CEFEPIME PANPHARMA 2 g, poudre pour solution injectable (IV) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CEFEPIME PANPHARMA 2 g, poudre pour solution injectable (IV)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Céfépime.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....2,0 g

Sous forme de dichlorhydrate de céfépime monohydraté.

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable (IV).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiqu­espharmacociné­tiques du céfépime. Elles tiennent compte à la fois des étudescliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dansl'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles comprennent les infections dues aux germes sensibles aucéfépime :

· Chez l'adulte :

o infections respiratoires basses communautaires et pneumoniessévères,

o infections urinaires compliquées et non compliquées,

o épisodes fébriles chez les patients neutropéniques,

o infections biliaires,

o le traitement des patients présentant une bactériémie associée, ou estsuspectée d'être associé, à l'une des infections énumérées ci-dessus.

· Chez le nourrisson de plus de deux mois et l'enfant :

o épisodes fébriles au cours des neutropénies lorsque la duréeprévisible de neutropénie est courte.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

· Sujets aux fonctions rénales normales

Chez l'adulte

Les posologies usuelles recommandées en monothérapie ou en association sontles suivantes :

<em>La posologie de 2 g, 3 fois par jour a été administréeuni­quement en monothérapie.</em>

Chez le nourrisson de plus de 2 mois et l'enfant

50 mg/kg IV, 3 fois par jour. Les données cliniques disponibles chez lenourrisson et l'enfant ne permettent pas de recommander l'utilisation ducéfépime en monothérapie.

· Sujets insuffisants rénaux

Le céfépime est éliminé par voie rénale, exclusivement par filtrationglo­mérulaire. En conséquence, chez le sujet insuffisant rénal (filtrationglo­mérulaire < 50 ml/mn), la posologie devra être adaptée pour compenserun plus faible taux d'élimination rénale. La filtration glomérulaire devraêtre estimée de façon à déterminer la posologie d'entretien.

Les protocoles d'adaptation posologique chez l'insuffisant rénal, sontdécrits dans le tableau ci-après:

*Les jours de dialyse, une dose doit être administrée après la séance dedialyse.

Lorsque seule la créatininémie (CRS) est disponible, l'équation deCockcroft peut être utilisée pour estimer la clairance à la créatinine. LaCRS doit représenter l'état d'équilibre de la fonction rénale:

Cette équation s'applique aux sujets de sexe masculin. Pour les patients desexe féminin, la clairance à la créatinine est équivalente à 0,85 fois laCl.Cr calculée ci-dessus.

Chez les patients hémodialysés, les caractéristiques pharmacocinéti­quesdu céfépime montrent qu'il est nécessaire de réduire les doses. Ces patientsdoivent recevoir une dose de charge de 1 g le premier jour, puis 500 mg lesjours suivants. Environ 68 % de la quantité totale de céfépime présentedans l'organisme est éliminée après 3 heures de dialyse. Le jour de ladialyse, le céfépime doit être administré après la dialyse. Dans la mesuredu possible, l'administration du céfépime se fera chaque jour à lamême heure.

Chez les patients en dialyse péritonéale ambulatoire permanente, lecéfépime peut être administré aux doses recommandées chez les sujets auxfonctions rénales normales mais toutes les 48 heures.

Le céfépime peut être administré par voie intraveineuse (IV) (0,5 g;1 g; 2 g) en IV lente de 3 à 5 minutes ou en perfusion de 30 minutes (voirrubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, à une autre céphalosporine, àun autre antibiotique de la classe des béta-lactamines (par ex. pénicillines,mo­nobactams et carbapénèmes) ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1,

· Hypersensibilité à la L-Arginine.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Réactions d'hypersensibilité :

Comme avec tous les agents antibactériens de la famille desbêta-lactamines, des réactions d’hypersensibilité graves, et parfoisfatales, ont été rapportées.

Avant l’initiation d’un traitement par céfépime, une enquêteminutieuse doit être faite pour déterminer si le patient a des antécédentsd’hy­persensibilité au céfépime, aux bêta-lactamines ou à d’autresmédica­ments.

Chez les patients ayant des antécédents d'asthme ou de diathèseallergique, le céfépime doit être administré avec prudence. Lors de lapremière administration, le patient doit être soigneusement surveillé. Si uneréaction allergique se produit, le traitement doit être arrêtéimmédia­tement.

Les réactions d'hypersensibilité graves peuvent nécessiter l'utilisation­d’épinéphrine et d'autres traitements de soutien.

· Activité antibactérienne de céfépime :

Ayant un spectre d’activité antibactérienne relativement restreint, lecéfépime n’est pas adapté pour le traitement de certains typesd’infections, sauf s’il est déjà connu et établi que l’agent pathogèneest sensible au céfépime, ou s’il y a une forte suspicion que l’agentpathogène, le plus probable, soit sensible au céfépime (voirrubrique 5.1).

· La prescription des céphalosporines nécessite un interrogatoire­préalable. L'allergie aux pénicillines étant croisée avec celle auxcéphalosporines dans 5 à 10 % des cas:

o l'utilisation des céphalosporines doit être extrêmement prudente chezles patients pénicillino-sensibles; une surveillance médicale stricte estnécessaire dès la première administration.

o l'emploi des céphalosporines est à proscrire formellement chez lessujets ayant des antécédents d'allergie de type immédiat auxcéphalosporines. En cas de doute, la présence du médecin auprès du patientest indispensable à la première administration, afin de traiter uneéventuelle réaction anaphylactique.

o Si une réaction d’hypersensibilité au céfépime survient,l’ad­ministration doit être stoppée et un traitement adapté à l’état dupatient initié. Les réactions d’hypersensibilité graves peuvent nécessiterune administration d’adrénaline ou autre traitement correcteur.

· La survenue d'un épisode diarrhéique peut être symptomatique, de façonexception­nelle, d'une colite pseudomembraneuse pouvant se manifester par unediarrhée modérée à une colite fatale et dont le diagnostic repose sur lacoloscopie. Cet accident, rare avec les céphalosporines, impose l'arrêtimmédiat du traitement et la mise en route d'une antibiothérapie spécifiqueappro­priée. Dans ce cas, l'administration de produits favorisant la stasefécale doit absolument être évitée. Une évaluation approfondie del’historique médical doit être réalisée car les colites pseudomembrane­usespeuvent se manifester jusqu’à 2 mois après l’administrati­ond’antibioti­que.

· Insuffisance rénale :

Chez les patients ayant une fonction rénale altérée (clairance de lacréatinine ≤ 50 mL/min) ou une autre condition pouvant compromettre lafonction rénale, la dose de céfépime doit être ajustée pour compenser ladiminution du taux d’élimination rénale. Sachant qu’une concentration­sérique élevée et durable en antibiotique peut être observée aux dosesusuelles chez les patients avec une insuffisance rénale ou tout autre conditionpouvant altérer la fonction rénale, les doses d’entretien devront êtreréduites chez ces patients.

Le dosage des administrations continues devra être défini en fonction duniveau d’insuffisance rénale, de la sévérité de l’infection et de larésistance des organismes pathogènes (voir rubriques 4.2 et 5.2). Pendant lasurveillance après mise sur le marché, les effets indésirables gravessuivants ont été rapportés : encéphalopathie réversible (désordre de laconscience incluant confusion, hallucinations, stupeur, et coma), myoclonies,con­vulsions (incluant l’état de mal épileptique non convulsif), et/ouinsuffisance rénale (voir rubrique 4.8). La plupart des cas sont survenu chezdes patients souffrant d’insuffisance rénale et recevant des doses decéfépime supérieures aux recommandations.

En général, les symptômes de neurotoxicité disparaissent après arrêt ducéfépime et/ou après hémodialyse, cependant, quelques cas incluent uneévolution fatale.

· Il est prudent de surveiller la fonction rénale en cas d'association decéfépime avec des antibiotiques potentiellement néphrotoxiques (aminosides enparticulier) ou avec des diurétiques puissants.

· Comme avec les autres antibiotiques, l’utilisation de céfépime peutentrainer le surdéveloppement d’organismes résistants. Si la surinfectionsur­vient pendant le traitement, des mesures appropriées devront êtreprises.

· Sujet âgé :

Sur les 6400 adultes inclus dans les essais cliniques, 35 % avaient plus de65 ans et 16 % plus de 75 ans. Pour la population gériatrique étudiée dansles études cliniques, lorsque ces patients ont reçu la dose usuellerecommandée pour les adultes, l’efficacité clinique et la tolérance ontété comparable à l’efficacité clinique et la tolérance dans la populationadulte non gériatrique, sauf lorsque ces patients avaient une insuffisancerénale. Il existait une augmentation modérée de la demi-vie d’éliminationainsi qu’une valeur de clairance inférieure à celles observées chez lespersonnes plus jeunes.

· Des ajustements de posologie sont recommandés si la fonction rénale estaltérée (voir rubriques 4.2 et 5.2). Céfépime est connu pour êtreexcrété par les reins, et le risque de réaction toxique peut être plusimportant chez les personnes ayant une fonction rénale altérée. Sachant queles personnes âgées sont plus susceptibles d’avoir une fonction rénalealtérée, la posologie doit être adaptée précautionneusement et la fonctionrénale surveillée (voir rubrique 4.8 et 5.2). Des effets indésirables gravesincluant encéphalopathie réversible (désordre de la conscience incluantconfusion, hallucinations, stupeur, et coma), myoclonies, convulsions (incluantl’état de mal épileptique non convulsif), et/ou insuffisance rénale ontété observés chez des patients gériatriques avec insuffisance rénale ayantreçu une dose usuelle de céfépime (voir rubrique 4.8).

Interférences avec les examens biologiques

· Une positivation du test de Coombs, sans mise en évidence d'hémolyse, aété décrite chez les patients traités par céfépime deux foispar jour.

· Les céphalosporines peuvent produire une réaction faussement positivelors de la recherche d'une glycosurie avec les méthodes de réduction du cuivre(avec les réactifs de Benedict ou de Fehling ou avec les comprimés Clinitest),mais pas avec les méthodes enzymatiques (glucose-oxydase). Il est doncrecommandé d’utiliser les méthodes enzymatiques utilisant laglucose-oxydase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Un traitement concomitant avec des antibiotiques bactériostatiques peutinterférer avec l'action des antibiotiques de la famille desbêta-lactamines.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR :

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ontété rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classesd'anti­biotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études de reproduction effectuées sur les souris, rats et lapins n'ontpas mis en évidence d'effet malformatif ou fœtotoxique du céfépime,cependant, il n’y a pas d’étude adéquate et bien contrôlée effectuéechez la femme enceinte. Sachant que les études de reproduction animales ne sontpas toujours prédictives sur les humains, ce médicament doit uniquement êtreutilisé chez la femme enceinte uniquement si clairement nécessaire.

Le passage dans le lait maternel est faible et les quantités ingéréestrès inférieures aux doses thérapeutiques. En conséquence, l'allaitement estpossible en cas de prise de cet antibiotique. Des précautions doiventnéanmoins être prises lorsque céfépime est administré à une femme quiallaite, l’allaitement (ou le médicament) devant être interrompu en cas desurvenue de diarrhée, de candidose ou d'éruption cutanée chez lenourrisson.

Aucune altération de la fertilité n’a été observée chez les rats. Iln'y a pas de données sur l'utilisation du céfépime et la fertilitéhumaine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets de céfépime sur l’aptitude à conduire et utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

Cependant, des effets indésirables tels que des altérations de lavigilance, vertiges, état confusionnel ou hallucination peuvent altérer lacapacité à conduite ou à utiliser des machines (voir section 4.4,4.8 et 4.9).

4.8. Effets indésirables

Le tableau ci-dessous comprend tous les effets indésirables, listés parclasse de système d’organe, et terme préféré du dictionnaire MedDRA ainsique par fréquence en fonction des catégories ci-dessous :

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentésdans l’ordre décroissant de gravité.

a : Ces effets indésirables sont généralement acceptés comme étantattribuables aux autres composants dans la classe.

Pédiatrie :

Le profil de tolérance de céfépime chez les enfants et nourrissons estsimilaire à celui observé chez l’adulte. L’effet indésirable le plusfréquemment rapporté dans les études cliniques comme étant relié àl’administration de céfépime est le rash.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage sévère, spécifiquement chez les patients avec unefonction rénale altérée, l’hémodialyse est utile pour retirer lecéfépime du corps ; la dialyse péritonéale n’a pas d’intérêt. Dessurdosages accidentels ont été rapportés lors des doses importantes ont étéadministrées à des patients souffrant d’insuffisance rénale (voir rubriques4.2 et 4.4). Les symptômes du surdosage sont l’encéphalopathie (désordrede la conscience incluant confusion, hallucinations, stupeur, et coma),myoclonies et convulsions (voir rubrique 4.8).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antibactériens à usage systémique, codeATC: J01DE01.

Le céfépime est un antibiotique de la famille des bêta-lactamines, dugroupe des céphalosporines de quatrième génération.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S≤ 4 mg/l et R > 32 mg/l

CMI pneumocoque : S ≤ 0,5 mg/l et R > 2 mg/l (voie parentérale)

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd'infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 %de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieuhospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique du céfépime est linéaire dans l'intervalle de dose250 mg – 2 g (IV) et 500 mg – 2 g (IM). Elle ne varie pas au cours dela durée du traitement.

Après administration IM, la résorption est rapide et complète.

Les concentrations plasmatiques moyennes de céfépime observées chezl'adulte de sexe masculin après perfusion IV unique de 30 minutes d'une dosede 250 mg, 500 mg, 1 g et 2 g ou après injection IM unique d'une dose de500 mg, 1 g et 2 g sont résumées dans le tableau suivant:

Concentrations plasmatiques moyennes de céfépime (µg/ml)

Les concentrations de céfépime dans les tissus et les liquides biologiquessont décrites dans le tableau suivant:

Concentration moyenne du céfépime dans les tissus et liquidesbiologiques

*Urines prélevées dans l'intervalle 0 – 4 h après administration.

Plasma prélevé 4 h après l'injection.

La distribution tissulaire du céfépime ne varie pas dans l'intervalle dedoses 250 mg – 2 g. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibreest de 18 litres. La demi-vie d'élimination du céfépime est de 2 heures enmoyenne. Il n'a pas été observé de phénomène d'accumulation chez les sujetsrecevant des doses de 2 g IV toutes les 8 heures durant une période de9 jours. La fixation aux protéines plasmatiques est inférieure à 19 % etest indépendante de la concentration sérique en céfépime. La demi-vied'élimination est prolongée chez l'insuffisant ré­nal.

Le céfépime est peu métabolisé. Il est transformé enN-méthylpyrrolidine N-oxyde qui est excrété dans les urines, correspondant à7 % de la dose administrée.

La clairance totale moyenne est de 120 ml/mn. La clairance rénale moyennedu céfépime est de 110 ml/mn, son élimination s'effectue pratiquementex­clusivement par voie rénale, essentiellement par filtration glomérulaire.85 % de la dose administrée sont retrouvés sous forme inchangée dans lesurines. Après administration d'une dose de 500 mg par voie IV, lesconcentrations de céfépime ne sont pas détectables au-delà de 12 heuresdans le plasma et 16 heures dans les urines.

La concentration moyenne urinaire, dans l'intervalle 12 – 16 heuresaprès l'injection est de 17,8 µg/ml. Après administration de 1 ou 2 g parvoie IV, les concentrations urinaires moyennes sont respectivement de 26,5 et28,8 µg/ml dans l'intervalle 12 – 24 heures.

Les taux plasmatiques ne sont plus détectables après 24 heures.

Sujet âgé

La distribution du céfépime chez les personnes âgées (> 65 ans) aété étudiée. Chez les sujets aux fonctions rénales normales, aucuneadaptation posologique n'est à envisager.

Nourrisson de plus de 2 mois/enfant

La cinétique du céfépime n'est pas modifiée chez le nourrisson de plus de2 mois ou l'enfant.

Insuffisant hépatique

La cinétique du céfépime n'est pas modifiée chez le sujet insuffisanthé­patique recevant une dose unique de 1 g. Par conséquent, une adaptation deposologie n'est pas nécessaire.

Insuffisant rénal

Les études menées chez des sujets présentant des degrés variésd'insuf­fisance rénale ont démontré un allongement significatif de la duréede demi-vie d'élimination. Il existe une relation linéaire entre la clairanceindi­viduelle et la clairance à la créatinine chez des sujets présentant unealtération de la fonction rénale (voir rubrique 4.2). La demi-vie moyenned'élimi­nation chez les patients dialysés (hémodialyse ou dialysepéritonéale ambulatoire continue) est de 13 – 17 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

L-Arginine.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments àl'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution : La stabilité physico-chimique de la solutionrecon­stituée a été démontrée pendant 18 heures à 25°C et 7 jours à unetempérature comprise entre 2 et 8°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à unetempérature comprise entre 2 et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage d'origine et à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre pour usage parentéral (IV) en flacon (verre).

Boîte de 1, 5, 10, 20, 25, 50, ou 100 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Administration intraveineuse:

Le céfépime peut être mis en solution avec de l'eau pour préparationin­jectable ou tout autre solvant compatible (cf. paragraphe compatibilité).

Volume de reconstitution avant administration

Les solutions reconstituées destinées à la voie intraveineuse peuventêtre administrées directement en IV lente (3 à 5 minutes) ou parl'intermédiaire de la tubulure de perfusion ou bien directement dans le liquidede perfusion compatible, à administrer en 30 minutes.

Compatibilité

Le céfépime est compatible avec les solvants et solutions suivants:Chlorure de sodium 0,9 % (avec ou sans glucose 5 %), glucose 5 ou 10 %,liquide de Ringer (avec ou sans glucose 5 %).

Le céfépime peut être administré simultanément avec d'autresantibi­otiques à condition de ne pas utiliser la même seringue, la mêmeperfusion ni le même site d'injection.

Comme avec d'autres céphalosporines, la solution reconstituée peut évoluervers une coloration jaune-ambrée ne correspondant pas à une perted'activité.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PANMEDICA

406 BUREAUX DE LA COLLINE

92213 SAINT-CLOUD CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 494 759 3 3: Poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 494 760 1 5: Poudre en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 494 761 8 3: Poudre en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 494 762 4 4: Poudre en flacon (verre). Boîte de 20.

· 34009 494 763 0 5: Poudre en flacon (verre). Boîte de 25.

· 34009 578 469 6 1: Poudre en flacon (verre). Boîte de 50.

· 34009 578 470 4 3: Poudre en flacon (verre). Boîte de 100.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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