CEFTRIAXONE PANPHARMA 500 mg, poudre pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CEFTRIAXONE PANPHARMA 500 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ceftriaxone..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...500 mg

Sous forme de ceftriaxone sodique

Pour un flacon de poudre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

Poudre blanche à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

La ceftriaxone est indiquée dans le traitement des infections suivantes chezles adultes et les enfants, y compris les nouveau-nés à terme (à partir de lanaissance) :

· Méningite bactérienne

· Pneumonie communautaire

· Pneumonie nosocomiale

· Otite moyenne aiguë

· Infections intra-abdominales

· Infections urinaires compliquées (pyélonéphrite incluse)

· Infections osseuses et articulaires

· Infections compliquées de la peau et des tissus mous

· Gonorrhée

· Syphilis

· Endocardite bactérienne

La ceftriaxone peut être utilisée :

· Pour le traitement des poussées aiguës de bronchopneumopathie chroniqueobstruc­tive chez l’adulte

· Pour le traitement de la maladie de Lyme disséminée (phase précoce[stade II] et phase tardive [stade III]) chez l’adulte et l’enfant, ycompris chez le nouveau-né à partir de l’âge de 15 jours

· En prophylaxie pré-opératoire des infections du site opératoire

· Pour la prise en charge de patients neutropéniques fébriles dontl’origine bactérienne est suspectée

· Pour le traitement des patients présentant une bactériémie associée oususpectée d’être associée à l’une des infections listées ci-dessus

· La ceftriaxone doit être co-administrée avec d'autres antibactériens encas de suspicion d’infections impliquant des bactéries n’appartenant pas auspectre de la ceftriaxone (voir rubrique 4.4).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose dépend de la sévérité, de la sensibilité, du site et du typed’infection, ainsi que de l’âge et de la fonction hépatique et rénale dupatient.

Les doses recommandées dans les tableaux qui suivent correspondent aux dosesgénéralement recommandées dans les indications mentionnées ci-dessous. Dansles cas particulièrement sévères, il conviendra d’envisager les dosesmaximales recommandées.

Adultes et enfants âgés de plus de 12 ans (≥ 50 kg)

* En cas de bactériémie documentée, il conviendra d’envisager les dosesmaximales recommandées,

Une administration deux fois par jour (toutes les 12 h) peut êtreenvisagée lorsque des doses supérieures à 2 g par jour sontadministrées.

Indications pour les adultes et les enfants âgés de plus de 12 ans (≥50 kg) nécessitant des schémas posologiques spécifiques

Otite moyenne aiguë

Il est possible d'administrer une dose unique de 1–2 g de Ceftriaxone. Desdonnées limitées semblent indiquer que Ceftriaxone peut être efficacelorsqu’il est administré à la dose de 1–2 g par jour pendant 3 jours parvoie intramusculaire dans les cas où le patient est gravement malade ou en casd’échec d’un traitement antérieur.

En prophylaxie pré-opératoire des infections du site opératoire

Dose pré-opératoire unique de 2 g.

Gonorrhée

Dose unique de 500 mg par voie intramusculaire.

Syphilis

Les doses généralement recommandées sont de 500 mg à 1 g une fois parjour, portées à 2 g une fois par jour en cas de neurosyphilis, pendant 10 à14 jours. Les recommandations posologiques pour la syphilis, y compris laneurosyphilis, sont basées sur des données limitées. Il convient de seréférer aux recommandations nationales ou locales.

Maladie de Lyme disséminée (phase précoce [Stade II] et phase tardive[Stade III])

2 g une fois par jour pendant 14 à 21 jours. Les durées de traitementrecom­mandées varient et il convient de se référer aux recommandation­snationales ou locales.

Population pédiatrique

Nouveau-nés, nourrissons et enfants âgés de 15 jours à 12 ans (<50 kg)

Pour les enfants pesant 50 kg ou plus, la dose habituellement recommandéechez l’adulte doit être utilisée.

* En cas de bactériémie documentée, il conviendra d’envisager les dosesmaximales recommandées,

Une administration deux fois par jour (toutes les 12 h) peut êtreenvisagée lorsque des doses supérieures à 2 g par jour sontadministrées.

Indications pour les nouveau-nés, nourrissons et enfants âgés de 15 joursà 12 ans (< 50 kg) nécessitant des schémas posologiquesspé­cifiques :

Otite moyenne aiguë

Une dose unique de 50 mg/kg de Ceftriaxone peut être administrée par voieintramusculaire en traitement initial d'une otite moyenne aiguë. Des donnéeslimitées semblent indiquer que la ceftriaxone peut être efficace lorsqu’elleest administrée à la dose de 50 mg/kg par jour pendant 3 jours par voieintramusculaire dans les cas où l'enfant est gravement malade ou en casd’échec du traitement initial.

En prophylaxie pré-opératoire des infections du site opératoire

Dose pré-opératoire unique de 50–80 mg/kg.

Syphilis

Les doses généralement recommandées sont de 75–100 mg/kg (max 4 g) unefois par jour pendant 10 à 14 jours. Les recommandations posologiques pour lasyphilis, y compris la neurosyphilis, sont basées sur des données trèslimitées. Il convient de se référer aux recommandations nationales oulocales.

Maladie de Lyme disséminée (phase précoce [Stade II] et phase tardive[Stade III])

50 à 80 mg/kg une fois par jour pendant 14 à 21 jours. Les durées detraitement recommandées varient et il convient de se référer auxrecommandations nationales ou locales.

Nouveau-nés âgés de 0 à 14 jours

Ceftriaxone est contre-indiqué chez le nouveau-né prématuré jusqu’à unâge post-menstruel de 41 semaines (âge gestationnel + âgechronologique).

* En cas de bactériémie documentée, il conviendra d’envisager les dosesmaximales recommandées, sans dépasser la dose maximale journalière de50 mg/kg.

Indications pour les nouveau-nés âgés de 0 à 14 jours nécessitant desschémas posologiques spécifiques :

Otite moyenne aiguë

Une dose unique de 50 mg/kg de Ceftriaxone peut être administrée par voieintramusculaire en traitement initial d'une otite moyenne aiguë.

En prophylaxie pré-opératoire des infections du site opératoire

Dose pré-opératoire unique de 20–50 mg/kg.

Syphilis

La dose généralement recommandée est de 50 mg/kg une fois par jourpendant 10 à 14 jours. Les recommandations posologiques pour la syphilis, ycompris la neurosyphilis, sont basées sur des données très limitées. Ilconvient de se référer aux recommandations nationales ou locales.

Durée du traitement

La durée du traitement dépend de l’évolution de la pathologie. Commepour tout traitement antibiotique, l’administration de ceftriaxone doit êtrepoursuivie 48 à 72 heures après la disparition de la fièvre chez le patientou après l’obtention de l’éradication bactérienne.

Patients âgés

Il n’est pas nécessaire de modifier les doses recommandées chez lepatient âgé, à condition que les fonctions rénale et hépatique soientsatisfa­isantes.

Patients insuffisants hépatiques

Les données disponibles n’indiquent pas de nécessité d’adapter laposologie en cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée, à conditionque la fonction rénale ne soit pas altérée.

Aucune donnée issue d’études n’est disponible chez des patientsatteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Patients insuffisants rénaux

Il n’est pas nécessaire de réduire la dose de ceftriaxone en casd’insuffisance rénale, à condition que la fonction hépatique ne soit pasaltérée. Uniquement dans le cas d’insuffisance rénale préterminale(cla­irance de la créatinine

< 10 ml/min), la dose de ceftriaxone ne doit pas dépasser 2 g parjour. .

Les patients sous dialyse ne nécessitent pas de dose supplémentaire suiteà la dialyse. La ceftriaxone n’est pas éliminée par dialyse péritonéaleni par hémodialyse. Une surveillance clinique étroite de la tolérance et del’efficacité est recommandée.

Patients atteints d’insuffisances rénale ou hépatique sévères

Chez les patients présentant une insuffisance rénale et une insuffisancehé­patique sévères, une surveillance clinique étroite de la sécurité et del’efficacité est conseillée.

La ceftriaxone peut être administrée par injection intraveineuse lentependant 5 minutes ou par injection intramusculaire profonde. L’injectionin­traveineuse intermittente doit être administrée pendant 5 minutes, depréférence dans les veines de plus gros calibre. Les doses administrées parvoie intraveineuse de 50 mg/kg ou plus, chez le nourrisson et l’enfantjusqu’à 12 ans, doivent être administrées en perfusion. Chez lesnouveau-nés, les doses administrées par voie intraveineuse doivent êtreinjectées pendant 60 minutes afin de réduire le risque possibled’encép­halopathie bilirubinique (voir rubriques 4.3 et 4.4). Les injectionsintra­musculaires doivent être effectuées dans la masse d'un musclerelativement gros et il ne faut pas injecter plus de 1 g sur le même sited'injection. L’administration intramusculaire doit être envisagée lorsque lavoie intraveineuse n’est pas possible ou est moins appropriée pour lepatient. Pour des doses supérieures à 2 g, la voie intraveineuse doit êtreutilisée.

Si la lidocaïne est utilisée comme solvant, la solution obtenue ne doitjamais être administrée par voie intraveineuse, voir rubrique 4.3). Ilconvient de consulter les informations contenues dans le résumé descaractéristiques du produit de la lidocaïne.

La ceftriaxone est contre-indiquée chez le nouveau-né (≤ 28 jours) ayantbesoin (ou risquant d’avoir besoin) d’un traitement par des solutionsintra­veineuses contenant du calcium, y compris les perfusions continuescontenant du calcium telles que les poches de nutrition parentérale, en raisondu risque de précipitation de ceftriaxone calcique (voir rubrique 4.3).

Les diluants contenant du calcium (par exemple solution de Ringer ou solutionde Hartmann) ne doivent pas être utilisés pour la reconstitution des flaconsde ceftriaxone, ni pour la dilution d’un flacon reconstitué pouradministration intraveineuse, en raison de la possibilité de formation d’unprécipité. Une précipitation de ceftriaxone calcique peut aussi se produirelorsque la ceftriaxone est mélangée avec des solutions contenant du calciumdans la même voie d’administration intraveineuse. C’est pourquoi laceftriaxone et les solutions contenant du calcium ne doivent pas êtremélangées ou administrées simultanément (voir rubriques 4.3,4.4 et 6.2).

Pour la prophylaxie pré-opératoire des infections du site opératoire, laceftriaxone doit être administrée 30 à 90 minutes avant l'intervention­chirurgicale.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la ceftriaxone, à une autre céphalosporine ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Antécédentd’hy­persensibilité sévère (par exemple réaction anaphylactique) à uneautre classe d’agent antibactérien de la famille des bêta-lactamines(pé­nicillines, monobactames et carbapénèmes).

La ceftriaxone est contre-indiquée dans les cas suivants :

Nouveau-nés prématurés jusqu’à un âge post-menstruel de 41 semaines(âge gestationnel + âge chronologique)

Nouveau-nés à terme (jusqu’à 28 jours) :

· s’ils présentent une hyperbilirubinémie, un ictère, unehypoalbuminémie ou une acidose, en raison du risque de modification de laliaison de la bilirubine*

· s’ils ont besoin (ou risquent d’avoir besoin) d’un traitement parcalcium administré par voie intraveineuse ou de perfusions de solutionscontenant du calcium, en raison du risque de précipitation d’un sel calciquede ceftriaxone (voir rubriques 4.4, 4.8 et 6.2).

* Des études in vitro ont montré que la ceftriaxone peut déplacer labilirubine de ses sites de liaison à l’albumines sérique, ce qui entraîneun risque possible d’encéphalopathie bilirubinique chez ces patients.

Les contre-indications à la lidocaïne doivent être exclues avantl'injection intramusculaire de ceftriaxone si le solvant utilisé est unesolution de lidocaïne (voir rubrique 4.4). Veuillez consulter les informationscon­tenues dans le résumé des caractéristiques du produit de la lidocaïne, enparticulier les contre-indications.

Les solutions de ceftriaxone contenant de la lidocaïne ne doivent jamaisêtre administrées par voie intraveineuse.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Réactions d’hypersensibilité

Comme avec tous les antibactériens de la famille des bêtalactamines, desréactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales ont été rapportées(voir rubrique 4.8). En cas de réactions d’hypersensibilité sévères, letraitement par ceftriaxone doit être immédiatement arrêté et des mesuresd’urgence adéquates doivent être instaurées. Avant de commencer letraitement, il convient de déterminer si le patient a un antécédent deréaction d’hypersensibilité sévère à la ceftriaxone, à d’autrescépha­losporines ou à un autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines.Il convient d’être prudent en cas d’administration de ceftriaxone à despatients présentant un antécédent de réaction d’hypersensibilité nonsévère à d’autres bêta-lactamines.

Des réactions indésirables cutanées sévères (syndrome de Stevens Johnsonou syndrome de nécrolyse épidermique toxique de Lyell et la réactionmédica­menteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) quipeuvent mettre en jeu le proniostic vital ou entraîner le décès, ont étérapportées en lien avec un traitement par ceftriaxione ; cependant ; Cependantla fréquence de ces événements est indéterminée (voir rubrique 4.8).

Réaction de Jarisch-Herxheimer (RJH)

Certains patients ayant une infection à spirochètes peuvent présenter uneréaction de Jarisch-Herxheimer (RJH) peu de temps après le début dutraitement par ceftriaxone. La RJH se résout habituellement spontanément oupeut être traitée par un traitement symptomatique. Le traitement antibiotiquene doit pas être interrompu si cette réaction se produit.

Interaction avec les produits contenant du calcium

Des cas de réactions fatales, avec présence de précipités de ceftriaxonecalcique dans les poumons et les reins, chez des nouveau-nés prématurés etnés à terme âgés de moins d’un mois, ont été décrits. Au moins l'un deces nouveau-nés avait reçu de la ceftriaxone et du calcium à des momentsd’admi­nistration différents et par des voies intraveineuses séparées.

Les données scientifiques disponibles ne mentionnent aucun cas deprécipitation intravasculaire confirmée chez des patients autres que desnouveau-nés, traités par la ceftriaxone, et des solutions ou d’autresproduits contenant du calcium. Des études in vitro ont démontré que le risquede précipitation de la ceftriaxone calcique est accru chez le nouveau-nécomparativement aux autres tranches d’âge.

Quel que soit l’âge du patient, la ceftriaxone ne doit pas êtremélangée ou administrée simultanément avec des solutions intraveineuses­contenant du calcium, même par des tubulures de perfusion ou sur des sites deperfusion différents. Cependant, chez les patients âgés de plus de 28 jours,la ceftriaxone et des solutions contenant du calcium peuvent être administréessé­quentiellement de manière consécutive, à condition que des tubulures deperfusion sur des sites différents soient utilisées ou que les tubulures deperfusion soient changées ou soigneusement rincées entre les perfusions àl’aide d'une solution saline physiologique, afin d’éviter touteprécipitation. Pour les patients nécessitant l’administration par perfusioncontinue d’une nutrition parentérale totale (NPT) contenant du calcium, lesprofessionnels de santé pourraient envisager le recours à d’autrestraitements antibactériens qui ne présentent pas le même risque deprécipitation. Si l’utilisation de la ceftriaxone est considérée commenécessaire chez les patients ayant besoin d’une nutrition parentéralecon­tinue, les solutions de NPT et la ceftriaxone peuvent être administréessi­multanément, toutefois via des tubulures de perfusion différentes placéessur des sites différents. Autrement, la perfusion de la solution de NPT peutaussi être arrêtée pendant la durée de la perfusion de ceftriaxone et lestubulures de perfusion rincées entre chaque administration de solutions (voirrubriques 4.3, 4.8, 5.2 et 6.2).

La sécurité d’emploi et l’efficacité de Ceftriaxone chez lesnouveau-nés, les nourrissons et les enfants ont été établies pour les dosesmentionnées aux rubriques Posologie et mode d’administration (voir rubrique4.2). Des études ont montré que la ceftriaxone, comme certaines autrescéphalos­porines, peut déplacer la bilirubine de l’albumine sérique.

La ceftriaxone est contre-indiquée chez les prématurés et les nouveau-nésà terme à risque de présenter une encéphalopathie bilirubinique (voirrubrique 4.3).

Anémie hémolytique à médiation immunitaire

Une anémie hémolytique à médiation immunitaire a été observée chez despatients recevant des antibactériens de la classe des céphalosporines, ycompris la ceftriaxone (voir rubrique 4.8). Des cas graves d’anémiehémoly­tique, incluant des décès, ont été rapportés pendant le traitementpar Ceftriaxone à la fois chez des adultes et des enfants.

Si un patient développe une anémie sous ceftriaxone, le diagnosticd’anémie associée aux céphalosporines doit être envisagé et laceftriaxone arrêtée jusqu’à ce que l’étiologie soit établie.

Traitement à long terme

Pendant un traitement prolongé, il convient de réaliser une numérationformule sanguine à intervalles réguliers.

Colite/Prolifé­ration en excès de micro-organismes non sensibles

Des cas de colite liée à l’administration d’un produit antibactérienet de colite pseudomembraneuse ont été rapportés avec presque tous les agentsantibac­tériens, y compris la ceftriaxone avec une sévérité allant delégère à menaçant le pronostic vital.

Par conséquent il est important de prendre en compte ce diagnostic chez lespatients qui présentent une diarrhée pendant ou après l’administration deceftriaxone (voir rubrique 4.8). L’arrêt du traitement par la ceftriaxone etl’administration d’un traitement spécifique contre Clostridium difficiledoivent être envisagés. Toute administration d’inhibiteurs du péristaltismeest à proscrire.

Des surinfections par des micro-organismes non sensibles peuvent survenir,comme avec tout agent antibactérien.

Insuffisances hépatique et rénale sévères

En cas d’insuffisances hépatique et rénale sévères, il est conseilléde procéder à une surveillance clinique étroite de la sécurité et del’efficacité (voir rubrique 4.2).

Interférence avec des tests sérologiques

Une interférence sur les tests de Coombs peut se produire puisque laceftriaxone peut entraîner des faux-positifs. Des faux-positifs sont égalementpossibles pour les tests de galactosémie (voir rubrique 4.8). Les méthodesnon-enzymatiques de dosage du glucose urinaire peuvent donner lieu à desfaux-positifs. Le dosage du glucose urinaire au cours du traitement parCeftriaxone doit être réalisé par une méthode enzymatique (voirrubrique 4.8).

Spectre d’activité antibactérienne

Le spectre d’activité antibactérienne de la ceftriaxone est limité, etla ceftriaxone en monothérapie peut ne pas être adaptée pour le traitement decertains types d’infection sauf si l’agent pathogène a déjà étéconfirmé (voir rubrique 4.2). En cas d’infections polymicrobiennes, lorsqueles agents pathogènes comprennent des organismes résistants à la ceftriaxone,l'ad­ministration d’un antibiotique supplémentaire doit être envisagée.

Utilisation de la lidocaïne

Si une solution de lidocaïne est utilisée comme solvant, les solutions deceftriaxone doivent être injectées uniquement par voie intramusculaire. Avantd'utiliser le médicament, il convient de tenir compte des contre-indications,mises en garde et autres informations pertinentes indiquées dans le résumédes caractéristiques du produit de la lidocaïne (voir rubrique 4.3). Lessolutions de lidocaïne ne doivent jamais être administrées par voieintraveineuse.

Lithiase biliaire

Si des ombres sont observées à l’échographie, la possibilité d’uneprésence de précipités de ceftriaxone calcique doit être envisagée. Desombres, interprétées par erreur comme étant des calculs biliaires, ont étédétectées lors d’échographie de la vésicule biliaire et ont étéobservées plus fréquemment à des doses de ceftriaxone de 1 g par jour ouplus. Il convient d’être particulièrement prudent dans la populationpédi­atrique. Ces précipités disparaissent après l’arrêt du traitement parceftriaxone. Rarement, les précipités de ceftriaxone calcique ont étéassociés à des symptômes. Dans les cas symptomatiques, un traitementcon­servateur non chirurgical est recommandé et l’arrêt du traitement parceftriaxone doit être envisagé par le médecin, sur la base d’uneévaluation spécifique du rapport bénéfice-risque (voir rubrique 4.8).

Stase biliaire

Des cas de pancréatite pouvant être due à une obstruction biliaire ontété rapportés chez des patients traités par ceftriaxone (voir rubrique 4.8).La plupart des patients présentaient des facteurs de risque de stase biliaireet de boue biliaire, par exemple un traitement lourd antérieur, une pathologiesévère et une nutrition parentérale totale. On ne peut exclure l’existenced’un élément déclencheur ou d’un cofacteur de précipitation biliaireliée à la ceftriaxone.

Lithiase rénale

Des cas de lithiase rénale ont été rapportés et se sont avérésréversibles à l’arrêt de la ceftriaxone (voir rubrique 4.8). Dans les cassymptomatiques, une échographie doit être réalisée. Chez les patientsprésentant un antécédent de lithiase rénale ou une hypercalciuri­e,l’utilisati­on doit être envisagée par le médecin sur la base d’uneévaluation spécifique du rapport bénéfice-risque.

Encéphalopathie

Des cas d’encéphalopathie ont été rapportés lors de l’utilisation dela ceftriaxone (voir rubrique 4.8), en particulier chez des patients âgésprésentant une insuffisance rénale grave (voir rubrique 4.2) ou des troublesdu système nerveux central. Si une encéphalopathie associée à la ceftriaxoneest suspectée (par exemple, diminution du niveau de conscience, altération del’état mental, myoclonie, convulsions), l’arrêt de la ceftriaxone doitêtre envisagé.

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 1.8 mmol (ou41.5 mg) de sodium par flacon, ce qui équivaut à 2% de l’apport alimentairequ­otidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les diluants contenant du calcium (par exemple solution de Ringer ou solutionde Hartmann) ne doivent pas être utilisés pour la reconstitution des flaconsde Ceftriaxone, ou pour la dilution d’un flacon reconstitué pouradministration intraveineuse, en raison de la possibilité de formation d’unprécipité. Une précipitation de ceftriaxone calcique peut aussi se produirelorsque la ceftriaxone est mélangée avec des solutions contenant du calciumdans la même voie d’administration intraveineuse. La ceftriaxone ne doit pasêtre administrée en même temps que des solutions intraveineuses contenant ducalcium, y compris les perfusions continues contenant du calcium, telles lespoches de nutrition parentérale via un site d’injection en Y. Toutefois, chezles patients autres que les nouveau-nés, la ceftriaxone et des solutionscontenant du calcium peuvent être administrées de manière consécutive si lestubulures de perfusion sont soigneusement rincées entre chaque perfusion enutilisant une solution compatible. Des études in vitro sur du plasma adulte etnéonatal issu du sang de cordon ombilical ont démontré que les nouveau-nésprésentent un risque accru de précipitation de ceftriaxone calcique (voirrubriques 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 et 6.2).

Une utilisation concomitante avec des anticoagulants oraux peut augmenterl’effet des anti-vitamines K et le risque de saignement. Il est recommandéde contrôler régulièrement l’INR (International Normalized Ratio) et laposologie des anti-vitamines K doit être ajustée en conséquence, pendant etaprès le traitement par ceftriaxone (voir rubrique 4.8).

Les éléments de preuve d’une augmentation potentielle de la toxicitérénale des aminosides utilisés en même temps que les céphalosporines sontcontradic­toires. Dans ces cas, il convient de respecter étroitement lesrecommandations de surveillance des concentrations d’aminoside (et de lafonction rénale) en pratique clinique.

Dans une étude in vitro, des effets antagonistes ont été observés lors del’association du chloramphénicol et de la ceftriaxone. On ne connaît pas lapertinence clinique de cette observation.

Aucune interaction n’a été rapportée entre la ceftriaxone et desproduits contenant du calcium administrés par voie orale, ni entre laceftriaxone administrée par voie intramusculaire et des produits contenant ducalcium (administrés par voie intraveineuse ou orale).

Chez les patients traités par ceftriaxone, les résultats du test de Coombspeuvent se révéler être des faux-positifs.

De la même manière, les méthodes non-enzymatiques de dosage du glucoseurinaire peuvent donner des faux-positifs. C’est pourquoi le dosage du glucoseurinaire doit être réalisé par une méthode enzymatique pendant un traitementpar ceftriaxone.

La ceftriaxone, comme d’autres antibiotiques, peut entraîner desfaux-positifs pour les tests de galactosémie.

Aucune atteinte de la fonction rénale n’a été observée aprèsl'adminis­tration concomitante de doses élevées de ceftriaxone et dediurétiques puissants (par exemple furosémide).

L’administration simultanée de probénécide ne réduit pasl’élimination de la ceftriaxone.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La ceftriaxone passe la barrière placentaire. Les données concernantl’u­tilisation de la ceftriaxone chez la femme enceinte sont limitées. Lesétudes portant sur des animaux ne révèlent aucun effet néfaste direct ouindirect sur le développement embryonnaire/fœtal, périnatal ou post-natal(voir rubrique 5.3). L’administration de la ceftriaxone pendant la grossesse,en particulier au cours du premier trimestre, doit être envisagée uniquementsi le bénéfice est supérieur au risque.

La ceftriaxone est excrétée en faibles concentrations dans le lait maternelmais à des doses thérapeutiques, elle ne devrait avoir aucun effet sur lenourrisson allaité. Toutefois, le risque de diarrhée et d’infection fongiquedes membranes muqueuses ne peut être écarté. La possibilité d’unesensibili­sation doit aussi être prise en compte. Il convient de déciderd’inte­rrompre l’allaitement ou d’interrompre/de s’abstenir de traiterpar la ceftriaxone, en tenant compte des bénéfices de l’allaitement pourl’enfant et des bénéfices du traitement antibiotique pour la mère.

Des études sur la reproduction n’ont révélé aucun effet indésirablesur la fertilité masculine ou féminine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Pendant le traitement par la ceftriaxone, des effets indésirables (desétourdissements par exemple), susceptibles d’affecter l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines, peuvent survenir (voirrubrique 4.8). Les patients doivent être prudents lors de la conduite devéhicules ou de l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées avec laceftriaxone sont : éosinophilie, leucopénie, thrombocytopénie, diarrhée,éruption cutanée et augmentation des enzymes hépatiques.

Les données utilisées pour déterminer la fréquence des effetsindésirables liés à la ceftriaxone sont issues d’essais cliniques.

La convention suivante est utilisée pour la classification de lafréquence :

Très fréquent (≥ 1/10) ;

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ;

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ;

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

a D’après les cas rapportés depuis la commercialisation. Compte tenu queces réactions sont rapportées sur la base de la déclaration spontanée parune population de taille incertaine, il n’est pas possible d’estimer defaçon fiable leur fréquence, qui est par conséquent est classée commeindéterminée

b Voir rubrique 4.4

c Généralement réversible à l’arrêt de la ceftriaxone

Infections et infestations

Des cas de diarrhées déclarés après l’utilisation de la ceftriaxonepeuvent être liés à Clostridium difficile. Un traitementhydro-électrolytique approprié doit être instauré (voir rubrique 4.4).

Précipitation de sels calciques de ceftriaxone

Rarement, des réactions indésirables sévères et dans certains casfatales, ont été déclarées chez des nouveau-nés prématurés et nés àterme (âgés de moins de 28 jours) ayant été traités par ceftriaxone etcalcium par voie intraveineuse

Des précipités de sels calciques de ceftriaxone ont été observéspost-mortem dans les poumons et les reins. Le risque élevé de précipitationchez le nouveau-né est lié à leur faible volémie et de une demi-vie pluslongue de la ceftriaxone comparativement à l'adulte (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.2).

Des cas de précipitation rénale ont été rapportés, principalement chezdes enfants de plus de 3 ans, ayant été traités par des doses quotidiennesélevées (par exemple ≥ 80 mg/kg/jour) ou par des doses totales dépassant10 g et présentant d’autres facteurs de risque (par exemple restrictionshy­driques ou alitement). Le risque de formation de précipités augmente chezles patients immobilisés ou déshydratés. Cet événement peut êtresymptomatique ou asymptomatique, peut provoquer une insuffisance rénale et uneanurie et est réversible à l’arrêt de la ceftriaxone (voirrubrique 4.4).

Une précipitation de sels calciques de ceftriaxone dans la vésiculebiliaire a été observée, principalement chez des patients traités par desdoses supérieures à la dose standard recommandée. Chez l’enfant, desétudes prospectives ont montré une incidence variable de précipitation lorsde l'administration intraveineuse, supérieure à 30 % dans certaines études.L’incidence semble être moins élevée en cas de perfusion lente (en 20 à30 minutes). Cet effet est habituellement asymptomatique, mais lesprécipitations ont été accompagnées dans de rares cas de symptômescliniques tels que des douleurs, des nausées et des vomissements. Dans ces cas,un traitement symptomatique est recommandé. La précipitation esthabituellement réversible à l’arrêt de la ceftriaxone (voirrubrique 4.4).

Hépatite

Les cas d’hépatites, y compris les cas de lésions hépatocellula­ires,peuvent évoluer gravement, voire mettre la vie du patient en danger.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, des symptômes de nausées, vomissements et diarrhéespeuvent survenir. Il n’est pas possible de réduire les concentrations deceftriaxone par hémodialyse ni par dialyse péritonéale. Il n’existe pasd’antidote spécifique. Le traitement du surdosage sera symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antibactériens à usage systémique,cép­halosporines de troisième génération, code ATC : J01DD04.

La ceftriaxone inhibe la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne aprèsfixation aux protéines de liaison de la pénicilline (PLP). Cela entraînel’arrêt de la biosynthèse (du peptidoglycane) de la paroi cellulaire, etconduit à la lyse et la mort de la cellule bactérienne.

Résistance

La résistance bactérienne à la ceftriaxone peut être due à un ouplusieurs des mécanismes suivants :

· hydrolyse par les bêta-lactamases, incluant les bêta-lactamases àspectre étendu (BLSE), les carbapénémases et les enzymes Amp C, qui peuventêtre induites ou dé-réprimées de manière stable chez certaines espècesbactériennes aérobies à Gram négatif ;

· diminution de l’affinité des protéines de liaison de la pénicillinepour la ceftriaxone ;

· imperméabilité de la membrane externe des organismes à Gramnégatif ;

· pompes à efflux bactériennes.

Concentrations critiques

Les valeurs critiques des concentrations minimales inhibitrices (CMI)établies par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing(EUCAST v. 7.1, en vigueur depuis le 10 mars 2017) sont les suivantes :

a Sensibilité déduite de la sensibilité à la céfoxitine.

b Sensibilité déduite de la sensibilité à la benzylpénicilline.

Efficacité clinique vis-à-vis d'agents pathogènes spécifiques

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de larégion géographique et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile dedisposer d’informations sur la résistance locale, surtout pour le traitementd’in­fections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avisspécialisé lorsque l’intérêt de la ceftriaxone dans certaines infectionspeut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistancelocale.

£ Tous les staphylocoques résistants à la méthicilline sont aussirésistants à la ceftriaxone.

+ Taux de résistance > 50 % dans au moins une région

% Les souches productrices de BLSE sont toujours résistantes

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration intraveineuse en bolus de 500 mg et de 1 g deceftriaxone, les concentrations plasmatiques maximales moyennes de laceftriaxone sont d’environ 120 et 200 mg/l respectivement. Après uneperfusion intraveineuse de 1 g et de 2 g de ceftriaxone, les concentration­splasmatiques de la ceftriaxone sont d’environ 150 et 250 mg/lrespec­tivement. Après injection intramusculaire, les concentration­splasmatiques maximales moyennes de la ceftriaxone sont environ inférieures demoitié à celles observées après l'administration intraveineuse d'une doseéquivalente. La concentration plasmatique maximale après administration d'unedose unique de 1 g par voie intramusculaire est d'environ 81 mg/l ; elle estatteinte 2 à 3 heures après l'administration. L'aire sous la courbeconcentration plasmatique/temps après administration intramusculaire estéquivalente à celle obtenue après administration intraveineuse d'une doseéquivalente

Le volume de distribution de la ceftriaxone est de 7 à 12 l. Desconcentrations nettement supérieures aux concentrations minimales inhibitricesde la plupart des agents pathogènes pertinents sont détectables dans lestissus, notamment le poumon, le cœur, les voies biliaires/le foie, lesamygdales, l’oreille moyenne, les muqueuses nasales et l’os, ainsi que dansles liquides céphalo-rachidien, pleural, prostatique et synovial. On observeune augmentation de 8 à 15 % de la concentration plasmatique maximale (Cmax)moyenne en cas d’administration répétée ; l’état d’équilibre estatteint dans la plupart des cas en 48 à 72 heures, selon la voied’adminis­tration.

La ceftriaxone pénètre dans les méninges. La pénétration est plusimportante lorsque les méninges sont enflammées. D’après les donnéespubliées, les concentrations maximales moyennes de ceftriaxone dans le LCR despatients atteints d’une méningite bactérienne peuvent atteindre 25 % destaux plasmatiques, contre 2 % chez les patients ne présentant pasd’inflammation des méninges. Les concentrations maximales de ceftriaxone dansle LCR sont atteintes environ 4 à 6 heures après injection intraveineuse. Laceftriaxone traverse la barrière placentaire et elle est excrétée dans lelait maternel à de faibles concentrations (voir rubrique 4.6).

La liaison de la ceftriaxone à l’albumine est réversible. La fixation auxprotéines plasmatiques est d’environ 95 % à des concentrations plasmatiquesin­férieures à 100 mg/l. La fixation est saturable et la fraction liéediminue lorsque la concentration augmente (jusqu’à 85 % à une concentration­plasmatique de 300 mg/l).

La ceftriaxone n’est pas métabolisée au niveau systémique, mais elle esttransformée en métabolites inactifs par la flore intestinale.

La clairance plasmatique de la ceftriaxone totale (fraction liée et nonliée) est de 10 à 22 ml/min. Sa clairance rénale est de 5 à 12 ml/min.50 à 60 % de la ceftriaxone est excrétée sous forme inchangée dansl’urine, principalement par filtration glomérulaire, et 40 à 50 % estexcrétée sous forme inchangée dans la bile. La demi-vie d’élimination dela ceftriaxone totale chez l’adulte est d’environ 8 heures.

Chez les patients atteints d’un dysfonctionnement rénal ou hépatique, lapharmacocinétique de la ceftriaxone n’est que faiblement altérée : lademi-vie est légèrement augmentée (moins du double), même chez les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère.

Cette augmentation relativement modeste de la demi-vie dans l’insuffisance­rénale s’explique par une augmentation compensatoire de la clairance nonrénale résultant d'une diminution de la liaison protéique et correspondant àune augmentation de la clairance non rénale de la ceftriaxone totale.

Chez les patients insuffisants hépatiques, la demi-vie d’élimination dela ceftriaxone n’est pas allongée, en raison d’une augmentationcom­pensatrice de la clairance rénale.

Ceci s’explique aussi par une augmentation de la fraction plasmatique librede la ceftriaxone, qui contribue à l’augmentation paradoxale observée de laclairance totale du médicament, avec une augmentation concomitante du volume dedistribution.

Chez le patient de plus de 75 ans, la demi-vie d’élimination moyenne esthabituellement deux à trois fois plus élevée que celle observée chez lejeune adulte.

La demi-vie de la ceftriaxone est prolongée chez les nouveau-nés. Entre lanaissance et le 14e jour de vie, les taux de ceftriaxone libre peuvent êtreaccrus par des facteurs tels qu’une diminution de la filtration glomérulaireet une modification de la liaison protéique. Pendant l’enfance, la demi-vieest plus courte que chez le nouveau-né ou l’adulte. La clairance plasmatiqueet le volume de distribution de la ceftriaxone totale sont plus élevés chezles nouveau-nés, les nourrissons et les enfants que chez les adultes.

La pharmacocinétique de la ceftriaxone est non linéaire et tous lesprincipaux paramètres pharmacocinétiques, à l’exception de la demi-vied’élimination, sont dose-dépendants si basés sur les concentrations totalesde médicament. Ils augmentent de façon moindre que proportionnellement à ladose. Cette non-linéarité est due à la saturation de la liaison auxprotéines plasmatiques, et elle est donc observée pour la ceftriaxoneplas­matique totale mais pas pour la ceftriaxone libre (non liée).

Comme avec les autres bêta-lactamines, le paramètrephar­macocinétique-pharmacodynamique le plus prédictif de l’efficacité invivo est le pourcentage de temps pendant lequel la concentration non liée del’antibiotique se situe au-dessus de la concentration minimale inhibitrice(CMI) de la ceftriaxone pour l’espèce ciblée entre deux administrations (parexemple %T > CMI).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études menées chez l’animal ont montré que des doses élevées dusel calcique de ceftriaxone entraînaient la formation de concrétions et deprécipités dans la vésicule biliaire des chiens et des singes, qui s’estavérée réversible. Les études menées chez l'animal n’ont apporté aucunepreuve de toxicité pour la reproduction, ni de génotoxicité. Aucune étude decarcinogénicité n’a été menée avec la ceftriaxone.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sans objet.

6.2. Incompati­bilités

Les solutions contenant de la ceftriaxone ne doivent pas être mélangées,ni ajoutées à d’autres agents excepté ceux mentionnés en rubrique 6.6. Enparticulier, il convient de ne pas utiliser de solutions contenant du calcium(par exemple solution de Ringer ou solution de Hartmann) pour la reconstitutiondes flacons de ceftriaxone, ni pour la dilution d’un flacon reconstitué pourune administration par voie intraveineuse, en raison de la possibilité deformation d’un précipité. La ceftriaxone ne doit pas être mélangée à dessolutions contenant du calcium, ni administrée en même temps que cessolutions, y compris les poches de nutrition parentérale totale (voir rubriques4.2, 4.3, 4.4 et 4.8).

D’après les données de la littérature, la ceftriaxone est incompatibleavec l’amsacrine, la vancomycine, le fluconazole et les aminosides.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution :

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a étédémontrée pendant 6 heures à une température de 25 °C et pendant24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C. D'un point de vuemicrobiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions deconservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité del’utilisateur et ne dépassent normalement pas 24 heures à une températurecomprise entre 2 et 8℃.

Si le solvant utilisé pour la reconstitution est l'hydroxyéthy­lamidon à6 %, la solution reste active seulement pendant 6 heures au maximum à2–8 °C.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant reconstitution : à conserver à une température ne dépassant pas30 C. Conserver les flacons dans leur emballage d'origine, à l'abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 17 ml (verre incolore de type III) avec un bouchon (chlorobutyle)et un capuchon (aluminium) ; boîtes de 1, 5 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Il est recommandé d'utiliser des solutions fraîchement préparées.

Les solvants de reconstitution sont le chlorhydrate de lidocäine, l'eau pourpréparations injectables, le chlorure de sodium à 0,9 %, le glucose à 5 %ou l'hydroxyéthy­lamidon à 6 % pour perfusion.

Ces solutions restent actives pendant 6 heures au maximum à unetempérature égale ou inférieure à 25 °C ou pendant 24 heures à unetempérature comprise entre 2 et 8 °C. A conserver à l'abri de lalumière.

Si le solvant utilisé pour la reconstitution est l'hydroxyéthy­lamidon à6 %, la solution reste active seulement pendant 6 heures au maximum à2–8 °C.

Ceftriaxone, poudre pour solution injectable, ne doit pas doit êtremélangée dans la même seringue avec un produit autre que la solution dechlorhydrate de lidocaïne à 1,06 % (pour injection intramusculai­reuniquement).

Injection intramusculaire : CEFTRIAXONE PANPHARMA 500 mg, poudre poursolution injectable, doit être dissous dans 1,75 ml de solution dechlorhydrate de lidocaïne à 1,06 %. La solution doit être administrée parinjection intramusculaire profonde. Les solutions de lidocaïne ne doivent pasêtre administrées par voie intraveineuse.

Injection intraveineuse : CEFTRIAXONE PANPHARMA 500 mg, poudre pour solutioninjectable, doit être dissous dans 5 ml d'eau pour préparations injectables.L'in­jection doit être administrée sur une période de 5 minutes, directementdans la veine ou via la tubulure d'une perfusion intraveineuse.

Concentrations pour l’injection intramusculaire : 285,7 mg/ml

Concentrations pour l’injection intraveineuse : 100 mg/ml

Se reporter à la rubrique 4.2 pour plus d’informations.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PANPHARMA

Z.I. DU CLAIRAY

35133 LUITRE

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 329 3 7 : 1 flacon (verre) de 17 mL.

· 34009 550 494 8 7 : 5 flacons (verre) de 17 mL.

· 34009 550 494 9 4 : 10 flacons (verre) de 17 mL.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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