CELIPROLOL BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CELIPROLOL BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate decéliprolol.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........200 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hypertension artérielle ;

· prophylaxie des crises d'angor d'effort.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le céliprolol doit être pris une fois par jour, de préférence le matin.Il doit être pris au moins 30 minutes avant un repas ou deux heures après unrepas (voir rubrique 5.2).

Chez l'adulte

Posologie initiale : 200 mg par jour.

Cette posologie peut être augmentée après quelques semaines à 400 mg,voire 600 mg, en fonction de la réponse thérapeutique.

En cas d'arrêt du traitement, la posologie doit être diminuéeprogres­sivement sur 1 ou 2 semaines.

En outre, il n'existe pas d'obstacle à l'association aux autresthérape­utiques antihypertensives, par exemple les diurétiques. Dans ce cas,une surveillance accrue de la pression artérielle en début de traitement estnécessaire.

Chez l'enfant

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant compte tenu del'absence de données concernant la sécurité et l'efficacité.

Chez les sujets âgés

La pharmacocinétique du céliprolol n’est pas significative­mentdifférente chez les sujets âgés. Cependant, une surveillance étroite de cespatients est nécessaire car leurs fonctions rénale et hépatique peuvent êtrealtérées.

Le respect absolu des contre-indications est impératif. On veillera àinitier le traitement par une posologie faible.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Pour les patients souffrant d’insuffisance hépatique, les donnéesdisponibles sont limitées (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Le céliprolol peut être utilisé chez les patients souffrant d’uneinsuffisance rénale légère à modérée.

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est de 15 à40 ml/min, le rythme cardiaque doit être surveillé et le traitement doitêtre réévalué s'il apparaît une bradycardie excessive (< 50‑55batt/min au repos).

Le céliprolol n’est pas recommandé chez les patients dont la clairance dela créatinine est inférieure à 15 ml/min.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· poussée asthmatique et bronchopneumopathie chronique obstructive, dansleurs formes sévères ;

· insuffisance cardiaque décompensée, non contrôlée par letraitement ;

· choc cardiogénique ;

· blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés nonappareillés ;

· angor de Prinzmetal (dans les formes pures et en monothérapie) ;

· maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire) ;

· bradycardie sévère (< 50 battements par minute) ;

· phéochromocytome non traité ;

· hypotension (pression artérielle systolique inférieure à100 mmHg) ;

· antécédent de réaction anaphylactique ;

· stades avancés de la maladie artérielle occlusive périphérique etsyndrome de Raynaud.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement ne doit pas être interrompu brutalement, en particulier chezles patients présentant une cardiopathie ischémique. Chez ces patients, unarrêt brutal des bêta-bloquants peut entrainer la survenue de crises d’angorde fréquence et de sévérité plus importantes, ou une aggravation del’état cardiaque.

La posologie doit être diminuée progressivement, c'est-à-dire idéalementsur une à deux semaines, en commençant en même temps, si nécessaire, letraitement substitutif, pour éviter une aggravation de l'angor.

Du fait de ses propriétés bêta-1 bloquant sélectif et bêta-2 agoniste,le céliprolol peut être administré avec prudence chez le patient asthmatiqueen dehors des poussées et chez le patient bronchitique chronique bienéquilibré.

Chez l'insuffisant cardiaque, contrôlé par le traitement et en cas denécessité : le céliprolol sera administré à très faibles dosesprogressi­vement croissantes et sous surveillance médicale stricte. L'apparitionde signes d'insuffisance cardiaque doit conduire à une réévaluation dutraitement.

Si la fréquence s'abaisse au-dessous de 50–55 pulsations par minute aurepos et que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, laposologie doit être diminuée.

Étant donné leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants doiventêtre administrés avec prudence aux patients présentant un blocauriculoven­triculaire du premier degré.

Les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises chezles patients souffrant d'un angor de Prinzmetal. L'utilisation d'unbêta-bloquant bêta-1 cardiosélectif est possible, dans les formes mineureset associées, à condition d'administrer conjointement un vasodilatateur.

Chez les patients souffrant de troubles artériels périphériques (maladieou syndrome de Raynaud, artérites ou artériopathies chroniques oblitérantesdes membres inférieurs), les bêta-bloquants peuvent entraîner une aggravationde ces troubles. Le céliprolol, à la fois bêta-1 bloquant sélectif etagoniste bêta-2, diminue les résistances périphériques totales et peut doncêtre utilisé, avec une surveillance accrue, chez ce type de patients.

L'utilisation des bêta-bloquants dans le traitement de l'hypertension due auphéochromocytome ne doit être initiée qu’une fois le traitement paralpha-bloquants maîtrisé. Elle nécessite une surveillance étroite de lapression artérielle.

Bien que le céliprolol n’interfère pas avec le métabolisme des glucides,un diabète latent peut se manifester ou un diabète existant peut s’aggraver(voir rubriques 4.5 et 4.8).

Prévenir le malade et renforcer en début de traitement l'autosurveillan­ceglycémique.

Comme pour tous les bêta-bloquants, les signes annonciateurs d'unehypoglycémie peuvent être masqués par le céliprolol, en particuliertachy­cardie, palpitations et sueurs.

Chez le sujet âgé, le respect absolu des contre-indications est impératif.On veillera à initier le traitement par une posologie faible et à assurer unesurveillance étroite.

Des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous bêta-bloquants,l'in­dication mérite d'être pesée.

Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactiqu­esévère, quelle qu'en soit l'origine, en particulier avec des produits decontraste iodés ou au cours de traitements désensibilisants, le traitementbêta-bloquant peut entraîner une aggravation de la réaction et unerésistance à son traitement par l'adrénaline aux posologies habituelles.

Les bêta-bloquants vont entraîner une atténuation de la tachycardieréflexe et une augmentation du risque d'hypotension. La poursuite du traitementpar bêta-bloquant diminue le risque d'arythmie, d'ischémie myocardique et depoussées hypertensives. Il convient de prévenir l'anesthésiste que le patientest traité par un bêta-bloquant.

· Si l'arrêt du traitement est jugé nécessaire, une suspension de48 heures est considérée comme suffisante pour permettre la réapparition dela sensibilité aux catécholamines ;

· dans certains cas le traitement bêta-bloquant ne peut êtreinterrompu :

o chez les malades atteints d'insuffisance coronarienne, il est souhaitablede poursuivre le traitement jusqu'à l'intervention, étant donné le risquelié à l'arrêt brutal des bêta-bloquants ;

o en cas d'urgence ou d'impossibilité d'arrêt, le patient doit êtreprotégé d'une prédominance vagale par une prémédication suffisanted'a­tropine renouvelée selon les besoins. L'anesthésie devra faire appel à desproduits aussi peu dépresseurs myocardiques que possible et les pertessanguines devront être compensées. Le risque anaphylactique devra être prisen compte.

Chez les patients souffrant d’hyperthyroïdie, les bêta-bloquants sontsusceptibles de masquer les signes cardiovasculaires d’une thyrotoxicose(tachy­cardie et tremblements).

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments bradycardisants

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le casnotamment des bêta‑bloquants, des antiarythmiques de classe Ia, de certainsantia­rythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, desdigitaliques, des anticholinesté­rasiques.

Un arrêt sinusal peut survenir lorsque les bêta-bloquants, y compris lecéliprolol, sont utilisés en association avec d'autres médicaments connuspour induire un arrêt sinusal (voir rubrique 4.8.)

+ Diltiazem, Vérapamil

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sino‑auriculaire et auriculo-ventriculaire, dépression de lacontractilité myocardique et défaillance cardiaque.

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECGétroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.

Une augmentation du risque de dépression a été rapportée lorsque lesbêta-bloquants sont co‑administrés avec le diltiazem. (voirrubrique 4.8).

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquencesfa­tales. Les bêta‑bloquants sont d’autant plus à risque qu’ilsempêchent les mécanismes de compensation adrénergique.

Surveillance clinique et ECG continue pendant les 24 heures suivant lapremière dose.

+ Clonidine

Les bêta-bloquants peuvent exacerber l'hypertension réactionnelle àl’arrêt de la clonidine. Si les deux médicaments sont pris simultanément,le bêta-bloquant doit être arrêté plusieurs jours avant l'arrêt de laclonidine.

+ Inhibiteurs des polypeptides transporteurs d’anions organiques(In­hibiteurs des OATPs)

Le céliprolol est un substrat des transporteurs OATPs, spécifiquement desOATP1A2 et OATP2B1, ce qui permet son absorption intestinale. Les inhibiteurs del’OATP peuvent donc entrainer une diminution de l’absorption ducéliprolol.

Il a été démontré que les jus d’agrumes diminuent l’absorption ducéliprolol dans le tube digestif par l’inhibition de l’activité dutransporteur OATP2B1 conduisant à une baisse d’environ 90 % de l’AUC et dela Cmax. Les patients doivent être avertis qu’il faut éviter cesboissons.

+ Amiodarone

Troubles de l'automatisme, du rythme et de la conductionauri­culoventricula­ire (suppression des mécanismes sympathiquescom­pensateurs). Surveillance clinique et ECG.

+ Anesthésiques volatils halogénés

Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par lesbêta-bloquants. L'inhibition bêta‑adrénergique peut être levée durantl'inter­vention par les bêta-mimétiques.

Le céliprolol, comme les autres bêta-bloquants, diminue la tachycardieréflexe et augmente le risque d'hypotension.

En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, detoute façon, éviter l'arrêt brutal. Informer l'anesthésiste de ce traitementavant une anesthésie générale (voir rubrique 4.4).

+ Antihypertenseurs centraux (sauf clonidine : voir associationsdé­conseillées)

Augmentation importante de la pression artérielle en cas d'arrêt brutal dutraitement par l'antihypertenseur central. Eviter l'arrêt brutal del'antihyper­tenseur central. Surveillance clinique.

+ Antiarythmiques classe I (sauf lidocaïne)

Troubles de la contractilité, de l’automatisme, du rythme et de laconduction auriculoventri­culaire (suppression des mécanismes sympathiquescom­pensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

+ Inhibiteurs/In­ducteurs de la P-glycoprotéine

Le céliprolol est un substrat du transporteur de la P-glycoprotéine (P-gp).L'adminis­tration concomitante de produits inhibant la P-gp (telles que levérapamil, l’érythromycine, la clarithromycine, la ciclosporine, laquinidine, le kétoconazole et l’itraconazole) est susceptible d'entrainer uneaugmentation des concentrations plasmatiques du céliprolol. La prisesimultanée de 100 mg de céliprolol avec 200 mg d’itraconazole, inhibiteurde la P-gp, a conduit à une augmentation de 80 % de l'AUC du céliprolol. Uneréduction de la dose de céliprolol doit être envisagée lors del'administration concomitante de molécules inhibant la P-gp.

L'administration concomitante de produits inducteurs de la P-gp (telles quela rifampicine et le millepertuis) peut entrainer une diminution desconcentrations plasmatiques du céliprolol. La prise simultanée de 200 mg decéliprolol avec 600 mg de rifampicine une fois par jour pendant 5 joursconsécutifs a conduit à une diminution de 40 % de l'AUC du céliprolol.Après un traitement plus long avec de la rifampicine, un effet plus prononcéne peut pas être écarté. Un ajustement posologique du céliprolol peuts'avérer nécessaire lorsqu'un traitement avec un inducteur de la P-gp estinitié ou arrêté.

+ Insuline, sulfamides hypoglycémiants, glinides, gliptines

Tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains symptômes del'hypoglycémie : palpitations et tachycardie.

Prévenir le patient et renforcer, surtout au début du traitement,l'au­tosurveillance glycémique.

Chez les patients traités par des sulfamides hypoglycémian­ts,l’efficaci­té du traitement peut être augmentée et un ajustement posologiquepeut être nécessaire.

+ Lidocaïne IV

Augmentation des concentrations plasmatiques de lidocaïne avec possibilitéd'effets indésirables neurologiques et cardiaques (diminution de la clairancehépatique de la lidocaïne). Surveillance clinique, ECG et éventuellemen­tcontrôle des concentrations plasmatiques de lidocaïne pendant l'association etaprès l'arrêt du bêta-bloquant. Adaptation si besoin de la posologie de lalidocaïne.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Alpha-bloquants à visée urologique

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majoré.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotensionor­thostatique.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (comme l’ibuprofène etl’indométacine)

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces par les AINS et rétention hydrosodée avec laphénylbutazone).

+ Autres bradycardisants

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

+ Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertigesou de syncopes.

+ Dihydropyridines

Hypotension, défaillance cardiaque chez les patients en insuffisancecar­diaque latente ou non contrôlée (addition des effets inotropes négatifs).Le bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexemise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive. La pressionartérielle doit être étroitement surveillée en cas d'administrati­onconcomitante de céliprolol et de dihydropyridines, en particulier en début detraitement.

+ Dipyridamole IV

Majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Pilocarpine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique (notammentanti­hypertenseurs, dérivés nitrés, inhibiteurs de la phosphodiestérase detype 5, alpha-bloquants à visée urologique, antidépresseurs imipraminiques,ne­uroleptiques phénothiaziniques, agonistes dopaminergiques, lévodopa)

Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Enl'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dansl'espèce humaine n'est pas attendu.

En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dansl'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au coursd'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, aucun effet tératogène n'a été rapporté à ce jour et lesrésultats d'études prospectives contrôlées avec quelques bêta-bloquantsn'ont pas fait état de malformations à la naissance.

Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation du céliprolol chezles femmes enceintes (moins de 300 cas de grossesse). Cependant, par mesure deprécaution, il est préférable d'éviter l’utilisation du céliprolol durantla grossesse.

D’autres bêta-bloquants diminuent la circulation placentaire pouvantentrainer une mort fœtale et un accouchement prématuré. L'effet ducéliprolol sur le débit sanguin placentaire n'est pas connu.

Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêta-bloquante persisteplusieurs jours après la naissance et peut se traduire par une bradycardie, unedétresse respiratoire une hypoglycémie mais le plus souvent cette rémanenceest sans conséquence clinique. Il peut néanmoins survenir, par réduction desréactions cardiovasculaires de compensation, une défaillance cardiaquenéces­sitant une hospitalisation en soins intensifs (voir rubrique 4.9), enévitant les solutés de remplissage (risque d'OAP).

En conséquence, si besoin, les bêta-bloquants peuvent être prescritspendant la grossesse dans les conditions normales d’utilisation. En cas detraitement jusqu'à l'accouchement, une surveillance attentive du nouveau-né(fréquence cardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiers jours de vie)est recommandée.

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.2).

Les informations relatives à l’excrétion du céliprolol dans le lait sontinsuffisantes.

La survenue d'hypoglycémie et de bradycardie n'a pas été évaluée. Unrisque chez les nouveau‑nés et les nourrissons ne peut donc pas être exclu.En conséquence, et par mesure de précaution, il convient d'éviterl'alla­itement au cours du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients doivent être prévenus de la survenue possible de sensation devertiges, de fatigue, de tremblement, de céphalées et de troubles de lavision. Ils doivent être avertis de ne pas conduire ou utiliser des machines side tels symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant defréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ;fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), ycompris des rapports isolés ; fréquence indéterminée ne peut être estiméesur la base des données disponibles.

Les effets indésirables rapportés sont les suivants :

Fréquent : vomissements, nausées, douleurs abdominales hautes, sécheressede la bouche.

Fréquence indéterminée : diarrhées.

Peu fréquent : palpitations.

Fréquence indéterminée : bradycardie, sévère le cas échéant ;ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire ou intensification d'unbloc auriculo-ventriculaire existant ; arythmies ; insuffisance cardiaque ;syncope ; arrêt sinusal chez des patients prédisposés (par exemple, patientsâgés ou patients ayant une bradycardie, pré-existante, une dysfonction dunœud sinusal ou un bloc auriculo-ventriculaire).

Fréquent : bouffée de chaleur, aggravation d'une affection vasculairepérip­hérique comme une claudication intermittente existante, ou un syndrome deRaynaud (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Peu fréquent : hypotension, refroidissement des extrémités.

Fréquent : tremblements, paresthésie, céphalées, asthénie, somnolence,sen­sations vertigineuses.

Fréquence indéterminée : syncope.

Peu fréquent : dyspnée.

Fréquence indéterminée : bronchospasme ; pneumopathie interstitielle.

Fréquence indéterminée : hypoglycémie, hyperglycémie (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Fréquent : hyperhydrose, érythème, rash, prurit.

Fréquence indéterminée : diverses manifestations cutanées y comprisdermatites psoriasiformes, aggravation d’un psoriasis.

Fréquence indéterminée : xérophtalmie, troubles de la vision.

Fréquent : dysfonction érectile.

Fréquent : dépression.

Peu fréquent : insomnie.

Fréquence indéterminée : baisse de la libido, hallucination,cau­chemars.

Peu fréquent : spasmes musculaires, arthralgie,

Fréquence indéterminée : lupus érythémateux systémique.

Fréquent : apparition d’anticorps antinucléaires ne s'accompagnan­tqu'exception­nellement de manifestations cliniques à type de syndrome lupiqueet cédant à l'arrêt du traitement.

Fréquence indéterminée : augmentation des transaminases.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de bradycardie, d’hypotension, de bronchospasme, d’insuffisance­cardiaque aigüe et d’arrêt sinusal ont été rapportés lors d’unsurdosage aux bétabloquants.

Comme aucun antidote n’est disponible en cas de surdosage par lesbêta-bloquants, le traitement doit être symptomatique et de soutien et lepatient doit être maintenu sous surveillance étroite.

L’administration de charbon actif peut prévenir l’absorption. Laventilation artificielle peut également s’avérer nécessaire. Si besoin, letraitement peut inclure du glucagon, de l’atropine, et de l’isoprénaline oude la dobutamine :

En cas de bradycardie ou de baisse tensionnelle excessive, on aura recours àl'administration :

· d'atropine, 1 à 2 mg I.V ;

· de glucagon à la dose de 1 mg renouvelable, suivie, si nécessaired'i­soprénaline 25 µg en injection lente ou de dobutamine 2,5 à10 µg/kg/min ;

· en cas de décompensation cardiaque chez le nouveau-né de mère traitéepar bêta-bloquants ;

· glucagon sur la base de 0,3 mg/kg ;

· hospitalisation en soins intensifs ;

· isoprénaline et dobutamine : les posologies en général élevées et letraitement prolongé nécessitent une surveillance spécialisée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : BETA-BLOQUANT/SÉLECTIF, code ATC :C07AB08.

Le céliprolol se caractérise par 4 propriétés pharmacologiques :

· activité bêta-bloquante bêta-1 cardiosélective ;

· une activité bêta-2 agoniste ;

· une faible activité alpha-2 bloquante ;

· l'absence de pouvoir agoniste partiel (ou d'activité sympathomiméti­queintrinsèqu­e).

Ces propriétés expliquent en partie l'effet vasodilatateur périphérique,l'ab­sence de bronchoconstriction et la faible diminution de la fréquencecardiaque au repos.

Le céliprolol diminue les résistances périphériques totales et respectele débit sanguin rénal.

Il ne modifie pas les taux sériques d'insuline et de glucose chez lediabétique ni les taux de cholestérol total ; il tend à augmenter le rapportHDL/cho­lestérol total et à diminuer le taux des triglycérides.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité varie de manière non linéaire avec la dose ingérée,passant de 30 % environ pour 100 mg à 50 % pour 200 mg et 75 % pour400 mg. L'effet de premier passage hépatique est modéré. Le pic deconcentration plasmatique est atteint au bout de 2 à 3 heures, quelle quesoit la dose.

Le volume de distribution est de 4,5 l/kg.

Le céliprolol est hydrosoluble et ne passe pas la barrièrehémato-encéphalique, ce qui explique la rareté de ses effets centraux.

La liaison aux protéines plasmatiques est faible (25 à 30 %).

La demi-vie d'élimination plasmatique du céliprolol est comprise entre4 et 6 heures mais l'activité pharmacologique couvre le nycthémère. Prèsde 95 % du céliprolol sont ainsi éliminés dans les 24 premières heures etles concentrations résiduelles ne diffèrent pas entre une administratio­nunique et des administrations répétées.

Il n'y a pratiquement pas de dégradation du céliprolol au niveauhépatique.

Le céliprolol est excrété essentiellement sous forme inchangée (90 %),12 à 18 % dans les urines, le reste dans les fèces.

Insuffisance rénale :

Les paramètres pharmacocinétiques (aire sous la courbe, demi-vie) ne sontpas significativement augmentés quelle que soit l'atteinte de la fonctionrénale. Toutefois, l'excrétion urinaire est diminuée par rapport à celleobservée chez le sujet sain. En cas d'insuffisance rénale modérée ousévère, une surveillance clinique des patients est requise (voirrubrique 4.4).

Insuffisance hépatique :

Les paramètres pharmacocinétiques (aire sous la courbe, demi-vie,concentrations résiduelles), ne sont pas modifiés chez le sujet cirrhotique.Le rôle du rein est accru dans l'élimination du produit en cas d'insuffisance­hépatique.

Sujet âgé :

Les paramètres pharmacocinétiques (Cmax, aire sous la courbe, demi-vie,concentrations résiduelles) sont comparables doses pour doses (de 200 à600 mg) à ceux mesurés chez le sujet sain.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique,silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

OPADRY II WHITE (référence OY-L-28900) : hypromellose, dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté, macrogol 4000.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

· 28 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 30 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 84 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 90 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 84 comprimés pelliculés en flacon PEHD.

· 500 comprimés pelliculés en flacon PEHD.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 358 359 7 0 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 358 360 5 2 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 378 475 2 0 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 378 423 2 7 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 300 719 9 1 : 84 comprimés pelliculés en flacon PEHD.

· 34009 550 259 0 0 : 500 comprimés pelliculés en flacon PEHD.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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