CELECOXIB ARROW 100 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CELECOXIB ARROW 100 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 100 mg de célécoxib.

Excipient à effet notoire : chaque gélule contient 24,80 mg delactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule blanche, opaque. Le corps contient une bande bleue avec le texte «C9OX – 100 » écrit en blanc.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Soulagement des symptômes dans le traitement de l’arthrose, de lapolyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante chezl’adulte.

La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la COX-2 doit êtrebasée sur l’évaluation de l’ensemble des risques spécifiques à chaquepatient (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

En raison de l’augmentation possible des risques cardiovasculaires ducélécoxib en fonction de la dose et de la durée de traitement, ce médicamentdoit être prescrit à la dose minimale journalière efficace pendant lapériode la plus courte possible. La nécessité du traitement symptomatique etson efficacité thérapeutique pour le patient devront être réévaluéespéri­odiquement, en particulier chez les patients atteints d’arthrose (voirrubriques 4.3, 4.4 , 4.8 et 5.1).

Arthrose

La dose journalière usuelle recommandée est de 200 mg répartie en une oudeux prises. Chez certains patients dont les symptômes sont insuffisammen­tsoulagés, l’augmentation de la dose à 200 mg deux fois par jour peutaccroître l’efficacité. En l’absence d’amélioration du bénéficethéra­peutique après 2 semaines, d’autres options thérapeutiques doiventêtre envisagées.

Polyarthrite rhumatoïde

La dose initiale journalière recommandée est de 200 mg répartie en2 prises.

Si nécessaire, la dose peut être augmentée ultérieurement à 200 mg deuxfois par jour. En l’absence d’amélioration du bénéfice thérapeutiqueaprès 2 semaines, d’autres options thérapeutiques doivent êtreenvisagées.

Spondylarthrite ankylosante

La dose journalière recommandée est de 200 mg répartie en une ou deuxprises. Pour un petit nombre de patients dont les symptômes sont insuffisammen­tsoulagés, l’augmentation de la dose à 400 mg répartie en une ou deuxprises peut accroître l’efficacité. En l’absence d’amélioration dubénéfice thérapeutique après 2 semaines, d’autres options thérapeutiques­doivent être envisagées.

La dose journalière maximale recommandée pour toutes les indications est de400 mg.

Sujet âgé (> 65 ans)

Comme pour tout patient, le traitement sera débuté à 200 mgpar jour.

Si nécessaire, la dose peut être augmentée ultérieurement à 200 mg deuxfois par jour. Une attention particulière doit être portée aux sujets âgésde poids corporel inférieur à 50 kg (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée avéréeavec une albumine sérique comprise entre 25 et 35 g/l, le traitement doitêtre initié à la moitié de la dose recommandée. L’expérience chez cetype de patients se limite à celle des patients cirrhotiques (voir rubriques4.3, 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

L’expérience avec le célécoxib chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale légère à modérée étant limitée, ces patientsdevront être traités avec précaution (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

Le célécoxib n’est pas indiqué chez l’enfant.

Métaboliseurs lents du CYP2C9

Le risque d’effets indésirables dose-dépendants étant plus élevé, ilconvient d’administrer avec précaution le célécoxib aux patients connus oususpectés être des métaboliseurs lents du CYP2C9, sur la base du génotypageou des antécédents/ex­périences antérieurs avec d’autres substrats duCYP2C9. Une réduction de la dose, à la moitié de la dose la plus faiblerecommandée, est à envisager (voir rubrique 5.2).

Voie orale.

Le CELECOXIB ARROW peut être pris pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

· Antécédents d'hypersensibilité au principe actif ou à l'un desexcipients (voir rubrique 6.1).

· Hypersensibilité connue aux sulfamides.

· Ulcère peptique évolutif ou saignement gastro-intestinal (GI).

· Antécédents d'asthme, de rhinite aiguë, de polypes nasaux, d'œdème deQuincke, d'urticaire ou autres réactions de type allergique déclenchées parla prise d'acide acétylsalicylique ou d'AINS, y compris les inhibiteurs de laCOX-2 (cyclo-oxygénase-2).

· Grossesse et femmes en âge de procréer, en l’absence d’unecontraception efficace (voir rubrique 4.6). Dans les deux espèces animalesétudiées, le célécoxib a entraîné des malformations (voir rubriques4.6 et 5.3). Dans l’espèce humaine, le risque au cours de la grossessen’est pas connu mais ne peut être exclu.

· Allaitement (voir rubriques 4.6 et 5.3).

· Insuffisance hépatique sévère (albumine sérique < 25 g/l ou scorede Child-Pugh ≥ 10).

· Patients ayant une clairance de la créatinine estimée <30 ml/min.

· Maladie inflammatoire de l’intestin.

· Insuffisance cardiaque congestive (NYHA II-IV).

· Cardiopathie ischémique avérée, artériopathie périphérique et/ouantécédent d’accident vasculaire cérébral (y compris l’accidentisché­mique transitoire).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des complications gastro-intestinales hautes [perforations, ulcères ouhémorragies (PUH)], dont certaines d’issue fatale, ont été observées chezdes patients traités par célécoxib.

La prudence sera de rigueur chez les patients les plus à risque dedévelopper une complication gastro-intestinale avec les AINS :

· les sujets âgés,

· les patients également traités par d'autres AINS,

· ou par de l'acide acétylsalicylique,

· ou les patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale telsqu'ulcère et hémorragie.

Il existe une majoration du risque d'effets indésirables gastro-intestinaux(ul­cération gastro-intestinale ou autres complications gastro-intestinales)lor­sque le célécoxib est utilisé en association avec l’acideacétyl­salicylique (même à de faibles posologies). Une différencesig­nificative au niveau de la tolérance gastro-intestinale entrel’association inhibiteurs sélectifs de la COX-2 et acide acétylsalicyli­quecomparée à l’association AINS et acide acétylsalicylique n’a pas étédémontrée dans les essais cliniques à long terme (voir rubrique 5.1).

L’utilisation concomitante de célécoxib et d’un AINS autre quel’aspirine doit être évitée.

En comparaison au placebo, une augmentation du nombre d’événementscar­diovasculaires graves, principalement des infarctus du myocarde, a étéobservée dans une étude au long cours chez les patients présentant despolypes adénomateux sporadiques traités par le célécoxib à des doses de200 mg deux fois par jour et 400 mg deux fois par jour (voirrubrique 5.1).

En raison de l’augmentation possible des risques cardiovasculaires ducélécoxib en fonction de la dose et de la durée du traitement, ce médicamentdoit être prescrit à la dose minimale journalière efficace pendant lapériode la plus courte possible. La nécessité du traitement symptomatique etson efficacité thérapeutique pour le patient devront être réévaluéespéri­odiquement, en particulier chez les patients atteints d’arthrose (voirrubriques 4.2, 4.3, 4.8 et 5.1).

Les patients présentant des facteurs de risque significatifsd’é­vénements cardiovasculaires (par exemple, hypertension, hyperlipidémi­e,diabète, tabagisme) devront être traités avec le célécoxib uniquementaprès une évaluation approfondie (voir rubrique 5.1).

En raison de leur absence d'effets antiplaquettaires, les inhibiteurssé­lectifs de la COX-2 ne peuvent se substituer à l'acide acétylsalicyli­quedans la prévention des maladies cardiovasculaires thromboemboliques. Parconséquent, les traitements antiagrégants plaquettaires ne doivent pas êtrearrêtés (voir rubrique 5.1).

Comme avec d’autres médicaments connus pour inhiber la synthèse desprostaglandines, une rétention hydrique et des œdèmes ont été observéschez des patients traités par le célécoxib. Par conséquent le célécoxibdevra être administré avec précaution chez les patients présentant desantécédents d’insuffisance cardiaque, de dysfonction ventriculaire gauche oud’hypertension artérielle et chez les patients avec des œdèmespréexistants quelle qu’en soit l’origine car l’inhibition desprostaglandines peut entraîner une détérioration de la fonction rénale etune rétention hydrique. Des précautions seront également nécessaires chezles patients traités par des diurétiques ou présentant un risqued’hypovo­lémie.

Comme tous les AINS, le célécoxib peut entrainer une hypertension ouaggraver une hypertension préexistante, augmentant ainsi l’incidenced’évène­ments cardio-vasculaires. Une surveillance étroite de la pressionartérielle au début du traitement par célécoxib puis au cours du traitementdoit donc être effectuée.

L’existence d’une altération de la fonction rénale ou hépatique, etparticulièrement d’un dysfonctionnement cardiaque, est plus probable chez lessujets âgés. Par conséquent, une surveillance médicale appropriée doitêtre assurée.

Les AINS, célécoxib inclus, peuvent être responsables d’une toxicitérénale. Les essais cliniques réalisés avec le célécoxib ont montré deseffets rénaux similaires à ceux observés avec les AINS comparateurs. Lespatients les plus à risque de développer une toxicité rénale sont lespatients atteints d’insuffisance rénale, d’insuffisance cardiaque, detroubles hépatiques, ainsi que les sujets âgés. Il convient de surveillerétro­itement ces patients lorsqu’ils suivent un traitement parcélécoxib.

Quelques cas de réactions hépatiques graves ont été rapportés avec lecélécoxib, parmi lesquelles des hépatites fulminantes (certaines d'issuefatale), nécroses hépatiques et insuffisances hépatiques (certaines d'issuefatale ou nécessitant une greffe du foie). Dans les cas pour lesquels le délaide survenue était rapporté, la plupart des réactions hépatiques graves sontapparues dans le mois suivant le début du traitement (voir rubrique 4.8).

Au cours du traitement, des mesures appropriées seront prises et l’arrêtdu traitement par célécoxib doit être envisagé s’il existe une quelconquedété­rioration fonctionnelle des organes sus mentionnés.

Le célécoxib inhibe le CYP2D6. Même s'il n'est pas un puissant inhibiteurde cette enzyme, une diminution de la posologie peut être nécessaire pour lesmédicaments dont la dose est adaptée pour chaque patient et qui sontmétabolisés par le CYP2D6 (voir rubrique 4.5).

Les patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2C9 doiventêtre traités avec précaution (voir rubrique 5.2).

Des réactions cutanées graves, dont certaines d’issue fatale, incluant ladermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyseépider­mique toxique (syndrome de Lyell), ont été très rarement rapportéesen association avec l’utilisation de célécoxib (voir rubrique 4.8). Lerisque de survenue de ces effets semble être le plus élevé en début detraitement, l’apparition de ces effets se situant dans la majorité des cas aucours du premier mois de traitement. De graves réactions d’hypersensibi­lité(anaphyla­xie et œdème de Quincke) ont été rapportées chez les patientsrecevant du célécoxib (voir rubrique 4.8).

Les patients présentant des antécédents d’allergie aux sulfamides ou àtout autre médicament peuvent présenter un risque accru de réactionscutanées graves ou d’hypersensibilité (voir rubrique 4.3). Le célécoxibdoit être arrêté dès les premiers signes de rash cutané, de lésions desmuqueuses ou de tout autre signe d’hypersensibilité.

Le célécoxib peut masquer une fièvre et d'autres signesd'inflam­mation.

Chez des patients traités conjointement par warfarine, des hémorragiesgraves ont été observées. La prudence sera de rigueur en cas deco-administration du célécoxib avec la warfarine ou d’autres anticoagulantsoraux (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’activité anticoagulante devra être contrôlée chez les patientsprenant de la warfarine ou des produits similaires, particulièrement dans lespremiers jours qui suivront l’initiation ou la modification de la posologie decélécoxib car ces patients ont un risque augmenté de complicationshé­morragiques. Pour cette raison, la prise d’anticoagulants oraux doits’accompagner d’une étroite surveillance du taux de prothrombine INR despatients, principalement lors des premiers jours suivant l’initiation dutraitement par célécoxib ou lors d’un changement de la posologie ducélécoxib (voir rubrique 4.4). Des hémorragies, dont certaines d’issuefatale, associées à un allongement du taux de prothrombine et de l’INR ontété observées chez des patients, notamment chez des sujets âgés, recevantde façon concomitante du célécoxib et de la warfarine.

Les AINS peuvent réduire les effets des médicaments diurétiques etantihyperten­seurs. Comme pour les AINS, le risque d’insuffisance rénaleaiguë, généralement réversible, peut être augmenté chez certains patientsayant une fonction rénale altérée (par exemple : patients déshydratés oupatients âgés) lors de l’association des IEC ou des antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II avec les AINS, y compris le célécoxib. Parconséquent, cette association devra être administrée avec prudence, enparticulier chez les sujets âgés. Les patients devront être correctementhy­dratés et la fonction rénale devra être surveillée après l’instaurationdu traitement concomitant, puis de façon périodique.

Au cours d’une étude clinique effectuée pendant 28 jours sur despatients atteints d’hypertension de stade I et II, contrôlée par lelisinopril, l’administration de 200 mg de célécoxib deux fois par journ’a pas entraîné d’augmentation cliniquement significative de la pressionartérielle systolique ou diastolique moyenne, comparativement au placebo.L’éva­luation a été effectuée par surveillance ambulatoire de la pressionartérielle pendant 24 heures. Parmi les patients traités par 200 mg decélécoxib deux fois par jour, 48 % d’entre eux ont été considérés commenon répondeurs au lisinopril lors de la visite clinique finale contre 27 % despatients traités par placebo (ont été définis comme non répondeurs, lessujets dont la pression artérielle diastolique mesurée au tensiomètre >90 mmHg ou dont l’augmentation de la pression artérielle diastolique étaitde plus de 10 % comparativement à l’inclusion), cette différence étaitstatisti­quement significative.

Une augmentation de la néphrotoxicité de la ciclosporine et du tacrolimusayant été évoquée en cas d’administration conjointe des AINS avec laciclosporine ou le tacrolimus, la fonction rénale devra être surveillée encas d’association du célécoxib avec l’un de ces médicaments.

Le célécoxib peut être utilisé en association avec une faible dosed’acide acétylsalicylique mais ne peut se substituer à l’acideacétyl­salicylique dans le cadre de la prévention cardiovasculaire. Dans lesétudes soumises, comme avec d’autres AINS, un risque augmentéd’ulcé­ration gastro-intestinale ou d’autres complicationsgastro-intestinales a été mis en évidence lors de l’administrati­onconcomitante de faibles doses d’acide acétylsalicylique, en comparaison àl’utilisation de célécoxib seul (voir rubrique 5.1).

Effets du célécoxib sur les autres médicaments

Le célécoxib est un inhibiteur du cytochrome CYP2D6. Lors du traitement parle célécoxib, les concentrations plasmatiques du dextrométhorphane, substratdu CYP2D6, ont augmenté de 136%. Les concentrations plasmatiques desmédicaments substrats de cette enzyme peuvent être augmentées en casd’association avec le célécoxib. Les médicaments métabolisés par leCYP2D6 sont, par exemple, les antidépresseurs (tricycliques et inhibiteurssé­lectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques, lesantiarythmiques, etc. La posologie des substrats du CYP2D6 dont la dose estadaptée pour chaque patient, pourra être réduite si besoin au début d’untraitement par le célécoxib ou augmentée lors de l’arrêt du traitement parle célécoxib.

Des études in vitro ont montré que le célécoxib était susceptibled’in­hiber le métabolisme catalysé par le cytochrome CYP2C19. Lasignificativité clinique de cette observation in vitro n’est pas connue. Lesmédicaments métabolisés par le CYP2C19 sont, par exemple, le diazépam, lecitalopram et l’imipramine.

Lors d’une étude d’interactions, le célécoxib n’a pas eu d’effetsclini­quement significatifs sur les paramètres pharmacocinétiques decontraceptifs oraux (1 mg noréthistérone/ 35 µg éthinylestradiol).

Le célécoxib n’affecte pas les paramètres pharmacocinétiques dutolbutamide (substrat du cytochrome CYP2C9) ou du glibenclamide de façoncliniquement significative.

Chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, le célécoxib n’apas d’effet statistiquement significatif sur les paramètresphar­macocinétiques (clairance plasmatique ou rénale) du méthotrexate (auxdoses utilisées en rhumatologie). Toutefois, une surveillance adéquate de latoxicité du méthotrexate devra être envisagée lors de l’association de cesdeux médicaments.

Chez le sujet sain, l’administration concomitante de 200 mg, deux fois parjour, de célécoxib et 450 mg, deux fois par jour, de lithium a entraîné uneaugmentation moyenne de 16% du Cmax et de 18% de l’ASC du lithium. Parconséquent, les patients traités par le lithium devront être étroitementsur­veillés lors de l’introduction ou de l’arrêt du célécoxib.

Effet des autres médicaments sur le célécoxib

Chez les sujets métaboliseurs lents du CYP2C9, présentant une expositionsys­témique accrue au célécoxib, un traitement concomitant par des inhibiteursdu CYP2C9 pourrait encore accroître l’exposition au célécoxib. Il convientd’éviter de telles associations chez les métaboliseurs lents connus duCYP2C9 (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Le célécoxib étant principalement métabolisé par le cytochrome CYP2C9,il devra être utilisé à la moitié de la dose recommandée chez les patientstraités par le fluconazole. L’utilisation concomitante d’une dose unique de200 mg de célécoxib et de 200 mg, une fois par jour, de fluconazole,in­hibiteur puissant du CYP2C9, a résulté en une augmentation moyenne du Cmaxde 60% et de l’ASC de 130% du célécoxib. L’utilisation concomitante avecdes inducteurs du CYP2C9 tels que la rifampicine, la carbamazépine, ou lesbarbituriques peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques ducélécoxib.

Il n’a pas été observé de modification des paramètresphar­macocinétiques du célécoxib avec le kétoconazole ou les antiacides.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données cliniques concernant des grossesses exposéesau célécoxib. Les études réalisées chez l’animal (rats et lapins) ont misen évidence une toxicité sur les fonctions de reproduction incluant desmalformations (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Dans l’espèce humaine, le risque au cours de la grossesse est inconnu maisne peut être exclu. Comme les autres médicaments inhibant la synthèse desprostaglandines, le célécoxib peut entraîner une inertie utérine et unefermeture prématurée du canal artériel lors du dernier trimestre de lagrossesse. Le célécoxib est contre-indiqué au cours de la grossesse et chezles femmes pouvant devenir enceintes (voir rubriques 4.3 et 4.4). En cas dedécouverte d’une grossesse au cours du traitement, le célécoxib devra êtrearrêté.

Allaitement

Le célécoxib est excrété dans le lait des rates à des concentration­ssimilaires à celles retrouvées dans le plasma. L’administration decélécoxib à un nombre restreint de femmes qui allaitent a mis en évidence untrès faible passage de célécoxib dans le lait maternel. Les patientestraitées par célécoxib ne devront pas allaiter.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients qui présentent des étourdissements, des vertiges ou unesomnolence lors de la prise du célécoxib, devront s’abstenir de conduire oud’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables listés par classe d’organe et classés parfréquence dans le Tableau 1 correspondent aux données présentées dans lessources suivantes :

· Événements indésirables rapportés à des taux d’incidencesu­périeurs à 0,01 % et supérieurs à ceux rapportés pour le placebo aucours de 12 essais cliniques contrôlés contre placebo et traitement deréférence, effectués pendant une durée maximale de 12 semaines sur despatients atteints d’arthrose et de polyarthrite rhumatoïde traités par desdoses quotidiennes de célécoxib de 100 mg à 800 mg. Au cours d’étudessupplé­mentaires utilisant des comparateurs tels que les AINS non sélectifs,appro­ximativement 7 400 patients atteints d’arthrose ont été traités parle célécoxib à des doses quotidiennes atteignant 800 mg, dont environ2 300 pa­tients ont été traités pendant 1 an ou plus.

Les évènements indésirables observés sous célécoxib au cours de cesétudes supplémentaires correspondaient à ceux observés chez les patientsatteints d’arthrose et de polyarthrite rhumatoïde, présentés dans leTableau 1.

· Evénements indésirables rapportés à des taux supérieurs à ceux duplacebo pour les sujets traités par 400 mg de célécoxib par jour pendant lesessais à long terme, d’une durée maximale de 3 ans, dans la prévention despolypes (essais APC et PreSAP ; voir rubrique 5.1, Tolérancecardi­ovasculaire – Études à long terme portant sur des patients présentantdes polypes adénomateux sporadiques)

· Evénements indésirables spontanément notifiés après lacommercialisation du produit sur une période au cours de laquelle, d’aprèsles estimations, plus de 70 millions de patients ont été traités par lecélécoxib (diverses doses, durées et indications). Tous les événementsindé­sirables n’étant pas notifiés au titulaire d’AMM, ni inclus dans labase de données de sécurité, il n’est pas possible de déterminer demanière fiable la fréquence de ces évènements.

L’évaluation des résultats finaux des essais APC et PreSAP (donnéespoolées des deux essais ; pour les résultats des essais individuels, voirrubrique 5.1), pour les patients traités par 400 mg de célécoxib par jourpendant 3 ans au maximum a montré une augmentation du nombre d’infarctus dumyocarde de 7,6 évènements pour 1000 patients (peu fréquent) par rapport auplacebo ; il n’a pas été observé d’augmentation du nombre d’AVC (typesnon différenciés) par rapport au placebo.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarertout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration :Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm)et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe aucune expérience clinique de surdosage. Des doses uniquesjusqu'à 1200 mg et des doses répétées jusqu'à 1200 mg, deux fois parjour, ont été administrées pendant 9 jours à des sujets sains sansprovoquer d'effets indésirables cliniquement significatifs. En casd’éventuel surdosage, une prise en charge médicale adaptée est nécessaire,par exemple évacuation du contenu gastrique, surveillance clinique et, sinécessaire, un traitement symptomatique. Il est peu probable que la dialysesoit un moyen efficace d'élimination du médicament en raison de sa forteliaison aux protéines.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmaco-thérapeutique : anti-inflammatoire non stéroïdien,an­tirhumatismal, AINS, Coxibs, code ATC : M01AH01.

Le célécoxib est un inhibiteur oral sélectif de la cyclo-oxygénase-2(COX-2) aux doses utilisées en clinique (200 mg à 400 mg par jour). Aucuneinhibition statistiquement significative de la COX-1 évaluée parl’inhibition ex-vivo de la formation de thromboxane B2 (TxB2) n’a étéobservée à ces doses chez des volontaires sains.

La cyclo-oxygénase est responsable de la synthèse des prostaglandines. Deuxisoformes, COX-1 et COX-2, ont été identifiées. La cyclo-oxygénase-2(COX-2) est l’isoforme de l’enzyme induite par des stimulipro-inflammatoires et est admise comme étant le principal responsable de lasynthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l’inflammation et dela fièvre. La COX-2 est également impliquée dans l’ovulation,l’im­plantation et la fermeture du canal artériel, la régulation de lafonction rénale, et certaines fonctions du SNC (induction de la fièvre,perception de la douleur et fonction cognitive). Elle pourrait également jouerun rôle dans la cicatrisation des ulcères. La COX-2 a été mise en évidencedans les tissus autour des ulcères gastriques chez l’homme mais sonimplication dans la cicatrisation des ulcères n’a pas été établie.

La différence d'activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteursde la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peut avoir unesignification clinique chez les patients à risque de réactionsthrom­boemboliques. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 réduisent laformation de prostacycline systémique (et par conséquent, possiblementen­dothéliale), sans altérer le thromboxane plaquettaire.

Le célécoxib est un dérivé du pyrazole substitué par deux groupementsaryl, analogue chimique d’autres sulfamides non-arylaminiques (par exemplethiazides, furosémide) mais il diffère des sulfamides arylaminiques (parexemple sulfaméthoxazole et autres antibiotiques sulfamides).

Un effet dose-dépendant sur la formation de TxB2 a été observé après desdoses élevées de célécoxib. Cependant, chez des sujets sains et dans desétudes à faible effectif, à doses multiples avec 600 mg deux fois par jour(équivalant au triple de la plus forte posologie recommandée), le célécoxibn'a eu aucun effet sur l'agrégation plaquettaire, ni sur le temps de saignementcom­parativement au placebo.

Plusieurs essais cliniques confirmant l’efficacité et la sécurité ducélécoxib dans le traitement de l’arthrose, de la polyarthrite rhumatoïdeet de la spondylarthrite ankylosante ont été réalisés. Le célécoxib aété évalué pendant 12 semaines dans le traitement de l’inflammation et dela douleur de l’arthrose du genou et de la hanche chez environ 4200 patientslors d’essais contrôlés versus placebo et produits de référence. Il aégalement été évalué pendant 24 semaines dans le traitement del’inflammation et de la douleur de la polyarthrite rhumatoïde chez environ2100 patients lors d’essais contrôlés versus placebo et produits deréférence. Le célécoxib, à la dose journalière de 200 mg à 400 mg, asoulagé la douleur dans les 24 heures suivant l’administration.

Le célécoxib a été évalué pendant 12 semaines dans le traitementsym­ptomatique de la spondylarthrite ankylosante chez 896 patients lorsd’essais contrôlés versus placebo et produits de référence. Dans cesessais le célécoxib, aux doses de 100 mg deux fois par jour, 200 mg une foispar jour, 200 mg deux fois par jour et 400 mg une fois par jour, a démontréune amélioration significative de la douleur, de l’indice global del’activité de la maladie et de la fonction dans la spondylarthri­teankylosante.

Cinq essais contrôlés randomisés en double aveugle, comprenant uneendoscopie de la partie haute du tractus gastro-intestinal, ont été menés auxdoses de 50 à 400 mg, 2 fois par jour, de célécoxib chez environ4500 patients sans ulcération initiale. Lors d'études endoscopiques sur douzesemaines versus naproxène (1000 mg par jour) et ibuprofène (2400 mg parjour), le célécoxib (100 à 800 mg par jour) était associé à un risqued'ulcères gastroduodénaux significativement moindre.

Les données obtenues en comparaison avec le diclofénac (150 mg par jour)manquaient de cohérence. Dans deux des études réalisées sur 12 semaines, lepourcentage de patients présentant une ulcération gastroduodénale détectéepar endoscopie n'était pas significativement différent sous placebo, souscélécoxib 200 mg deux fois par jour et sous célécoxib 400 mg, deux foispar jour.

Dans une étude prospective de sécurité à long terme (durée 6 à15 mois, étude CLASS), 5800 patients arthrosiques et 2200 patients atteintsde polyarthrite rhumatoïde ont reçu du célécoxib à raison de 400 mg deuxfois par jour (soit respectivement quatre fois et deux fois la posologierecom­mandée pour l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde), de l'ibuprofèneà raison de 800 mg trois fois par jour ou du diclofénac à raison de 75 mgdeux fois par jour (chacun aux doses thérapeutiques). Vingt deux pour cent despatients inclus prenaient simultanément de faibles doses d’acideacétyl­salicylique (≤ 325 mg par jour), essentiellement en préventioncar­diovasculaire. En ce qui concerne le critère principal d’évaluationdésigné comme étant les ulcères compliqués (définis comme une hémorragie,une perforation ou une occlusion gastro-intestinales), le célécoxib n'a pasété significativement différent de l'ibuprofène, ni du diclofénacindi­viduellement.

Il n'y avait pas non plus de différence statistiquement significative dansle groupe des AINS combinés en ce qui concerne les ulcères compliqués (risquerelatif 0,77 ; IC à 95 % 0,41 – 1,46; valeurs basées sur toute la duréede l'étude). Au niveau du critère mixte ulcères compliqués etsymptomatiques, l'incidence était significativement moindre dans le groupecélécoxib comparé au groupe AINS (risque relatif 0,66 ; IC à 95 % 0,45 –0,97), mais pas entre le célécoxib et le diclofénac. Les patients prenantsimulta­nément du célécoxib et de faibles doses d’acide acétylsalicyli­queont présenté des taux 4 fois supérieurs d'ulcères compliqués par rapportà ceux sous célécoxib seul. L'incidence des baisses cliniquementsig­nificatives de l'hémoglobine (> 2 g/dl), confirmées par des dosagesrépétés, était significativement moindre chez les patients recevant lecélécoxib par rapport au groupe AINS (risque relatif 0,29 ; IC à 95 %0,17 – 0,48). L'incidence significativement moindre de cet événement souscélécoxib était maintenue avec ou sans prise d'acide acétylsalicylique.

Dans une étude de sécurité prospective, randomisée, d’une durée de24 semaines chez des patients âgés de plus de 60 ans ou ayant desantécédents d’ulcères gastroduodénaux (à l’exclusion des patientsutilisant l’acide acétylsalicylique), le pourcentage de patients ayantprésenté une diminution du taux d’hémoglobine (≥2 g/dL) et /ou du tauxd’hématocrite (≥10%) d’origine gastro-intestinale suspectée ouconfirmée, était inférieur chez les patients traités par célécoxib 200 mgdeux fois par jour (N=2238) comparativement aux patients traités pardiclofénac forme à libération prolongée 75 mg deux fois par jour associéà oméprazole 20 mg une fois pas jour (N=2246) (0,2% vs 1,1% lorsqu’uneorigine gastro-intestinale était confirmée, p=0,004 ; 0,4% vs 2,4% lorsquequ’une origine gastro-intestinale était suspectée, p=0,0001). Les taux decomplications gastro-intestinales avec une manifestation clinique telles queperforation, obstruction ou hémorragie, étaient très bas et non différentsentre les groupes de traitement (4–5 par groupe).

Tolérance cardiovasculaire – Etudes à long terme portant sur despatients présentant des polypes adénomateux sporadiques.

Deux études évaluant le célécoxib chez des sujets présentant des polypesadénomateux sporadiques ont été menées : l’essai APC (Adenoma Preventionwith Célécoxib) et l’essai PreSAP (Prevention of Spontaneous AdenomatousPolyps).

Dans l’essai APC, une augmentation dose-dépendante du critère compositeassociant décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde (IDM) etAccident Vasculaire Cérébral (AVC) a été observée avec le célécoxibcompa­rativement au placebo sur les 3 ans de traitement. L’essai PreSAP n’apas montré d’augmentation statistiquement significative du risque pour lemême critère composite.

Dans l’essai APC, le risque relatif regroupant décès d’originecardi­ovasculaire, IDM et AVC (critère composite) était de 3,4 (IC à 95%1,4–8,5) avec 400mg de célécoxib deux fois par jour et de 2,8 (IC à 95%1,1–7,2) avec 200mg de célécoxib deux fois par jour, comparativement auplacebo. Les valeurs cumulées pour ce critère composite sur une période de3 ans étaient de 3,0 % (20/671 sujets) et 2,5% (17/685 sujets),respec­tivement comparé à 0,9% (6/679 sujets) pour le placebo. Lesaugmentations observées comparativement au placebo pour les deux groupes dedose célécoxib étaient principalement dues à une incidence accrued’infarctus du myocarde.

Dans l’essai PreSAP, le risque relatif pour ce même critère compositeétait de 1,2 (IC à 95% 0,6–2,4) avec le célécoxib 400mg deux fois par jourcomparativement au placebo. Les valeurs cumulées pour ce critère composite surune période de 3 ans étaient de 2,3% (21/933 sujets) et 1,9% (12/628 sujets)respec­tivement pour le célécoxib et le placebo. L’incidence du nombred’infarctus du myocarde était de 1,0 % (9/933 sujets) avec uneadministration quotidienne de 400 mg de célécoxib et de 0,6 % (4/628 sujets)avec le placebo.

Les données d’une troisième étude effectuée à long terme, ADAPT (TheAlzheimer's Di­sease Anti-inflammatory Prevention Trial) n’ont pas montréd’augmen­tation significative du risque cardiovasculaire avec le célécoxib200 mg 2 fois par jour comparativement au placebo. Le risque relatif pour uncritère composite similaire (décés d’origine cardiovasculaire, IDM, AVC)était de 1,14 (95 % CI 0,61 – 2,12) avec 200 mg de célécoxib deux foispar jour comparativement au placebo. L’incidence d’infarctus du myocardeétait de 1,1 % (8/717 patients) avec 200 mg de célécoxib deux fois par jouret 1,2 % (13/1070 patients) avec le placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le célécoxib est bien absorbé, et les concentrations plasmatiquesma­ximales sont atteintes en 2 à 3 heures environ. La prise avec la nourriture(repas riche en graisses) retarde l’absorption d’environ 1 heure.

Le célécoxib est principalement éliminé par métabolisation. Moins de 1%de la dose est éliminé sous forme inchangée dans les urines. La variabilitéinter-sujets de l’exposition au célécoxib est d’environ un facteur10. Aux doses thérapeutiques, le célécoxib a un profil pharmacocinéti­queindépendant du temps et de la dose.

La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 97% aux concentration­splasmatiques thérapeutiques, et le produit n’est pas préférentielle­mentlié aux érythrocytes. La demi-vie d’élimination est de 8 à 12 heures.L’état d’équilibre est atteint en moins de 5 jours de traitement.L'ac­tivité pharmacologique est attribuée à la molécule mère. Les principauxméta­bolites présents dans la circulation n'ont pas d'activité décelable surla COX-1 ou la COX-2.

Le métabolisme du célécoxib utilise principalement le cytochrome P450 2C9.Trois métabolites, inactifs en tant qu’inhibiteurs de COX-1 ou de COX-2, ontété identifiés dans le plasma humain : un alcool primaire, l’acidecarboxylique correspondant et la forme glucuroconjuguée.

L’activité du cytochrome P450 2C9 est réduite chez les sujets présentantdes polymorphismes génétiques entraînant une diminution de l’activitéenzy­matique, tels que ceux qui sont homozygotes pour le polymorphisme­CYP2C9*3.

Une étude a évalué la pharmacocinétique du célécoxib administré à ladose de 200 mg une fois par jour à des volontaires sains présentant ungénotype CYP2C9<em>1/</em>1, CYP2C9<em>1/</em>3 ouCYP2C9<em>3/­</em>3. Au cours de celle-ci, après 7 jours detraitement, il a été observé une augmentation respective de la Cmax médianeet l’ASC0–24 du célécoxib des sujets de génotypeCYP2C9<em>3/­</em>3 de 4 et 7 fois les valeurs des autressujets.

Au cours de trois études distinctes d’administration en dose unique,portant sur un total de 5 sujets de génotype CYP2C9<em>3/<­/em>3,l’ASC0–24 d’une dose unique a été environ triplée comparativement àcelle des métaboliseurs normaux. On estime que la fréquence du génotypehomozygote <em>3/</em>3 est de 0,3–1,0 % parmi les différentsgroupes ethniques.

Il convient d’administrer avec précaution le célécoxib aux patientsconnus ou suspectés d’être des métaboliseurs lents du CYP2C9 d’après desantécédents/ex­périences antérieures avec d’autres substrats du CYP2C9(voir rubrique 4.2).

Il n'a pas été trouvé de différences cliniquement significatives desparamètres pharmacocinétiques du célécoxib entre les sujets âgésAfro-américains et Caucasiens.

La concentration plasmatique de célécoxib est augmentée d’environ 100%chez les femmes âgées (> 65 ans).

Comparés aux sujets avec une fonction hépatique normale, les patients avecune insuffisance hépatique légère présentaient une augmentation moyenne de53% de la Cmax et de 26% de l’ASC pour le célécoxib. Les valeurscorres­pondantes chez les patients avec une insuffisance hépatique modéréeétaient respectivement de 41% et 146%. Chez les patients présentant uneinsuffisance légère à modérée, la capacité métabolique était biencorrélée à leur taux d’albumine sérique. Le traitement devra être initiéà la moitié de la dose recommandée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée (albumine sérique comprise entre 25–35g/l). Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (albuminesérique < 25 g/l) n’ayant pas été étudiés, le célécoxib estcontre-indiqué chez ce type de patients.

Il y a peu de données sur l’utilisation du célécoxib dansl’insuffisance rénale. La pharmacocinétique du célécoxib n’a pas étéétudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale mais ne devraitpas être modifiée de façon notable chez ces patients. En conséquence, laprudence est recommandée lors du traitement de patients présentant uneinsuffisance rénale. L’insuffisance rénale sévère constitue unecontre-indication.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études conventionnelles de toxicité embryo-fœtale ont mis en évidencela survenue dose-dépendante de hernies diaphragmatiques chez le fœtus du ratet de malformations cardiovasculaires chez le fœtus du lapin, lorsd’expositions systémiques à la substance libre environ 5 fois (chez le rat)et 3 fois (chez le lapin) supérieures à celles obtenues avec la dose maximalequotidienne recommandée chez l’homme (400 mg). Des hernies diaphragmatiquesont été également constatées lors d’une étude de toxicité péri et postnatale chez le rat qui comportait une exposition au produit pendant la périoded’orga­nogenèse.

Dans cette dernière étude, à la plus faible exposition systémique pourlaquelle cette anomalie est survenue chez un seul animal, la marge relative desécurité était estimée à 3 fois la dose maximale journalière recommandéechez l’homme.

Chez les animaux, l’exposition au célécoxib pendant les phases précocesdu développement embryonnaire a provoqué des pertes pré et postimplantatoires. Ces effets sont attendus suite à l’inhibition de la synthèsedes prostaglandines.

Le célécoxib est excrété dans le lait des rates. Lors d’une étude depéri et post natalité chez le rat, une toxicité a été observée chez lespetits.

Se basant sur les résultats d'études conventionnelles de génotoxicité oude cancérogenèse, aucun risque particulier chez l'homme n’a été observé,excepté ceux mentionnés dans d’autres rubriques du RCP. Au cours d’uneétude de toxicité de deux ans, une augmentation des thromboses nonsurrénaliennes a été observée à des doses élevées chez le rat mâle.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule

Lactose monohydraté, povidone, croscarmellose sodique, laurilsulfate desodium, stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule

Gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

Encre d‘impression

Gommes laques, propylèneglycol, laque aluminique d’indigotine (E132).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 1, 10, 20, 30, 40, 50, 60 et 100 gélules sous plaquettes(PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 278 581–5 ou 34009 278 581 5 4 : 1 gélule sous plaquette(PVC/A­luminium).

· 278 582–1 ou 34009 278 582 1 5 : 10 gélules sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 278 583–8 ou 34009 278 583 8 3 : 20 gélules sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 278 584–4 ou 34009 278 584 4 4 : 30 gélules sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 278 585–0 ou 34009 278 585 0 5 : 40 gélules sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 278 586–7 ou 34009 278 586 7 3 : 50 gélules sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 278 587–3 ou 34009 278 587 3 4 : 60 gélules sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 586 651–4 ou 34009 586 651 4 1 : 100 gélules sous plaquettes(PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

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