 mg, poudre pour usage parentéral

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Nafate de céfamandole sodique*.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.879,50 mg

Quantité correspondant à céfamandole base.........­.............­.............­.............­.............­......750,00 mg

Pour un flacon.

Contenant 5,5 pour cent de carbonate de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour usage parentéral

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiqu­espharmacociné­tiques du céfamandole. Elles tiennent compte à la fois desétudes cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dansl'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées au traitement des infections dues aux germes sensiblesau céfamandole, à l'exclusion des méningites.

Prophylaxie des infections post-opératoires en:

· chirurgie cardiaque,

· chirurgie thoracique et vasculaire,

· chirurgie urologique (résection trans-uréthrale de prostate, ponction etbiopsie prostatiques, résection endoscopique de tumeur de vessie, traitementsen­doscopiques de la lithiase urinaire),

· chirurgie orthopédique.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte

· Traitement curatif: la posologie usuelle est de 3 g/jour, répartis surles 24 heures en 3 ou 4 injections (une toutes les 8 ou 6 heures).

· Prophylaxie des infections post-opératoires en chirurgie:l'an­tibioprophyla­xie doit être de courte durée, le plus souvent limitée àla période per-opératoire, 24 heures parfois, mais jamais plus de48 heures.

o injection intraveineuse de 1,5 g à l'induction anesthésique,

o puis réinjection de 750 mg IV toutes les 2 heures jusqu'à la fin del'intervention.

Dans la chirurgie cardiaque et orthopédique, des réinjections de 750 mgtoutes les 6–8 heures peuvent être effectuées pendant 24 heures, sansdépasser 48 heures.

Dans la chirurgie cardiaque avec circulation extra-corporelle (CEC), uneinjection supplémentaire de 1,5 g doit être effectuée après branchement dela CEC.

Pour les résections trans-uréthrales de prostate et les biopsies deprostate, une seule dose suffit.

Chez l'enfant

En moyenne 50 mg/kg par 24 heures répartis en doses égales administréestoutes les 4 à 8 heures.

Insuffisants rénaux

En cas d'insuffisance rénale, la posologie est adaptée en fonction de lacréatininémie ou de la clairance de la créatinine. Après administrationd'une dose initiale de 750 mg à 1500 mg, les doses d'entretien serontadaptées selon le schéma suivant:

CEFAMANDOLE PANPHARMA peut être administré par injection intraveineuse ouinjection intramusculaire profonde.

Administration intramusculaire:

Dissoudre le contenu du flacon de 750 mg dans 3 ml de l'un des solvantssuivants:

· eau pour préparations injectables,

· solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %,

· solution de lidocaïne à 0,5 %.

Agiter jusqu'à dissolution.

Administration intraveineuse:

· Injection directe lente: dissoudre le contenu du flacon de 750 mg dans10 ml d'eau pour préparations injectables, de solution injectable de chlorurede sodium à 0,9 % ou de solution injectable de glucose à 5 % et injecterlentement, en trois à cinq minutes, soit directement dans la veine, soit dansla tubulure d'une perfusion, si le malade reçoit déjà des liquides parcette voie;

· Perfusion: continue ou discontinue. Après mise en solution (10 ml d'eaupour préparations injectables pour un flacon de 750 mg), ajouter la solutionau volume à perfuser.

Le céfamandole est compatible avec les liquides suivants pour injectionintra­veineuse:

· solution injectable de glucose à 5 %,

· solution injectable de glucose à 10 %,

· mélange de solution injectable de glucose à 5 % et de solutioninjectable de chlorure de sodium à 0,9 %,

· mélange de solution injectable de glucose à 5 % et de solutioninjectable de chlorure de sodium à 0,45 %,

· mélange de solution injectable de glucose à 5 % et de solutioninjectable de chlorure de sodium à 0,2 %,

· soluté injectable de chlorure de sodium à 0,9 %,

· lactate de sodium 1/6 M.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux céphalosporines ou à l’undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Ce médicament, est déconseillé avec la prise simultanée de boissonsalcoolisées (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce produit présente des similitudes de structures avec d'autrescépha­losporines auxquelles ont été attribués parfois une baisse du taux deprothrombine associée ou non à des effets hémorragiques, réversible soustraitement par vitamine K. Ces troubles sont apparus particulièrement pour desdoses excessives et/ou chez l'insuffisant rénal. Quelques cas d'hémorragiesont été rapportés.

En outre, les patients présentant des troubles d'absorption ou soumis à unealimentation parentérale peuvent présenter un déséquilibre de la floreintestinale ayant pour conséquence une réduction de la synthèse de lavitamine K.

La survenue de toute manifestation allergique impose l'arrêt dutraitement.

La prescription de céphalosporines nécessite un interrogatoire­préalable.

L'allergie aux pénicillines étant croisée avec celle aux céphalosporinesdans 5 à 10 % des cas, l'utilisation des céphalosporines doit êtreextrêmement prudente chez les patients pénicillino-sensibles; une surveillancemé­dicale stricte est nécessaire dès la première administration.

L'emploi des céphalosporines est à proscrire formellement chez les sujetsayant des antécédents d'allergie de type immédiat aux céphalosporines. Encas de doute, la présence du médecin auprès du patient est indispensable àla première administration afin de traiter tout accident anaphylactiqu­eéventuel.

Les réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie) observées avec ces deuxtypes de substances peuvent être graves et parfois fatales.

Des cas de colite pseudo-membraneuse ont été rapportés. Ce diagnostic doitêtre évoqué chez des patients ayant une diarrhée persistante pendant ouaprès un traitement antibiotique. Les diarrhées sont réversibles à l'arrêtdu traitement mais les formes sévères imposent un traitement spécifique.

Un effet antabuse caractérisé par des nausées, vomissements, phénomènesvaso­moteurs avec hypotension et vasodilatation périphérique peut survenir encas d'ingestion d'alcool (cf. Précautions d'emploi).

En cas d'insuffisance rénale, adapter la posologie en fonction de laclairance à la créatinine ou de la créatininémie (voir rubrique 4.2).

Il est prudent de surveiller la fonction rénale en cours de traitement encas d'association du céfamandole à des antibiotiques potentiellemen­tnéphrotoxiqu­es (aminosides en particulier) ou des diurétiques type furosémideou acide étacrynique.

Le taux de prothrombine sera surveillé particulièrement chez les patientsà risque (insuffisance rénale, posologies élevées, troubles d'absorption,nu­trition parentérale).

L'administration de vitamine K à titre préventif peut être envisagéechez de tels patients.

L'ingestion d'alcool ou l'administration de médicaments en contenant est àéviter pendant le traitement par céfamandole et les quelques jours suivantl'arrêt de celui-ci (voir rubrique 4.8).

Les bêtalactamines exposent au risque d'encéphalopathie (confusion,troubles de la conscience, épilepsie, ou mouvements anormaux) et,particulière­ment, en cas de surdosage ou d'insuffisance rénale.

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 2,51 mmol (ou57,75 mg) de sodium par flacon. A prendre en compte chez les patients suivantun régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Alcool

Effet antabuse (chaleur, rougeur, vomissement, tachycardie).

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Examens paracliniques

· Une positivation du test de Coombs a été obtenue en cours de traitementpar des céphalosporines. Ceci pourrait également survenir chez les sujetstraités par le céfamandole.

· Il peut se produire une réaction faussement positive lors de la recherchedu glucose dans les urines avec des substances réductrices, mais non lorsqu'onutilise des méthodes spécifiques à la glucose oxydase.

+ Anticoagulants oraux

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Si nécessaire, adaptation de la posologiede l'anticoagulant oral pendant le traitement par la céphalosporine et aprèsson arrêt.

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ontété rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classesd'anti­biotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Chez la femme enceinte, l'innocuité du céfamandole n'a pas été établie;cependant, les études effectuées sur plusieurs espèces animales n'ont pasmontré d'action tératogène ou fœtotoxique.

Le céfamandole passant dans le lait maternel, éviter la prescription de cemédicament pendant l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Ce médicament peut avoir une influence importante sur l'aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines notamment du fait de la survenuepossible d'encéphalopathie (voir rubriques 4.4, 4.8, 4.9).

4.8. Effets indésirables

Le tableau ci-dessous comprend tous les effets indésirables, listés parclasse de système d’organe, et terme préféré du dictionnaire MedDRA ainsique par fréquence en fonction des catégories ci-dessous :

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentésdans l’ordre décroissant de gravité.

*les bêtalactamines exposent au risque d’encéphalopathie (confusion,troubles de la conscience, épilepsie, ou mouvements anormaux) et,particulière­ment, en cas de surdosage ou d'insuffisance rénale.

a été observée avec des antibiotiques du même groupe, surtout en cas detraitement associé avec les aminosides et les diurétiques puissants.

En cas d'ingestion d'alcool, des phénomènes vasomoteurs peuvent survenirmême après l'arrêt du traitement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

L'administration de fortes posologies de bêta-lactamines, en particulierchez l'insuffisant rénal, peut entraîner des encéphalopathies métaboliques(con­fusion, troubles de la conscience, mouvements anormaux, épilepsie, crisesconvulsives).

Le surdosage accidentel impose l'arrêt du médicament et un traitementanti-convulsivant en cas de survenue de crises convulsives.

L'hémodialyse peut être envisagée pour des surdosages massifs.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antibiotique du groupe des céphalosporinesde deuxième génération, code ATC : J01DC03.

Le céfamandole est un antibiotique de la famille des bêta-lactamines,classé parmi les céphalosporines, dites de deuxième génération.

Le céfamandole exerce une action bactéricide in vitro en inhibant lasynthèse de la paroi cellulaire.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S £ 8 mg/l et R > 32 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd'infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 %de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieuhospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

· Injection intramusculaire

o Chez l'adulte, après administration d'une dose unique de 500 mg, le picsérique moyen est de 13 mcg/ml. Après injection d'une dose unique de 1 g, lepic sérique moyen est de 25 mcg/ml.

o Chez l'enfant, après une dose unique de 16,5 mg/kg, le pic sériquemoyen est de 15,3 mcg/ml.

· Injection intraveineuse

o Chez l'adulte, après administration d'une dose unique de 750 mg, le picsérique moyen est de 22,8 mcg/ml et après une dose unique de 1,5 g, il estde 158,6 mcg/ml. Des taux sériques mesurables sont présents 4 heures aprèsune dose de 500 mg et de 1 g, 6 heures après une dose de 2 g et 8 heuresaprès une dose de 3 à 5 g.

o Chez l'enfant, après une dose unique de 16,5 mg/kg, le pic sériquemoyen est de 26,2 mcg/ml.

o Chez le nourrisson de moins de trois mois, après administration d'unedose unique de 37 mg/kg, le pic sérique moyen obtenu 1 heure aprèsl'injection est de 22,3 mcg/ml.

· Injections multiples

o Après administration de doses multiples administrées par voieintramusculaire chez 8 malades, aucune accumulation n'est apparue.

o Après administration intraveineuse de perfusions de 2 g toutes les6 heures faites chez 7 malades, on n'a remarqué qu'un léger accroissement dupic sérique à la 15ème minute (165,7 mcg/ml le 1er jour et 195,1 mcg/ml le7ème jour).

· Demi-vie

o Chez l'adulte et l'enfant de plus de 3 mois, la demi-vie d'éliminationest sensiblement la même. Après administration de 1 g par voieintramuscu­laire, elle est de 1,1 h. Après administration intraveineuse de lamême dose, elle est de 0,90 h après la première dose et de 0,82 h après la16ème dose.

o Chez le nouveau-né et le nourrisson de moins de 3 mois, la demi-viemoyenne a été de 1,1 h et de 1,2 h après injection intramusculai­rerespectivement de 17 mg/kg et de 33 mg/kg. La demi-vie a été de 1 heure etde 0,90 h après injection intraveineuse d'une dose de 17 mg/kg et de33 mg/kg.

Des taux thérapeutiques de céfamandole sont atteints dans les tissussuivants, à l'exception du liquide céphalorachidien:

o os: 5 à 20 µg/g, 30 à 90 minutes après injection de 1 à 2 g àl'induction anesthésique.

o tissu cardiaque: 15 à 30 µg/g, au moment du branchement de lacirculation extracorporelle, après injection d'une dose de 1 à 2 g àl'induction anesthésique.

o caillot, de fibrine: 6 à 36 µg/g, 30 à 60 minutes aprèsadministration de 25 mg/kg.

o tissu sous-cutané: 10 à 30 µg/g, 1 heure après administration I.V.de 2 g.

o muscle: 8 à 21µg/g, 20 à 40 minutes après administration I.V. de25 mg/kg.

o tissu adipeux: 6 à 15 µg/g, 30 minutes après administration I.V. de20 mg/kg.

o liquide interstitiel: 17 à 27 µg/g, 30 minutes après administrationI.V. de 1 g.

o prostate: 54 à 268 µg/g, 10 à 20 minutes après administration I.V.en bolus de 2,5 g.

o sphère gynécologique: en moyenne 50% des concentrations plasmatiquesco­rrespondantes après administration I.V de 15 mg/kg.

o parenchyme pulmonaire: 4 à 79 µg/g, une heure après administrationI.V. de 2g.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 56 à 78 pour centselon la méthode utilisée et selon les auteurs.

Le céfamandole n'est pas métabolisé par l'organisme humain.

Le céfamandole est excrété presque exclusivement par le rein. L'excrétionse fait par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. 65 à 85 pourcent du céfamandole injecté sont retrouvés dans les urines des 8 premièresheures.

Après injection intramusculaire de 500 mg et de 1 g, les concentration­surinaires moyennes atteignent 254 mcg/ml et 1357 mcg/ml. Après injection de750 mg et de 1,5 g par voie intraveineuse, les concentrations urinairesdépassent respectivement 620 mcg/ml et 1311 mcg/ml.

La clairance rénale étudiée après administration de 2 g en I.V, toutesles 6 h jusqu'à un total de 16 doses est, pour tous les sujets étudiés,proche de 100 ml/min/1,73 m2 pour les concentrations sériques les plusélevées (48 à 128 mcg/ml à 0–2 h) mais varie davantage pour lesconcentrations plus faibles (inférieure ou égale à 5 mcg/ml à 2–6 h)allant de 220 à 630 ml/min./l,73 m2.

Le probénécide ralentit l'excrétion tubulaire et double le niveau du picsérique et de la durée de la concentration sérique mesurable.

5.3. Données de sécurité préclinique

Il a été rapporté une inhibition de la spermatogénèse chez des ratsnouveau-nés traités par bêta-lactamines comportant le groupementN-méthyl-thiotétrazole. On ne dispose pas d'essais identiques sur d'autresespèces. La possibilité, d'une transposition à l'homme de ces résultatsn'est actuellement pas établie.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sans objet.

6.2. Incompati­bilités

En raison de la teneur en carbonate de sodium, le céfamandole estincompatible avec les ions Ca++ et Mg++.

Un précipité peut résulter de l'incompatibilité physique avec desproduits pour administration parentérale. Cependant, sans qu'il y aitincompatibilité physique visible, l'activité d'un ou deux produits peut êtreréduite, voire détruite. Des incompatibilités peuvent également se produireen cas de modification de la composition du liquide pour préparationsin­jectables. Toute solution présentant un précipité ou une colorationinha­bituelle doit être rejetée.

Une incompatibilité existe avec les aminosides (gentamicine ou tobramycine),le gluconate de calcium ou le glucoheptonate de calcium qui devront êtreinjectés, éventuellement, séparément.

Enfin, on peut, si l'on souhaite utiliser la voie IM, mélanger lecéfamandole à la lidocaïne, mais une incompatibilité existe entre les deuxproduits si l'on dépasse 7,5 ml de lidocaïne pour 750 mg decéfamandole.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture/recon­stitution/dilu­tion: le produit doit être utiliséimmédi­atement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

750 mg en flacon (verre), bouchon élastomère. Boîte de 1 ou 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Dissoudre le contenu du flacon de 750 mg dans 3 ml de l'un des solvantssuivants:

· eau pour préparations injectables,

· solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %,

· solution de lidocaïne à 0,5%.

Agiter jusqu'à dissolution.

· Injection directe lente: dissoudre le contenu du flacon de 750 mg dans10 ml d'eau pour préparations injectables, de solution injectable de chlorurede sodium à 0,9 % ou de solution injectable de glucose à 5 %.

· Perfusion: continue ou discontinue. Après mise en solution (10 ml d'eaupour préparations injectables pour un flacon de 750 mg), ajouter la solutionau volume à perfuser (voir rubrique 4.2).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PANPHARMA

ZI DU CLAIRAY

35133 LUITRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 3400934088711: 750 mg en flacon (verre), boîte de 1.

· 3400935571113: 750 mg en flacon (verre), boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

12 avril 1996

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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