CEFTRIAXONE ZENTIVA 500 mg/5 ml, poudre et solvant pour solution injectable (IV) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CEFTRIAXONE ZENTIVA 500 mg/5 ml, poudre et solvant pour solutioninjec­table (IV)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ceftriaxoneso­dique........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....539,635 mg

Quantité correspondant en ceftriaxoneba­se...........­.............­.............­.............­.............­.....500,000 mg

Pour un flacon de poudre

Excipient(s) à effet notoire : Ce médicament contient 3,6 mmol de sodiumpar gramme de ceftriaxone.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable (IV)

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CEFTRIAXONE ZENTIVA est indiqué dans le traitement des infections suivanteschez l’adulte et l’enfant, y compris le nouveau-né à terme (à partir dela naissance) :

· Méningite bactérienne

· Pneumonie communautaire

· Pneumonie nosocomiale

· Otite moyenne aiguë

· Infections intra-abdominales

· Infections urinaires compliquées (pyélonéphrite incluse)

· Infections des os et des articulations

· Infections compliquées de la peau et des tissus mous

· Gonorrhée

· Syphilis

· Endocardite bactérienne

CEFTRIAXONE ZENTIVA peut être utilisé :

· Dans le traitement des poussées aiguës de bronchopneumopathie chroniqueobstruc­tive chez l’adulte.

· Dans le traitement de la maladie de Lyme disséminée (phase précoce[stade II] et phase tardive [stade III]) chez l’adulte et l’enfant, ycompris chez le nouveau-né à partir de l’âge de 15 jours.

· En prophylaxie pré-opératoire des infections du site opératoire.

· Pour le traitement des patients neutropéniques fébriles dont l’originebacté­rienne est suspectée.

· Dans le traitement des patients présentant une bactériémie associée oususpectée d’être associée à l’une des infections listées ci-dessus.

CEFTRIAXONE ZENTIVA doit être co-administré avec d'autres antibactériensen cas de suspicion d’infections impliquant des bactéries résistantes à laceftriaxone (voir rubrique 4.4).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

L’ensemble de l’information relative aux posologies des spécialitésCEF­TRIAXONE ZENTIVA par voie IV ou IM est mentionné dans cette rubrique. Ilimporte de toujours se référer à l’information pertinente en fonction de ladose et de la voie d’administration utilisées.

La dose dépend de la sévérité, de la sensibilité bactérienne, du siteet du type d’infection, ainsi que de l’âge et de la fonction hépatique etrénale du patient.

Les doses recommandées dans les tableaux qui suivent correspondent aux dosesgénéralement recommandées dans les indications mentionnées ci-dessous. Dansles cas particulièrement sévères, il conviendra d’envisager les dosesmaximales recommandées.

Adultes et enfants de plus de 12 ans (≥ 50 kg)

<em>En cas de bactériémie documentée, il conviendra d’envisagerles doses maximales recommandées.</em>

Une administration deux fois par jour (toutes les 12 h) peut êtreenvisagée lorsque des doses supérieures à 2 g par jour sontadministrées.

Indications pour l’adulte et l’enfant de plus de 12 ans (≥ 50 kg)nécessitant des schémas posologiques spécifiques :

· Otite moyenne aiguë

Il est possible d’administrer une seule dose de 1 à 2 g de CEFTRIAXONEZENTIVA par voie intramusculaire. Des données limitées semblent indiquer queCEFTRIAXONE ZENTIVA peut être efficace lorsqu’il est administré à la dosede 1 à 2 g par jour pendant 3 jours par voie intramusculaire en cas desymptomatologie sévère ou en cas d’échec d’un traitement antérieur.

· Prophylaxie pré-opératoire des infections du site opératoire

Dose pré-opératoire unique de 2 g.

· Gonorrhée

Dose unique de 500 mg par voie intramusculaire.

· Syphilis

Les doses généralement recommandées sont de 500 mg à 1 g une fois parjour, portées à 2 g une fois par jour en cas de neurosyphilis, pendant 10 à14 jours. Les recommandations posologiques pour la syphilis, y compris laneurosyphilis, sont basées sur des données limitées. Il convient de seréférer aux recommandations nationales ou locales.

· Maladie de Lyme disséminée (phase précoce [Stade II] et phase tardive[Stade III])

2 g une fois par jour pendant 14 à 21 jours. Les durées de traitementrecom­mandées varient et il convient de se référer aux recommandation­snationales ou locales.

Population pédiatrique : nouveau-nés, nourrissons et enfants de 15 joursà 12 ans (< 50 kg)

Pour les enfants pesant 50 kg ou plus, la dose habituellement recommandéechez l’adulte doit être utilisée.

* En cas de bactériémie documentée, il conviendra d’envisager les dosesmaximales recommandées.

Une administration deux fois par jour (toutes les 12 h) peut êtreenvisagée lorsque des doses supérieures à 2 g par jour sontadministrées.

Indications pour les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants de15 jours à 12 ans (< 50 kg) nécessitant des schémas posologiquesspé­cifiques :

· Otite moyenne aiguë

Il est possible d’administrer une seule dose de 50 mg/kg de CEFTRIAXONEZENTIVA par voie intramusculaire. Des données limitées semblent indiquer queCEFTRIAXONE ZENTIVA peut être efficace lorsqu’il est administré à la dosede 50 mg/kg/jour pendant 3 jours par voie intramusculaire dans les cas oùl’enfant présente une symptomatologie sévère ou en cas d’échec d’untraitement antérieur.

· Prophylaxie pré-opératoire des infections du site opératoire

Dose pré-opératoire unique de 50 à 80 mg/kg.

· Syphilis

Les doses généralement recommandées sont de 75 à 100 mg/kg (max. 4 g)en une fois par jour pendant 10 à 14 jours. Les recommandations posologiquespour la syphilis, y compris la neurosyphilis, sont basées sur des donnéestrès limitées. Il convient de se référer aux recommandations nationales oulocales.

· Maladie de Lyme disséminée (phase précoce [Stade II] et phase tardive[Stade III])

50 à 80 mg/kg une fois par jour pendant 14 à 21 jours. Les durées detraitement recommandées varient et il convient de se référer auxrecommandations nationales ou locales.

Population pédiatrique : Nouveau-nés de 0 à 14 jours

CEFTRIAXONE ZENTIVA est contre-indiqué chez le nouveau-né prématuréjusqu’à un âge post-menstruel de 41 semaines (âge gestationnel + âgechronologique).

* En cas de bactériémie documentée, il conviendra d’envisager les dosesmaximales recommandées, sans dépasser la dose maximale journalière de50 mg/kg.

Indications pour les nouveau-nés de 0 à 14 jours nécessitant desschémas posologiques spécifiques :

· Otite moyenne aiguë

Il est possible d’administrer une seule dose de 50 mg/kg de CEFTRIAXONEZENTIVA par voie intramusculaire.

· Prophylaxie pré-opératoire des infections du site opératoire

Dose pré-opératoire unique de 20 à 50 mg/kg.

· Syphilis

La dose généralement recommandée est de 50 mg/kg une fois par jourpendant 10 à 14 jours. Les recommandations posologiques pour la syphilis, ycompris la neurosyphilis, sont basées sur des données très limitées. Ilconvient de se référer aux recommandations nationales ou locales.

La durée du traitement dépend de l’évolution de la pathologie. Commepour tout traitement antibiotique, l’administration de ceftriaxone doit êtrepoursuivie 48 à 72 heures après la disparition de la fièvre chez le patientou après l’obtention de l’éradication bactérienne.

Il n’est pas nécessaire de modifier les doses recommandées chez lepatient âgé, à condition que les fonctions rénale et hépatique soientsatisfa­isantes.

Les données disponibles n’indiquent pas la nécessité d’adapter laposologie en cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée, à conditionque la fonction rénale ne soit pas altérée.

Aucune donnée issue d’études n’est disponible chez des patientsatteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Il n’est pas nécessaire de réduire la dose de ceftriaxone en casd’insuffisance rénale, à condition que la fonction hépatique ne soit pasaltérée. En cas d’insuffisance rénale préterminale (clairance de lacréatinine < 10 ml/min), la dose de ceftriaxone ne doit pas dépasser 2 gpar jour.

Les patients sous dialyse ne nécessitent pas de dose supplémentaire suiteà la dialyse. La ceftriaxone n’est pas éliminée par dialyse péritonéaleni par hémodialyse. Une surveillance clinique étroite de la tolérance et del’efficacité est recommandée.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale et une insuffisancehé­patique sévères, une surveillance clinique étroite de la tolérance et del’efficacité est conseillée.

CEFTRIAXONE ZENTIVA peut être administré par perfusion intraveineuse­pendant au moins 30 minutes (voie à privilégier) ou par injectionintra­veineuse lente pendant 5 minutes. L’injection intraveineuse­intermittente doit être administrée pendant 5 minutes, de préférence dansles veines de plus gros calibre. Les doses administrées par voie intraveineusede 50 mg/kg ou plus, chez le nourrisson et l’enfant jusqu’à 12 ans,doivent être administrées en perfusion. Chez les nouveau-nés, les dosesadministrées par voie intraveineuse doivent être injectées pendant60 minutes afin de réduire le risque possible d’encéphalopat­hiebilirubini­que (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’administration intramusculaire doit être envisagée lorsque la voieintraveineuse n’est pas possible ou est moins appropriée pour le patient.Pour des doses supérieures à 2 g, la voie intraveineuse doit être utilisée.Si une administration par voie intramusculaire est envisagée, se référer àl’information relative aux présentations destinées à cette voie dans lerésumé des caractéristiques de schéma commun.

La ceftriaxone est contre-indiquée chez le nouveau-né (≤ 28 jours) ayantbesoin (ou risquant d’avoir besoin) d’un traitement par des solutionsintra­veineuses contenant du calcium, y compris les perfusions continuescontenant du calcium telle les poches de nutrition parentérale, en raison durisque de précipitation de ceftriaxone calcique (voir rubrique 4.3).

Les diluants contenant du calcium (par exemple solution de Ringer ou solutionde Hartmann) ne doivent pas être utilisés pour la reconstitution des flaconsde ceftriaxone, ni pour la dilution d’un flacon reconstitué pouradministration intraveineuse, en raison de la possibilité de formation d’unprécipité. Une précipitation de ceftriaxone calcique peut aussi se produirelorsque la ceftriaxone est mélangée avec des solutions contenant du calciumdans la même voie d’administration intraveineuse. C’est pourquoi laceftriaxone et les solutions contenant du calcium ne doivent pas êtremélangées ou administrées simultanément (voir rubriques 4.3,4.4 et 6.2).

Pour la prophylaxie pré-opératoire des infections du site opératoire, laceftriaxone doit être administrée 30 à 90 minutes avant la chirurgie.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la ceftriaxone, à une autre céphalosporine ou àl’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

· Antécédent d’hypersensibilité sévère (par exemple réactionanaphy­lactique) à une autre classe d’agent antibactérien de la famille desbêta-lactamines (pénicillines, monobactames et carbapénèmes).

La ceftriaxone est contre-indiquée dans les cas suivants :

· Nouveau-nés prématurés jusqu’à un âge post-menstruel de41 semaines (âge gestationnel + âge chronologique)<em></em>

· Nouveau-nés à terme (jusqu’à 28 jours) :

o en cas d'hyperbiliru­binémie, d’ictère, ou d'hypoalbuminémie oud'acidose, en raison du risque de modification de la liaison de labilirubine

o s’ils ont besoin (ou risquent d’avoir besoin) d’un traitement parcalcium administré par voie intraveineuse ou de perfusions de solutionscontenant du calcium, en raison du risque de précipitation d’un sel calciquede ceftriaxone (voir rubriques 4.4, 4.8 et 6.2).

* Des études in vitro ont montré que la ceftriaxone peut déplacer labilirubine de ses sites de liaison à l’albumine, ce qui entraîne un risquepossible d’encéphalopathie bilirubinique chez ces patients.

Les solutions de ceftriaxone contenant de la lidocaïne ne doivent jamaisêtre administrées par voie intraveineuse.

Lorsque le solvant utilisé est une solution de lidocaïne, lescontre-indications à la lidocaïne doivent être respectées avantd’envisager une administration par injection intramusculaire de ceftriaxone(voir rubrique 4.4). Consulter les informations fournies dans le Résumé desCaractéristiques du Produit de la lidocaïne, avec une attention particulièreaux contre-indications.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme avec tous les antibactériens de la famille des bêtalactamines, desréactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales ont été rapportées(voir rubrique 4.8). En cas de réactions d’hypersensibilité sévères, letraitement par la ceftriaxone doit être immédiatement arrêté et des mesuresd’urgence adéquates doivent être instaurées. Avant de commencer letraitement, il convient de déterminer si le patient a un antécédent deréaction d’hypersensibilité sévère à la ceftriaxone, à d’autrescépha­losporines ou à un autre antibiotique de la famille des bêtalactamines.Il convient d’être prudent en cas d’administration de la ceftriaxone à despatients présentant un antécédent de réaction d’hypersensibilité nonsévère à d’autres bêtalactamines.

Les réactions cutanées sévères (Syndrome de Stevens Johnson ou syndromede nécrolyse épidermique toxique de Lyell et la réaction médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)) qui peuvent mettre en jeu lepronostic vital ou entraîner le décès, ont été rapportés en lien avec untraitement par ceftriaxone ; cependant, la fréquence de ces évènementsn’est pas connue (voir rubrique 4.8).

Certains patients ayant une infection à spirochètes peuvent présenter uneréaction de Jarisch- Herxheimer (RJH) peu de temps après le début dutraitement par la ceftriaxone. La RJH se résout habituellement spontanément oupeut être traitée par un traitement symptomatique. Le traitement antibiotiquene doit pas être interrompu si cette réaction se produit.

Des cas de réactions fatales, avec présence de précipités de ceftriaxonecalcique dans les poumons et les reins, chez des nouveau-nés prématurés etnés à terme âgés de moins d’un mois, ont été décrits. Au moins un deces nouveau-nés avait reçu de la ceftriaxone et du calcium à des périodesd’admi­nistration différentes et par des voies intraveineuses séparées. Lesdonnées scientifiques disponibles ne mentionnent aucun cas de précipitationin­travasculaire confirmée chez des patients autres que des nouveau-nés,traités par la ceftriaxone, et des solutions ou d’autres produits contenantdu calcium. Des études in vitro ont démontré que le risque de précipitationde la ceftriaxone calcique est accru chez le nouveau-né comparativement auxautres groupes d’âge.

Quel que soit l’âge du patient, la ceftriaxone ne doit pas êtremélangée ou administrée simultanément avec des solutions intraveineuses­contenant du calcium, même par des tubulures de perfusion ou sur des sites deperfusion différents. Cependant, chez les patients âgés de plus de 28 jours,la ceftriaxone et des solutions contenant du calcium peuvent être administréessé­quentiellement de manière consécutive, à condition d’utiliser destubulures de perfusion sur des sites différents ou à condition que lestubulures de perfusion soient changées ou soigneusement rincées entre lesperfusions à l’aide de solution saline physiologique, ce qui permettra ainsid’éviter toute précipitation. Pour les patients nécessitantl’ad­ministration par perfusion continue d’une nutrition parentérale totale(NPT) contenant du calcium, les professionnels de santé pourraient envisager lerecours à d’autres traitements antibactériens qui ne présentent pas lemême risque de précipitation. Si l’utilisation de la ceftriaxone estconsidérée comme indispensable chez les patients ayant besoin d’unenutrition parentérale continue, les solutions de NPT et la ceftriaxone peuventêtre administrées simultanément, toutefois via des tubulures de perfusiondiffé­rentes placées sur des sites différents. Autrement, la perfusion de lasolution pour NPT peut aussi être arrêtée pendant la durée de perfusion dela ceftriaxone et les tubulures de perfusion rincées entre chaqueadminis­tration de solutions (voir rubriques 4.3, 4.8, 5.2 et 6.2).

Le profil de sécurité d’emploi et l’efficacité de CEFTRIAXONE ZENTIVAchez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants ont été établies pourles doses mentionnées aux rubriques Posologie et Mode d’administration (voirrubrique 4.2). Des études ont montré que la ceftriaxone, comme certainesautres céphalosporines, peut déplacer la bilirubine de l’albuminesérique.

CEFTRIAXONE ZENTIVA est contre-indiqué chez les prématurés et chez lesnouveau-nés à terme à risque de développer une encéphalopathi­ebilirubinique (voir rubrique 4.3).

Une anémie hémolytique à médiation immunitaire a été observée chez despatients recevant des antibactériens de la classe des céphalosporines,in­cluant CEFTRIAXONE ZENTIVA (voir rubrique 4.8). Des cas graves d’anémiehémoly­tique, incluant des décès, ont été rapportés pendant le traitementpar CEFTRIAXONE ZENTIVA, chez des adultes et chez des enfants.

Si un patient développe une anémie sous ceftriaxone, le diagnosticd’anémie associée aux céphalosporines doit être envisagé et laceftriaxone arrêtée jusqu’à ce que l’étiologie soit établie.

Pendant un traitement prolongé, il convient de réaliser une numérationformule sanguine à intervalles réguliers.

Des cas de colite liée à l’administration d’un produit antibactérienet de colite pseudomembraneuse ont été rapportés avec presque tous les agentsantibac­tériens, y compris la ceftriaxone avec une gravité allant de légèreà menaçant le pronostic vital. Par conséquent il est important de prendre encompte ce diagnostic chez les patients qui présentent des diarrhées pendant etaprès l’administration de ceftriaxone (voir rubrique 4.8). L’arrêt dutraitement par la ceftriaxone et l’administration d’un traitementspé­cifique contre Clostridium difficile doivent être envisagés. Touteadministration d’inhibiteurs du péristaltisme est à proscrire.

Des surinfections par des micro-organismes non sensibles peuvent survenir,comme avec tout agent antibactérien.

En cas d’insuffisances hépatique et rénale sévères, il est conseilléde procéder à une surveillance clinique étroite de la tolérance et del’efficacité (voir rubrique 4.2).

Une interférence sur les tests de Coombs peut survenir, CEFTRIAXONE ZENTIVApouvant entraîner des faux-positifs. CEFTRIAXONE ZENTIVA peut aussi entraînerdes faux-positifs pour les tests de galactosémie (voir rubrique 4.8).

Les méthodes non-enzymatiques de dosage du glucose urinaire peuvent donnerlieu à des faux-positifs. Le dosage du glucose urinaire doit être réalisépar une méthode enzymatique lors d’un traitement par CEFTRIAXONE ZENTIVA(voir rubrique 4.8).

La présence de ceftriaxone peut faussement abaisser les valeurs de glycémiesanguine obtenues avec certains appareils de mesure de glycémie. Veuillez-vousréférer aux instructions d’utilisation de chaque appareil. Des méthodesalter­natives de mesure peuvent être utilisées si nécessaire.

Ce médicament contient 41,50 mg de sodium par flacon de poudre. Ce quiéquivaut à 2,1 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte. Cette information doit être prise encompte par les patients suivant un régime contrôlé en sel.

Le spectre d’activité antibactérienne de la ceftriaxone est limité, etla ceftriaxone peut ne pas être adaptée à une monothérapie pour letraitement de certains types d’infection sauf en cas de documentation del’agent pathogène (voir rubrique 4.2). En cas d’infectionspo­lymicrobiennes, lorsque les agents pathogènes suspectés peuvent êtrerésistants à la ceftriaxone, la co-administration d’un antibiotique doitêtre envisagée.

La solution de lidocaïne ne doit jamais être administrée par voieintraveineuse.

Si le solvant utilisé est une solution de lidocaïne, l’utilisation dessolutions de ceftriaxone contenant ce solvant doit être uniquement réservéeà l’injection intramusculaire. Il conviendra avant utilisation de tenircompte des contre-indications à la lidocaïne, des mises en garde et autresinformations importantes mentionnées dans le Résumé des Caractéristiques duProduit de la lidocaïne (voir rubrique 4.3).

Si des ombres sont observées à l’échographie, la possibilité d’uneprésence de précipités de ceftriaxone calcique doit être envisagée. Desombres, interprétées par erreur comme étant des calculs biliaires, ont étédétectées lors d’échographie de la vésicule et ont été observées plusfréquemment à des doses de ceftriaxone allant de 1 g par jour ou plus. Ilconvient d’être particulièrement prudent dans la population pédiatrique.Ces précipités disparaissent après l’arrêt du traitement par laceftriaxone. Rarement, les précipités de ceftriaxone calcique ont étéassociés à des symptômes. En cas de symptômes, un traitement conservateurnon chirurgical est recommandé et l’arrêt du traitement par la ceftriaxonedoit être envisagé par le médecin, sur la base d’une évaluationspé­cifique du rapport bénéfice-risque (voir rubrique 4.8).

Des cas de pancréatite pouvant être due à une obstruction biliaire ontété rapportés chez des patients traités par CEFTRIAXONE ZENTIVA (voirrubrique 4.8). La plupart des patients présentaient des facteurs de risque destase biliaire et de boue biliaire, par exemple un traitement lourd antérieur,une pathologie sévère et une nutrition parentérale totale. On ne peut exclurel’existence d’un élément déclenchant ou d’un cofacteur deprécipitation biliaire liée à CEFTRIAXONE ZENTIVA.

Des cas de lithiase rénale ont été rapportés et se sont avérésréversibles à l’arrêt de la ceftriaxone (voir rubrique 4.8). Dans certainscas symptomatiques, une échographie doit être réalisée. Chez les patientsprésentant un antécédent de lithiase rénale ou une hypercalciuri­e,l’utilisati­on doit être envisagée par le médecin sur la base d’uneévaluation spécifique du rapport bénéfice-risque.

Des cas d’encéphalopathie ont été rapportés lors de l’utilisation dela ceftriaxone (voir rubrique 4.8), en particulier chez des patients âgésprésentant une insuffisance rénale grave (voir rubrique 4.2) ou des troublesdu système nerveux central. Si une encéphalopathie associée à la ceftriaxoneest suspectée (par exemple, diminution du niveau de conscience, altération del’état mental, myoclonie, convulsions), l’arrêt de la ceftriaxone doitêtre envisagé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les diluants contenant du calcium (par exemple solution de Ringer ou solutionde Hartmann) ne doivent pas être utilisés pour la reconstitution des flaconsde CEFTRIAXONE ZENTIVA, ou pour la dilution d’un flacon reconstitué pouradministration intraveineuse, en raison de la possibilité de formation d’unprécipité. Une précipitation de ceftriaxone calcique peut aussi se produirelorsque la ceftriaxone est mélangée avec des solutions contenant du calciumdans la même voie d’administration intraveineuse. La ceftriaxone ne doit pasêtre administrée en même temps que des solutions intraveineuses contenant ducalcium, y compris les perfusions continues contenant du calcium, telles lespoches de nutrition parentérale, dans un site d’injection en Y. Toutefois,chez les patients autres que les nouveau-nés, la ceftriaxone et des solutionscontenant du calcium peuvent être administrées de manière consécutive si lestubulures de perfusion sont soigneusement rincées entre chaque perfusion enutilisant une solution compatible. Des études menées in vitro sur du plasmaadulte et néonatal issu du sang de cordon ombilical ont démontré que lesnouveau-nés présentent un risque accru de précipitation de ceftriaxonecalcique (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 et 6.2).

Une utilisation concomitante avec des anticoagulants oraux peut augmenterl’effet des anti-vitamines K et le risque de saignement. Il est recommandéde contrôler régulièrement l’International Normalized Ratio (INR) et laposologie des anti-vitamines K doit être ajustée en conséquence, pendant etaprès le traitement par la ceftriaxone (voir rubrique 4.8).

Les éléments de preuve d’une augmentation potentielle de la toxicitérénale des aminosides utilisés en même temps que les céphalosporines sontcontradic­toires. Dans ces cas, il convient de respecter étroitement lesrecommandations de surveillance des concentrations d’aminoside (et de lafonction rénale) en pratique clinique.

Dans une étude in vitro, des effets antagonistes ont été observés lors del’association du chloramphénicol et de la ceftriaxone. On ne connaît pas lapertinence clinique de cette observation.

Aucune interaction n’a été rapportée entre la ceftriaxone et desproduits contenant du calcium administrés par voie orale, ni entre laceftriaxone administrée par voie intramusculaire et des produits contenant ducalcium (administrés par voie intraveineuse ou orale).

Chez les patients traités par la ceftriaxone, les résultats du test deCoombs peuvent se révéler être des faux-positifs.

La ceftriaxone, comme d’autres antibiotiques, peut entraîner desfaux-positifs pour les tests de galactosémie.

De la même manière, les méthodes non-enzymatiques de dosage du glucoseurinaire peuvent donner des faux-positifs. C’est pourquoi le dosage du glucoseurinaire doit être réalisé par une méthode enzymatique pendant un traitementpar la ceftriaxone.

Aucune atteinte de la fonction rénale n’a été observée aprèsadministration concomitante de doses élevées de ceftriaxone et de diurétiquespu­issants (par exemple furosémide).

L’administration simultanée de probénécide ne réduit pasl’élimination de la ceftriaxone.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La ceftriaxone passe la barrière placentaire. Les données concernantl’u­tilisation de la ceftriaxone chez la femme enceinte sont limitées. Lesétudes portant sur des animaux ne révèlent aucun effet néfaste direct ouindirect sur le développement embryonnaire/fœtal, périnatal ou post-natal(voir rubrique 5.3). L’administration de la ceftriaxone pendant la grossesse,en particulier au cours du premier trimestre, doit être envisagée uniquementsi le bénéfice est supérieur au risque.

La ceftriaxone est excrétée en faibles concentrations dans le lait maternelmais à des doses thérapeutiques, elle ne devrait avoir aucun effet sur lenourrisson allaité. Toutefois, le risque de diarrhée et d’infection fongiquedes membranes muqueuses ne peut être écarté. La possibilité d’unesensibili­sation doit aussi être prise en compte. Il convient de déciderd’inte­rrompre l’allaitement ou d’interrompre/s’ab­stenir de traiter parla ceftriaxone, en tenant compte des bénéfices de l’allaitement pourl’enfant et des bénéfices du traitement antibiotique pour la mère.

Des études sur la reproduction n’ont révélé aucun effet indésirablesur la fertilité masculine ou féminine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Pendant le traitement par la ceftriaxone, des effets indésirables (parexemple étourdissements), susceptibles d’affecter l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines, peuvent survenir (voir rubrique4.8). Les patients doivent être prudents lors de la conduite de véhicules oude l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées avec laceftriaxone sont : éosinophilie, leucopénie, thrombopénie, diarrhées,éruption cutanée et augmentation des enzymes hépatiques.

Les données utilisées pour déterminer la fréquence des effetsindésirables liés à la ceftriaxone sont issues d’essais cliniques.

La convention suivante est utilisée pour la classification de lafréquence :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Indéterminée (les données disponibles ne permettent pas d’estimer lafréquence)

a D’après les cas rapportés depuis la commercialisation. Compte tenu queces réactions sont rapportées sur la base de la déclaration spontanée etsont survenues dans une population de taille incertaine, il n’est pas possibled’estimer de façon fiable leur fréquence, qui par conséquent estcatégorisée comme indéterminée.

b Voir rubrique 4.4

Infections et infestations

Les cas de diarrhées déclarées après l’utilisation de la ceftriaxonepeuvent être liés à Clostridium difficile. Un traitementhydro-électrolytique approprié doit être instauré (voir rubrique 4.4).

Précipitation de sels calciques de ceftriaxone

Rarement, des réactions indésirables sévères et dans certains casfatales, ont été déclarées chez des nouveau-nés prématurés et nés àterme (de moins de 28 jours) ayant été traités par ceftriaxone et calciumpar voie intraveineuse. Des précipités de sels calciques de ceftriaxone ontété observés post-mortem dans les poumons et les reins. Le risque élevé deprécipitation chez le nouveau-né est lié à leur faible volémie et à unedemi-vie plus longue de la ceftriaxone comparativement à l'adulte (voirrubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Des cas de précipitation de la ceftriaxone dans le tractus urinaire ontété rapportés, principalement chez des enfants traités par des dosesélevées (par exemple ≥ 80 mg/kg/jour ou des doses totales dépassant10 grammes) et présentant des facteurs de risque (par exemple déshydratationou alitement). Cet évènement peut être asymptomatique ou symptomatique etpeut entrainer une obstruction urétérale ou une insuffisance rénale aiguepost-rénale, mais il est habituellement réversible lors de l’arrêt de laceftriaxone (voir rubrique 4.4).

Une précipitation de sels calciques de ceftriaxone dans la vésiculebiliaire a été observée, principalement chez des patients traités à desdoses supérieures à la dose standard recommandée. Chez l’enfant, desétudes prospectives ont montré une incidence variable de précipitation lorsde l'administration intraveineuse, supérieure à 30 % dans certaines études.L’incidence semble être moins élevée en cas de perfusion lente (en 20 à30 minutes). Cet effet est habituellement asymptomatique mais lesprécipitations ont été accompagnées dans de rares cas de symptômescliniques tels que des douleurs, des nausées et des vomissements. Dans ces cas,un traitement symptomatique est recommandé. La précipitation esthabituellement réversible à l’arrêt de la ceftriaxone (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, les symptômes de nausées, vomissements et diarrhéespeuvent survenir. Il n’est pas possible de réduire les concentrations deceftriaxone par hémodialyse ni par dialyse péritonéale. Il n’existe pasd’antidote spécifique. Le traitement du surdosage sera symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antibactérien à usage systémique,cép­halosporines de troisième génération, code ATC : J01DD04.

La ceftriaxone inhibe la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne aprèsfixation aux protéines de liaison de la pénicilline (PLP), ce qui entraînel’arrêt de la biosynthèse (du peptidoglycane) de la paroi cellulaire, etconduit à la lyse et la mort de la cellule bactérienne.

La résistance bactérienne à la ceftriaxone peut être due à un ouplusieurs des mécanismes suivants :

· hydrolyse par les bêta-lactamases, incluant les bêta-lactamases àspectre étendu (BLSE), les carbapénémases et les enzymes Amp C, qui peuventêtre induites ou dé-réprimées de manière stable chez certaines espècesbactériennes aérobies à Gram négatif ;

· diminution de l’affinité de la protéine de liaison de la pénicillinepour la ceftriaxone ;

· imperméabilité de la membrane externe des organismes à Gramnégatif ;

· pompes à efflux bactériennes.

Les valeurs critiques des concentrations minimales inhibitrices (CMI)établies par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing(EUCAST) sont les suivantes :

a. Sensibilité déduite de la sensibilité à la céfoxitine.

b. Sensibilité déduite de la sensibilité à la pénicilline.

c. Les isolats présentant une CMI de ceftriaxone supérieure à laconcentration critique sont rares et, s’ils sont détectés, doivent êtreretestés ; s’ils sont confirmés, ils doivent être envoyés à unlaboratoire de référence.

d. Les valeurs critiques sont applicables pour une dose quotidiennein­traveineuse de 1 g x 1 et pour une dose élevée d’au moins 2 g x 1.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de larégion géographique et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile dedisposer d’informations sur la résistance locale, surtout pour le traitementd’in­fections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avisspécialisé principalement lorsque l’intérêt de la ceftriaxone danscertaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence dela résistance locale.

£ Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont aussirésistants à la ceftriaxone.

+ Taux de résistance > 50 % dans au moins une région

% Les souches productrices de BLSE sont toujours résistantes

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration intraveineuse en bolus de 500 mg et de 1 g deceftriaxone, les concentrations plasmatiques maximales moyennes de ceftriaxonesont d’environ 120 et 200 mg/l respectivement. Après perfusionintra­veineuse de 500 mg, de 1 g et de 2 g de ceftriaxone, les concentration­splasmatiques de ceftriaxone sont d’environ 80, 150 et 250 mg/lrespec­tivement.

Le volume de distribution de la ceftriaxone est de 7 à 12 l. Desconcentrations nettement supérieures aux concentrations minimales inhibitricesde la plupart des agents pathogènes pertinents sont détectables dans lestissus, incluant le poumon, le cœur, les voies biliaires, le foie, lesamygdales, l’oreille moyenne, les muqueuses nasales et l’os, ainsi que dansles liquides céphalo-rachidien, pleural, prostatique et synovial.

On observe une augmentation de 8 à 15 % de la concentration plasmatiquemaximale (Cmax) moyenne en cas d’administration répétée ; l’étatd’équilibre est atteint dans la plupart des cas en 48 à 72 heures, selonla voie d’administration.

La ceftriaxone pénètre dans les méninges. La pénétration est plusimportante lorsque les méninges sont inflammées. D’après les donnéespubliées, les concentrations maximales moyennes de ceftriaxone dans le LCR despatients atteints d’une méningite bactérienne peuvent atteindre 25 % destaux plasmatiques, contre 2 % chez les patients ne présentant pasd’inflammation des méninges. Les concentrations maximales de ceftriaxone dansle LCR sont atteintes environ 4 à 6 heures après injection intraveineuse. Laceftriaxone traverse la barrière placentaire et elle est excrétée dans lelait maternel à de faibles concentrations (voir rubriques 4.6).

La liaison de la ceftriaxone à l’albumine est réversible. La fixation auxprotéines plasmatiques est d’environ 95 % pour des concentration­splasmatiques inférieures à 100 mg/l. La fixation est saturable et la fractionliée diminue lorsque la concentration augmente (jusqu’à 85 % à uneconcentration plasmatique de 300 mg/l).

La ceftriaxone n’est pas métabolisée systématiquement, mais elle esttransformée en métabolites inactifs par la flore intestinale.

La clairance plasmatique de la ceftriaxone totale (fraction liée et nonliée) est de 10 à 22 ml/min. Sa clairance rénale est de 5 à 12 ml/min.50 à 60 % de la ceftriaxone est excrétée sous forme inchangée dansl’urine, principalement par filtration glomérulaire, et 40 à 50 % estexcrétée sous forme inchangée dans la bile. La demi-vie d’élimination dela ceftriaxone totale chez l’adulte est d’environ 8 heures.

Chez les patients atteints d’un dysfonctionnement rénal ou hépatique, lapharmacocinétique de la ceftriaxone n’est que faiblement altérée : lademi-vie est légèrement augmentée (égale à moins du double), même chez lespatients présentant une insuffisance rénale sévère.

Cette augmentation relativement modeste de la demi-vie dans l’insuffisance­rénale s’explique par une augmentation compensatoire de la clairance nonrénale résultant d'une diminution de la fixation protéique et correspondantà une augmentation de la clairance non rénale de la ceftriaxone totale.

Chez les patients insuffisants hépatiques, la demi-vie d’élimination dela ceftriaxone n’est pas allongée, en raison d’une augmentationcom­pensatrice de la clairance rénale.

Ceci s’explique aussi par une augmentation de la fraction plasmatique librede la ceftriaxone, qui contribue à l’augmentation paradoxale observée de laclairance totale du médicament, avec une augmentation concomitante du volume dedistribution.

Chez le sujet de plus de 75 ans, la demi-vie d’élimination moyenne esthabituellement deux à trois fois plus élevée que celle observée chezl’adulte jeune.

La demi-vie de la ceftriaxone est prolongée chez les nouveau-nés. Entre lanaissance et le 14ème jour de vie, les taux de ceftriaxone libre peuvent êtreaccrus par des facteurs tels qu’une diminution de la filtration glomérulaireet une modification de la fixation protéique. Pendant l’enfance, la demi-vieest plus courte que chez le nouveau-né ou l’adulte.

La clairance plasmatique et le volume de distribution de la ceftriaxonetotale sont plus élevés chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfantsque chez les adultes.

La pharmacocinétique de la ceftriaxone est non linéaire et tous lesprincipaux paramètres pharmacocinétiques, à l’exception de la demi-vied’élimination, sont dose-dépendants sur la base des concentrations totalesde médicament ; ils augmentent à une vitesse moindre que proportionnelle­mentà la dose. Cette non linéarité est due à la saturation de la fixation auxprotéines plasmatiques, et elle est donc observée pour la ceftriaxoneplas­matique totale mais non pour la ceftriaxone libre (non liée).

Comme avec les autres bêtalactamines, le paramètrephar­macocinétique-pharmacodynamique le plus prédictif de l’efficacité invivo est le pourcentage de temps pendant lequel la concentration non liée del’antibiotique se situe au-dessus de la concentration minimale inhibitrice(CMI) de la ceftriaxone pour l’espèce ciblée entre deux administrations (parexemple %T > CMI).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études menées chez l’animal ont montré que des doses élevées dusel calcique de ceftriaxone entraînaient la formation de concrétions et deprécipités dans la vésicule biliaire des chiens et des singes, qui s’estavérée réversible. Les études menées chez l'animal n’ont apporté aucunepreuve de toxicité pour la reproduction, ni de génotoxicité. Aucune étude decarcinogénicité n’a été menée avec la ceftriaxone.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Solvant : eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

D’après les données de la littérature, la ceftriaxone est incompatibleavec l’amsacrine, la vancomycine, le fluconazole et les aminosides.

Les solutions contenant de la ceftriaxone ne doivent pas être mélangées,ni ajoutées à d’autres agents excepté ceux mentionnés en rubrique 6.6. Enparticulier, il convient de ne pas utiliser de solutions contenant du calcium(par exemple solution de Ringer ou solution de Hartmann) pour la reconstitutiondes flacons de ceftriaxone, ni pour la dilution d’un flacon reconstitué pourune administration par voie intraveineuse, en raison de la possibilité deformation d’un précipité. La ceftriaxone ne doit pas être mélangée à dessolutions contenant du calcium, ni administrée en même temps que cessolutions, y compris les poches de nutrition parentérale totale (voir rubriques4.2, 4.3, 4.4 et 4.8). Il est indispensable de rincer la tubulure entre chaqueadminis­tration.

La ceftriaxone sodique ne doit pas être mélangée à des solutionscontenant du calcium, notamment:

· Ringer lactates: Hartmann B21, glucosé B39

· Polyioniques B46, B66

· Plasmalytes B27, B22

· Compensal B45,…

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Après reconstitution, la solution est stable 3 heures à une températureambiante (18°C-25°C).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de poudre (verre de type II) + ampoule de solvant (bouteille –verre de type I) fermé par un bouchon gris élastomère.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Cf. Rubrique 4.2 : mode d’administration.

Il est indispensable de rincer la tubulure entre chaque administration.

La couleur de la solution reconstituée peut varier du jaune pâle au jauneambré dans les conditions de conservation ci-dessus précisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 367 440 8 0 : 500 mg de poudre en flacon (verre) + 5 ml desolvant en ampoule (verre). Boîte de 1.

· 34009 562 761 4 1 : 500 mg de poudre en flacon (verre) + 5 ml desolvant en ampoule (verre). Boîte de 30.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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