CEFEPIME SUBSTIPHARM 0,5 g, poudre pour solution injectable (IM/IV) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CEFEPIME SUBSTIPHARM 0,5 g, poudre pour solution injectable (IM/IV)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Céfépime.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...0,500 g

Sous forme de dichlorhydrate de céfépime monohydraté.

Pour un flacon de poudre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiqu­espharmacociné­tiques du céfépime.

Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donnélieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactérien­sactuellement disponibles.

Elles comprennent les infections dues aux germes sensibles aucéfépime :

· Chez l'adulte :

En traitement des bactériémies associées ou suspectées de l’être, avecune des infections listées ci-après :

o infections respiratoires basses communautaires et pneumoniessévères,

o infections urinaires compliquées et non compliquées,

o épisodes fébriles chez les patients neutropéniques,

o infections biliaires.

· Chez le nourrisson de plus de deux mois et l'enfant :

o épisodes fébriles au cours des neutropénies lorsque la duréeprévisible de neutropénie est courte.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

· Sujets aux fonctions rénales normales

Chez l'adulte

Les posologies usuelles recommandées en monothérapie ou en association sontles suivantes :

<em>La posologie de 2 g, 3 fois par jour a été administréeuni­quement en monothérapie.</em>

Population pédiatrique

Chez le nourrisson de plus de 2 mois et l'enfant : 50 mg/kg IV, 3 fois parjour. Les données cliniques disponibles chez le nourrisson et l'enfant nepermettent pas de recommander l'utilisation du céfépime en monothérapie.

· Sujets insuffisants rénaux

Le céfépime est éliminé par voie rénale, exclusivement par filtrationglo­mérulaire. En conséquence, chez le sujet insuffisant rénal (filtrationglo­mérulaire < 50 ml/mn), la posologie devra être adaptée pour compenserun plus faible taux d'élimination rénale. La filtration glomérulaire devraêtre estimée de façon à déterminer la posologie d'entretien.

Les protocoles d'adaptation posologique chez l'insuffisant rénal, sontdécrits dans le tableau ci-après :

*Les jours de dialyse, une dose doit être administrée après la séance dedialyse.

Lorsque seule la créatininémie (CRS) est disponible, l'équation deCockcroft peut être utilisée pour estimer la clairance à la créatinine. LaCRS doit représenter l'état d'équilibre de la fonction rénale :

Cette équation s'applique aux sujets de sexe masculin. Pour les patients desexe féminin, la clairance à la créatinine est équivalente à 0,85 fois laCl.Cr calculée ci-dessus.

Chez les patients hémodialysés, les caractéristiques pharmacocinéti­quesdu céfépime montrent qu'il est nécessaire de réduire les doses. Ces patientsdoivent recevoir une dose de charge de 1 g le premier jour, puis 500 mg lesjours suivants. Environ 68 % de la quantité totale de céfépime présentedans l'organisme est éliminée après 3 heures de dialyse. Le jour de ladialyse, le céfépime doit être administré après la dialyse. Dans la mesuredu possible, l'administration du céfépime se fera chaque jour à lamême heure.

Chez les patients en dialyse péritonéale ambulatoire permanente, lecéfépime peut être administré aux doses recommandées chez les sujets auxfonctions rénales normales mais toutes les 48 heures.

Le céfépime peut être administré par voie intraveineuse (IV) (0,5 g;1 g; 2 g) en IV lente de 3 à 5 minutes ou en perfusion de 30 minutes, oupar voie intramusculaire profonde (IM) (0,5 g et 1 g) (voirrubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à d’autres céphalosporines (voir rubrique4.4) ou à d’autres bêta-lactamines (par exemple pénicillines, monobactameset carbapénèmes).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme avec tous les agents antibactériens bêta-lactamines, des réactionsgraves et parfois fatales d’hypersensibilité ont été rapportées.

Avant de commencer un traitement par céfépime, une enquête minutieuse doitêtre faite pour déterminer si le patient a eu des réactionsd'hy­persensibilité au céfépime, à des bêta-lactamines ou à d'autresmédica­ments.

Le céfépime doit être administré avec prudence chez les patients ayantdes antécédents d'asthme ou de diathèse allergique. Le patient doit êtresoigneusement surveillé au cours de la première administration. Si uneréaction allergique se produit, le traitement doit être arrêtéimmédia­tement.

Des réactions d'hypersensibilité graves peuvent nécessiter del'épinéphrine et d'autres traitements complémentaires.

En raison du spectre d’activité bactérienne relativement limité ducéfépime, il ne convient pas pour le traitement de certains typesd'infections, sauf si l'agent pathogène est déjà documenté et est connu pourêtre sensible ou s’il y a une très forte suspicion que le traitement del'agent pathogène serait approprié avec le céfépime (voirrubrique 5.1).

Chez les patients atteints de troubles rénaux (clairance de la créatinine≤ 50 ml/min), ou d’autres troubles susceptibles d’altérer la fonctionrénale, la posologie du céfépime doit être ajustée afin de compenser leralentissement de l’élimination rénale. Comme des concentrations sériquesélevées et prolongées d’antibiotiques peuvent être observées à la doseusuelle chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou d’autresmaladies pouvant compromettre la fonction rénale, la dose d’entretien decéfépime doit être diminuée chez ces patients. La dose à utiliser ensuitedoit être basée sur le degré d’insuffisance rénale, la sévérité del’infection et la sensibilité des germes responsables (voir rubriques 4.2 et5.2). Pendant la phase de post-commercialisation, les effets indésirablesgraves suivants ont été rapportés : encéphalopathie réversible (trouble deconscience avec confusion mentale, hallucinations, stupeur et coma), myoclonies,con­vulsions (y compris mal épileptique non convulsif) et/ou insuffisancerénale (voir rubrique 4.8). La plupart de ces cas se sont produits chez despatients insuffisants rénaux qui recevaient des doses de céfépime dépassantles doses recommandées. En règle générale, les symptômes de neurotoxicitéont disparu à l’arrêt du céfépime et/ou après une hémodialyse, maisl’issue a parfois été fatale.

Une positivation du test de Coombs, sans mise en évidence d'hémolyse, aété décrite chez les patients traités par céfépime deux foispar jour.

Les céphalosporines peuvent produire une réaction faussement positive pourla recherche du glucose dans les urines avec des tests de réduction de cuivre(la solution de Benedict ou de Fehling ou à des comprimés Clinitest), mais pasavec les tests à base d'enzymes (glucose oxydase) pour la glycosurie. Ainsipour la recherche d'une glycosurie, les méthodes de dosage utilisant laglucose-oxydase doivent être de préférence utilisées.

Des cas de diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) ont étérapportés avec presque tous les agents antibactériens, dont le céfépime, etleur gravité peut aller de la diarrhée légère à la colite mortelle. UneDACD doit être envisagée chez tous les patients présentant une diarrhéesuite à une antibiothérapie. Un recueil soigneux des antécédents médicauxest indispensable car une DCAD peut survenir plus de deux mois aprèsl’adminis­tration des agents antibactériens. Si une DACD est suspectée ouconfirmée, l’antibiothérapie en cours non dirigée contre C. difficile doitêtre arrêtée. Une antibiothérapie spécifique appropriée doit être mise enroute. Dans ces cas, l'administration de produits favorisant la stase fécaledoit être absolument évitée.

Il est prudent de surveiller la fonction rénale en cas d’association decéfépime avec des antibiotiques potentiellement néphrotoxiques (aminosides enparticulier) ou avec des diurétiques puissants.

Comme d’autres antibiotiques, le céfépime peut induire une croissanceexcessive de germes non sensibles. En cas de surinfection en cours detraitement, des mesures appropriées doivent être prises.

Sur les 6400 adultes inclus dans les essais cliniques, 35 % avaient 65 ansou plus et 16 % avaient 75 ans ou plus. La distribution du céfépime chez lespersonnes âgées (> 65 ans) a été étudiée. Chez les sujets âgés auxfonctions rénales normales, aux doses usuelles, l’efficacité et latolérance ont été comparables aux autres sujets. Aucune adaptationposo­logique n'est à envisager. On a simplement observé une petite augmentationde la demi-vie d’élimination et une diminution de la clairance rénale parrapport aux patients plus jeunes.

Mais, la fonction rénale se dégradant avec l'âge, la posologie doit êtreadaptée à l'état de la fonction rénale du patient (voir rubriques4.2 et 5­.2).

On sait que le céfépime est principalement excrété par voie rénale et lerisque de réaction toxique à ce médicament peut être plus élevé chez lespatients dont la fonction rénale est altérée. Les patients âgés étant plusenclins à souffrir d’insuffisance rénale, il convient d’être prudent dansle choix de la dose et la fonction rénale doit être surveillée (voirrubriques 4.8 et 5.2). Des effets indésirables graves, à typed’encépha­lopathie réversible (troubles de conscience avec confusion mentale,hallu­cinations, stupeur et coma), de myoclonies, de crise épileptique (ycompris état de mal épileptique non convulsif) et/ou d’insuffisance rénalese sont produits chez des patients âgés atteints d’insuffisance rénalerecevant la dose usuelle de céfépime (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Un traitement concomitant avec des antibiotiques bactériostatiques peutinterférer avec l'action des antibiotiques bêta-lactamines.

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ontété rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classesd'anti­biotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Des études de reproduction chez la souris, le rat et le lapin n’ont pasmis en évidence de dommages sur le fœtus, mais aucune étude n’a étémenée chez la femme enceinte. Les études de la reproduction chez l'animal nepermettant pas toujours de prédire la réponse humaine, ce médicament ne doitêtre utilisé pendant la grossesse que si ceci est absolument nécessaire.

Le passage du céfépime dans le lait maternel est faible et les quantitésingérées très inférieures aux doses thérapeutiques. Il convient toutefoisd’être prudent en cas d’administration de céfépime à une femme quiallaite. En cas de survenue de diarrhée, de candidose ou d'éruption cutanéechez le nourrisson, interrompre l’allaitement (ou le médicament).

Aucune altération de la fertilité n’a été observée chez les rats. Iln'y a pas de données sur l'utilisation du céfépime concernant la fertilitéhumaine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets du médicament sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n’ont fait l’objet d’aucune étude. Cependant, leséventuels effets indésirables à type de troubles de l’état de conscience,de vertiges, d’état confusionnel ou d’hallucinations peuvent altérerl’aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines (voir rubriques4.4, 4.8 et 4.9).

4.8. Effets indésirables

Le tableau ci-après présente tous les effets indésirables collectés àpartir des études cliniques et des signalements d’effets indésirables aprèscommerci­alisation. Les évènements indésirables sont listés par classe desystème d'organes et selon la terminologie MedDRA (terme préférentiel) ainsique par ordre de fréquence décroissante en utilisant la convention suivante :très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1000 à ≤ 1/100), rare (≥ 1/10000 à ≤ 1/1000), très rare (≤1/10000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre de sévérité décroissante.

a Effets indésirables généralement jugés imputables à d’autressubstances de la même classe.

Le profil de sécurité du céfépime est le même chez les nouveau-nés etles enfants que chez les adultes. L’effet indésirable du céfépime le plusfréquemment rapporté lors des essais cliniques a été l’éruptioncutanée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage important, surtout chez les patients dont la fonctionrénale est altérée, l’hémodialyse facilitera l’élimination ducéfépime de l’organisme ; la dialyse péritonéale n’a aucun intérêt. Unsurdosage accidentel a été observé lorsque des doses importantes ont étéadministrées à des patients atteints d’insuffisance rénale (voir rubriques4.2). Le surdosage peut se manifester par une encéphalopathie (trouble deconscience avec confusion mentale, hallucinations, stupeur et coma), desmyoclonies et des convulsions (voir rubrique 4.8).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antibactériens à usage systémique, codeATC : J01DE01.

Le céfépime est un antibiotique de la famille des bêta-lactamines, dugroupe des céphalosporines de quatrième génération.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S ≤ 4 mg/l et R > 32 mg/l

CMI pneumocoque : S ≤ 0,5 mg/l et R > 2 mg/l (voie parentérale)

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd'infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 %de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieuhospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration IM, la résorption est rapide et complète.

Les concentrations plasmatiques moyennes de céfépime observées chezl'adulte de sexe masculin après perfusion IV unique de 30 minutes d'une dosede 250 mg, 500 mg, 1 g et 2 g ou après injection IM unique d'une dose de500 mg, 1 g et 2 g sont résumées dans le tableau suivant :

Concentrations plasmatiques moyennes de céfépime (µg/ml)

Les concentrations de céfépime dans les tissus et les liquides biologiquessont décrites dans le tableau suivant :

Concentration moyenne du céfépime dans les tissus et liquidesbiologiques

*Urines prélevées dans l'intervalle 0 – 4 hr après administration.

Plasma prélevé 4 hr après l'injection.

La distribution tissulaire du céfépime ne varie pas dans l'intervalle dedoses 250 mg – 2 g. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibreest de 18 litres. La demi-vie d'élimination du céfépime est de 2 heures enmoyenne. Il n'a pas été observé de phénomène d'accumulation chez les sujetsrecevant des doses de 2 g IV toutes les 8 heures durant une période de9 jours. La fixation aux protéines plasmatiques est inférieure à 19 % etest indépendante de la concentration sérique en céfépime. La demi-vied'élimination est prolongée chez l'insuffisant ré­nal.

Le céfépime est peu métabolisé. Il est transformé enN-méthylpyrrolidine N-oxyde qui est excrété dans les urines, correspondant à7 % de la dose administrée.

La clairance totale moyenne est de 120 ml/mn. La clairance rénale moyennedu céfépime est de 110 ml/mn, son élimination s'effectue pratiquementex­clusivement par voie rénale, essentiellement par filtration glomérulaire.85 % de la dose administrée sont retrouvés sous forme inchangée dans lesurines. Après administration d'une dose de 500 mg par voie IV, lesconcentrations de céfépime ne sont pas détectables au-delà de 12 heuresdans le plasma et 16 heures dans les urines.

La concentration moyenne urinaire, dans l'intervalle 12 – 16 heuresaprès l'injection est de 17,8 µg/ml. Après administration de 1 ou 2 g parvoie IV, les concentrations urinaires moyennes sont respectivement de 26,5 et28,8 µg/ml dans l'intervalle 12 – 24 heures.

Les taux plasmatiques ne sont plus détectables après 24 heures.

La distribution du céfépime chez les personnes âgées (> 65 ans) aété étudiée. Chez les sujets aux fonctions rénales normales, aucuneadaptation posologique n'est à envisager.

La cinétique du céfépime n'est pas modifiée chez le nourrisson de plus de2 mois ou l'enfant.

La cinétique du céfépime n'est pas modifiée chez le sujet insuffisanthé­patique recevant une dose unique de 1 g. Par conséquent, une adaptation deposologie n'est pas nécessaire.

Les études menées chez des sujets présentant des degrés variésd'insuf­fisance rénale ont démontré un allongement significatif de la duréede demi-vie d'élimination. Il existe une relation linéaire entre la clairanceindi­viduelle et la clairance à la créatinine chez des sujets présentant unealtération de la fonction rénale (voir rubrique 4.2). La demi-vie moyenned'élimi­nation chez les patients dialysés (hémodialyse ou dialysepéritonéale ambulatoire continue) est de 13 – 17 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

L-arginine.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution :

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a étédémontrée pendant 18 heures à 25°C et 7 jours à une température compriseentre 2 et 8°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures àune température comprise entre 2 et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précaution particulière deconservation.

A conserver dans l’emballage d’origine et à l’abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon en verre (de type II) fermé par un bouchon (chlorobutyl)serti par une capsule (aluminium) de type flipp-off.

Boîte de 1, 5, 10, 20, 25, 50 ou 100 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le céfépime peut être mis en solution avec de l'eau pour préparationin­jectable ou tout autre solvant compatible (cf. paragraphe compatibilité).

Volume de reconstitution avant administration

Les solutions reconstituées destinées à la voie intraveineuse peuventêtre administrées directement en IV lente (3 à 5 minutes) ou parl'intermédiaire de la tubulure de perfusion ou bien directement dans le liquidede perfusion compatible, à administrer en 30 minutes.

Administration intramusculaire :

Reconstituer 500 mg de céfépime avec de l'eau pour préparation injectableou une solution de chlorhydrate de lidocaïne dosée à 0,5 % ou 1 %.

Compatibilité

Le céfépime est compatible avec les solvants et solutions suivants :Chlorure de sodium 0,9 % (avec ou sans glucose 5 %), glucose 5 ou 10 %,liquide de Ringer (avec ou sans glucose 5 %).

Le céfépime peut être administré simultanément avec d'autresantibi­otiques à condition de ne pas utiliser la même seringue, la mêmeperfusion ni le même site d'injection.

Comme avec d'autres céphalosporines, la solution reconstituée peut évoluervers une coloration jaune-ambrée ne correspondant pas à une perted'activité.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUBSTIPHARM

24 RUE ERLANGER

75016 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 494 749–8 ou 34009 494 749 8 1 : 1 flacon(s) en verre.

· 494 750–6 ou 34009 494 750 6 3 : 5 flacon(s) en verre.

· 494 751–2 ou 34009 494 751 2 4 : 10 flacon(s) en verre.

· 494 752–9 ou 34009 494 752 9 2 : 20 flacon(s) en verre.

· 494 753–5 ou 34009 494 753 5 3 : 25 flacon(s) en verre.

· 578 464–4 ou 34009 578 464 4 2 : 50 flacon(s) en verre.

· 578 465–0 ou 34009 578 465 0 3 : 100 flacon(s) en verre.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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