CELLTOP 50 mg, capsule molle - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CELLTOP 50 mg, capsule molle

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Etoposide....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....50 mg

Pour une capsule molle de 1073 mg.

Excipients à effet notoire :

Chaque capsule molle contient :

· 0,69 mg de parahydroxybenzoate d’éthyle (E214)

· 0,35 mg de parahydroxybenzoate de propyle (E216)

· 12,2 mg de sorbitol (E420)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule molle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cancer testiculaire récidivant ou réfractaire

Celltop est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapi­eautorisés dans le traitement du cancer testiculaire récidivant ouréfractaire, chez l’adulte.

Cancer du poumon à petites cellules

Celltop est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapi­eautorisés dans le traitement du cancer du poumon à petites cellules, chezl’adulte.

Lymphome de Hodgkin

Celltop est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapi­eautorisés dans le traitement du lymphome hodgkinien récidivant ouréfractaire, chez l’adulte.

Lymphome non-hodgkinien

Celltop est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapi­eautorisés dans le traitement du lymphome non-hodgkinien récidivant, chezl’adulte.

Leucémie aiguë myéloïde

Celltop est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapi­eautorisés dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïde récidivante ouréfractaire, chez l’adulte.

Cancer de l’ovaire

Celltop est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapi­eautorisés dans le traitement du cancer non épithélial de l’ovaire, chezl’adulte.

Celltop est indiqué dans le traitement du cancer épithélial de l’ovairerésis­tant/réfracta­ire au platine, chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Celltop doit être administré uniquement sous la supervision d’un médecinqualifié et expérimenté dans l’utilisation des produits médicauxantiné­oplasiques (voir rubrique 4.4).

La dose de Celltop est basée sur la dose intraveineuse recommandée, quiprend en compte la biodisponibilité dose-dépendante de Celltop. Une dose oralede 100 mg sera comparable à une dose intraveineuse de 75 mg ; une dose oralede 400 mg sera comparable à une dose intraveineuse de 200 mg.

La variabilité intra-patient de l’exposition (c’est-à-dire entre lescycles) est plus importante avec l’administration orale qu’après uneadministration intraveineuse (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Monothérapie

La dose habituelle de Celltop administrée par voie orale est de 100 à200 mg/m2/jour aux jours 1 à 5 ou 200 mg/m2/jour aux jours 1, 3 et5 toutes les 3 à 4 semaines. Les doses quotidiennes supérieures à 200 mgdoivent être divisées en deux prises par jour.

Traitement d’association

La dose habituelle de Celltop administrée par voie orale est de 100 à200 mg/m2/jour aux jours 1 à 5 ou 200 mg/m2/jour aux jours 1, 3 et5 toutes les 3 à 4 semaines en association à d’autres médicamentsau­torisés dans l’indication concernée.

La posologie doit être modifiée pour tenir compte des effetsmyélosup­presseurs des autres médicaments de l’association ou des effets desradiothérapies ou chimiothérapies antérieures (voir rubrique 4.4), quipeuvent avoir compromis les réserves médullaires. Au-delà de la doseinitiale, les doses doivent être ajustées si la numération des neutrophilesest inférieure à 500 cellules/mm3 pendant plus de 5 jours. En outre, la dosedoit être ajustée en cas d’apparition de fièvre, d’infection, ou enprésence d’une numération thrombocytaire inférieure à25 000 cellu­les/mm3, qui n’est pas due à la maladie. Les doses de suividoivent être ajustées en cas de toxicités de grade 3 ou 4 ou si laclairance rénale de la créatinine est inférieure à 50 mL/min. En présenced’une clairance de la créatinine basse, de 15 à 50 mL/min, une diminutionde la dose de 25 % est recommandée.

Autre posologie

Une variante de posologie pour Celltop en capsules est de 50 mg/m2/jourpen­dant 2 à 3 semaines, en plusieurs cycles, avec un intervalle d’unesemaine ou un intervalle suffisant pour le rétablissement de la fonctionmédullaire.

Neutropénie et thrombocytopénie

Les patients ne doivent pas recevoir de nouveau cycle de traitement parCelltop si la numération des neutrophiles est inférieure à1 500 cellules/mm3 ou si la numération plaquettaire est inférieure à100 000 cellu­les/mm3, sauf si cela est dû au cancer.

Population âgée

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés(> 65 ans), autre que la restriction concernant la fonction rénale (voirrubrique 5.2).

Population pédiatrique

L’efficacité et la sécurité de Celltop chez les enfants de moins de18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sontdécrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie nepeut être donnée.

Insuffisance rénale :

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, la modification suivantede la dose initiale doit être envisagée en fonction de la clairance de lacréatinine mesurée.

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à15 mL/min et sous dialyse, il est probable qu’une réduction posologiquesup­plémentaire soit nécessaire car la clairance de l’étoposide estdavantage réduite chez ces patients. Les doses ultérieures chez les patientsen insuffisance rénale modérée à sévère doivent être basées sur latolérance du patient et l’effet clinique (voir rubrique 4.4). L’étoposideet ses métabolites n’étant pas dialysables, le médicament peut êtreadministré avant et après l’hémodialyse (voir rubrique 4.9).

Les capsules doivent être prises à jeun.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

L’utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune ou d’autresvaccins vivants est contre-indiquée chez les patients immunodéprimés (voirrubrique 4.5).

Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Celltop doit être administré uniquement sous la supervision d’un médecinqualifié et expérimenté dans l’utilisation des produits médicauxantiné­oplasiques. Dans tous les cas où Celltop est envisagé pour lachimiothérapie, le médecin doit évaluer la nécessité et l’utilité dumédicament par rapport au risque de réactions indésirables. La plupart desréactions indésirables sont réversibles, si elles sont décelées assez tôt.En cas de réaction sévère, la posologie du médicament doit être réduite oul’administration arrêtée et des mesures correctives appropriées doiventêtre prises, selon le jugement clinique du médecin. La reprise du traitementpar Celltop doit se faire avec précaution, en tenant compte de manièreréaliste des besoins thérapeutiques d’une part et des risques de toxicitérécurrente d’autre part.

Variabilité intra-patient

Les données d’efficacité disponibles pour l’étoposide dans lesdifférentes indications proviennent généralement d’études dans lesquellesl’é­toposide a été utilisé par voie intraveineuse. La variabilitéintra-patient de l’exposition (c’est-à-dire entre les cycles) est plusimportante avec l’administration orale qu’après une administratio­nintraveineuse. Le coefficient de variation est d’environ 30 % aprèsl’adminis­tration orale contre 10 % après l’administration intraveineuse(la variabilité inter-patients est similaire après l’administrati­onintraveineu­se ou orale, c’est-à-dire 30 à 40 %). Cette variabilité intra-patient accrue de l’exposition peut entraîner une plus grande variabilité dela relation dose/réponse, c’est-à-dire entraîner une plus grandevariabilité de la susceptibilité de développer des toxicités dues autraitement d’un cycle à l’autre, ce qui pourrait potentiellement altérerl’efficacité globale du traitement chez certains patients. C’est pourquoiil est primordial de soigneusement peser les bénéfices de la voied’adminis­tration orale par rapport aux risques d’une plus grandevariabilité intra- patient de l’exposition après l’administration orale.Si le traitement est à visée curative, la formule intraveineuse doit êtreutilisée (voir rubrique 5.2).

Myélosuppression

La myélosuppression limitant la dose est la toxicité la plus significative­associée au traitement par Celltop. Une myélosuppression fatale a étérapportée à la suite de l’administration d’étoposide. Les patientstraités par Celltop devront faire l’objet d’une surveillance étroite etfréquente à ce sujet pendant et après le traitement. Il y aura donc lieu devérifier les paramètres hématologiques suivants au début du traitement etavant chaque dose suivante de Celltop : numération plaquettaire, tauxd’hémoglobine, numération différentielle leucocytaire. Si uneradiothérapie ou une chimiothérapie a été administrée avant le début dutraitement par étoposide, un intervalle adéquat doit être observé avant dedébuter le traitement afin de permettre le rétablissement des réservesmédulla­ires. Celltop ne doit pas être administré si la numération desneutrophiles est inférieure à 1 500 cellules/mm3 ou si la numérationpla­quettaire est inférieure à 100 000 cellu­les/mm3, sauf si cela est dûau cancer. Ajuster les doses ultérieures par rapport à la dose initiale si lenombre de neutrophiles devient inférieur à 500 cellules/mm3 pendant plus de5 jours ou est associé à une fièvre ou à une infection, si le nombre deplaquettes sanguines devient inférieur à 25 000 cellules/mm3, si unetoxicité de grade 3 ou 4 se développe ou si la clairance rénale estinférieure à 50 mL/min.

Une myélosuppression sévère peut entraîner une infection ou unehémorragie. Les infections bactériennes doivent être jugulées avantl’instauration du traitement par Celltop.

Leucémie secondaire

La survenue d’une leucémie aiguë, pouvant s’accompagner ou non d’unsyndrome myélodysplasique, a été décrite chez des patients ayant ététraités par des chimiothérapies à base d’étoposide. Le risque cumulé etles possibles facteurs de prédisposition à une leucémie secondaire sontinconnus. Le rôle de la fréquence d’administration et celui des dosescumulées d’étoposide a été évoqué, mais sans que cela soit clairementétabli.

Une anomalie du chromosome 11q23 a été observée dans certains cas deleucémie secondaire chez des patients ayant pris des épipodophyllo­toxines.Cette anomalie a également été observée chez des patients ayant développéune leucémie secondaire après un traitement par des chimiothérapies necontenant pas d’épipodophyllo­toxines, ainsi que chez des patients ayant uneleucémie de novo. Une autre caractéristique des leucémies secondaires chezdes patients ayant reçu des épipodophyllo­toxines est leur courte période delatence, le temps moyen de développement de la leucémie étant d’environ32 mois.

Hypersensibilité

Le médecin sera vigilant en ce qui concerne l’apparition possible deréactions anaphylactiques à Celltop, pouvant se manifester par frissons,fièvre, tachycardie, bronchospasme, dyspnée et hypotension, parfois fatals. Letraitement sera symptomatique. Il y a lieu d’interrompre immédiatement letraitement par Celltop et d’administrer des agents vasopresseurs, descorticoïdes, des antihistaminiques ou des solutés de remplissage, à ladiscrétion du médecin.

Sérumalbumine basse

Une sérumalbumine basse est associée à une exposition accrue àl’étoposide. En conséquence, les patients présentant une sérumalbuminebasse peuvent avoir un risque accru de développer des toxicités liées àl’étoposide.

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux modérés (ClCr : 15 à 50 mL/min)à sévère (ClCr < 15 mL/min) sous hémodialyse, l’étoposide doit êtreadministré à une dose réduite (voir rubrique 4.2). Les paramètreshéma­tologiques doivent être mesurés et des ajustements posologiquesen­visagés pour les cycles suivants en fonction des toxicités hématologiqueset de l’effet clinique chez les patients en insuffisance rénale modérée àsévère.

Insuffisance hépatique

La fonction hépatique doit être régulièrement contrôlée chez lespatients insuffisants hépatiques en raison du risque d’accumulation.

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale, dont certains fatals, ont étérapportés après l’utilisation d’étoposide en association à d’autresmédicaments de chimiothérapie. Une surveillance étroite des patients doitêtre mise en place afin de déceler suffisamment tôt les possibles signes desyndrome de lyse tumorale, en particulier chez les patients ayant des facteursde risque tels que tumeur volumineuse réceptive au traitement, et insuffisancerénale. Des mesures préventives adéquates doivent également êtreenvisagées chez les patients présentant un risque de complication dutraitement.

Potentiel mutagène

En raison du potentiel mutagène de l’étoposide, une contraceptionef­ficace est nécessaire, tant chez les hommes que chez les femmes, pendant letraitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement. Uneconsultation génétique est recommandée si le/la patient(e) souhaite avoir desenfants après la fin du traitement. Étant donné que l’étoposide peutdiminuer la fertilité masculine, une conservation de sperme peut êtreenvisagée en vue d’une paternité ultérieure (voir rubrique 4.6).

Celltop contient du sorbitol, du parahydroxybenzoate d’éthyle et duparahydroxy­benzoate de propyle.

Celltop contient du 12,2 mg de sorbitol par capsule molle.

Le sorbitol est une source de fructose. Si votre médecin vous a informé(e)que vous (ou votre enfant) présentiez une intolérance à certains sucres ou sivous avez été diagnostiqué(e) avec une intolérance héréditaire au fructose(IHF), un trouble génétique rare caractérisé par l'incapacité àdécomposer le fructose, parlez-en à votre médecin avant que vous (ou votreenfant) ne preniez ou ne receviez ce médicament.Celltop en capsules contient duparahydroxy­benzoate de propyle et du parahydroxybenzoate d’éthyle et peutprovoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Celltop chez les patients pédiatriquesn’ont pas été étudiées de façon systématique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La cyclosporine à dose élevée, donnant des concentrations plasmatiquessu­périeures à 2000 ng/mL, a entraîné, lorsqu’elle était associée àl’étoposide oral, une augmentation de l’exposition (AUC) à l’étoposidede 80 % par rapport à l’administration d’étoposide seul, avec unediminution de 38 % de sa clairance corporelle totale.

Un traitement concomitant par cisplatine est associé à une réduction de laclairance corporelle totale de l’étoposide.

Un traitement concomitant par phénytoïne est associé à une augmentationde la clairance de l’étoposide et à une réduction de son efficacité, etd’autres antiépileptiques inducteurs enzymatiques peuvent être associés àune augmentation de la clairance de Celltop et, par conséquent, à unediminution de son efficacité.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est de 97 %. Laphénylbutazone, le salicylate de sodium et l’aspirine peuvent déplacerl’étoposide de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques.

L’administration conjointe d’antiépileptiques et de Celltop peutdiminuer le contrôle des crises, en raison d’interactions pharmacocinéti­quesentre les médicaments.

Un traitement concomitant par warfarine peut donner lieu à une élévationde l’INR (ratio international normalisé). Il est recommandé de surveillerétro­itement l’INR.

Il existe un risque accru de maladie vaccinale systémique fatale en casd’utilisation du vaccin de la fièvre jaune. L’utilisation de vaccinsvivants est contre-indiquée chez les patients immunodéprimés (voirrubrique 4.3).

On peut s’attendre à ce que l’utilisation antérieure ou concomitanted’au­tres médicaments ayant des effets myélosuppresseurs similaires à ceuxde l’étoposide/de l’étoposide phosphate induise des effets additifs ousynergiques (voir rubrique 4.4).

Une résistance croisée a été rapportée entre les anthracyclines etl’étoposide au cours d’études précliniques.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des moyens de contraceptionap­propriés pour éviter toute grossesse pendant le traitement par étoposide.L’é­toposide s’est avéré tératogène chez la souris et le rat (voirrubrique 5.3). En raison du potentiel mutagène de l’étoposide, unecontraception efficace est nécessaire, tant chez les hommes que chez lesfemmes, pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt dutraitement (voir rubrique 4.4). Une consultation génétique est recommandée sile/la patient(e) souhaite avoir des enfants après la fin du traitement.

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées surl’utilisation d’étoposide chez la femme enceinte. Les études menées chezl’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique5.3). De façon générale, l’étoposide peut être nocif pour le fœtuslorsqu’il est administré chez la femme enceinte. Celltop ne doit pas êtreutilisé au cours de la grossesse, sauf si l’état clinique de la femmejustifie un traitement par étoposide. Il convient d’expliquer aux femmes enâge de procréer d’éviter de tomber enceinte. Les femmes en âge deprocréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement etjusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement. Si ce médicament estutilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant letraitement par ce médicament, informer la patiente du risque potentiel pourle fœtus.

L’étoposide est excrété dans le lait maternel. Il existe un risque deréactions indésirables graves à Celltop pour l’enfant allaité. Unedécision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soitd’interrompre le traitement par Celltop, en prenant en compte le bénéfice del’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour lafemme (voir rubrique 4.3).

Étant donné que l’étoposide peut diminuer la fertilité masculine, uneconservation de sperme peut être envisagée en vue d’une paternitéulté­rieure.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules età utiliser des machines n’a été réalisée. L’étoposide peut provoquerdes effets indésirables qui altèrent l’aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines, telles que fatigue, somnolence, nausées,vomis­sements, cécité corticale, réactions d’hypersensibilité avechypotension. Il convient de conseiller aux patients qui développent ces effetsindésirables de ne pas conduire de véhicules ou utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

La myélosuppression limitant la dose est la toxicité la plus significative­associée au traitement par Celltop. Dans les études cliniques où Celltop aété administré seul par voie orale ou par injection, les effets indésirablesles plus fréquentes, quelle que soit leur sévérité, étaient : leucopénie(60 à 91 %), thrombocytopénie (22 à 41 %), nausées et/ou vomissements(31 à 43 %), et alopécie (8 à 66 %).

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans les étudescliniques sur Celltop et dans le cadre de la pharmacovigilance, post-AMM. Letableau suivant dresse la liste des effets indésirables, qui sont présentéspar classe de systèmes d’organes et par fréquence, selon la conventionsuivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Dans les paragraphes ci-dessous, les incidences des effets indésirables,in­diquées en pourcentage moyen, sont tirées des études qui ont utiliséCelltop en monothérapie.

Hématotoxicité

Une myélosuppression (voir rubrique 4.4) d’issue fatale a été rapportéeà la suite de l’administration d’étoposide. La myélosuppressi­onnécessite le plus souvent, de limiter la dose. La restauration de la fonctionmédullaire est généralement complète au 20ème jour, et aucune toxicitécumulative n’a été rapportée. Les nadirs des numérations granulocytaire etplaquettaire tendent à survenir 10 à 14 jours après l’administrati­ond’étoposide, en fonction de la voie d’administration et du schémaposologique. Les nadirs surviennent plus tôt avec la voie intraveineuse,com­parée à la voie orale. Des cas de leucopénie et de leucopénie sévère(moins de 1 000 cellules/mm3) ont été observés chez 60 à 91 % despatients et chez 3 à 17 % des patients, respectivement, avec l’étoposide.Des cas de thrombocytopénie et de thrombocytopénie sévère (moins de50 000 cellu­les/mm3) ont été observés chez 22 à 41 % des patients etchez 1 à 20 % des patients, respectivement, avec l’étoposide. Des cas defièvre et d’infection ont également été rapportés, très fréquemmentchez les patients présentant une neutropénie et traités par étoposide.

Toxicité gastro-intestinale

Nausées et vomissements sont les principales toxicités gastro-intestinalesde l’étoposide. Les nausées et les vomissements sont généralement pris encharge par traitement antiémétique.

Alopécie

L’alopécie réversible, évoluant parfois vers une alopécie totale, aété observée chez un maximum de 66 % des patients traités parétoposide.

Hypertension

Dans les études cliniques sur l’étoposide, des épisodes d’hypertensionont été signalés. En cas d’hypertension cliniquement significative chez lespatients recevant l’étoposide, un traitement de soutien approprié doit êtreinstauré.

Hypersensibilité

Des réactions anaphylactiques, se manifestant par frissons, fièvre,tachycardie, bronchospasme, dyspnée et hypotension, pouvant être fatales,peuvent survenir avec la première dose d’étoposide. Des réactions aiguësfatales associées à un bronchospasme ont été rapportées avecl’étoposide. Des cas de syncope, œdème du visage, gonflement du visage,œdème de la langue et gonflement de la langue, peuvent également surveniravec l’étoposide.

Complications métaboliques

Des cas de syndrome de lyse tumorale, dont certains fatals, ont étérapportés après l’utilisation d’étoposide en association à d’autresmédicaments de chimiothérapie (voir rubrique 4.4).

La sécurité et l’efficacité de Celltop chez les patients pédiatriquesn’ont pas été étudiées de façon systématique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Une mucite et une myélosuppression sévères ont été observées suite àl’administration de doses totales de 2,4 g/m2 à 3,5 g/m2 par voieintraveineuse pendant 3 jours. Des cas d’acidose métabolique et de toxicitéhépatique sévère ont été décrits chez les patients qui recevaient desdoses plus élevées que celles recommandées. On peut s’attendre à destoxicités similaires avec la forme orale. On ne dispose d’aucun antidotespécifique. Le traitement doit donc être symptomatique et de soutien, et lespatients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite. L’étoposideet ses métabolites ne sont pas dialysables.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents cytostatiques, plantes alkaloïdeset autres produits naturels, dérivés de la podophyllotoxine, code ATC :L01CB01.

L’effet principal de l’étoposide semble apparaître lors de la phaseS tardive et G2 précoce du cycle cellulaire des mammifères. On observe deuxtypes de réponse dose-dépendante : à haute concentration (10 mcg/mL oudavantage), les cellules en mitose sont lysées ; à une concentration plusbasse (0,3 à 10 mcg/mL), la prophase est inhibée. L’appareilmicro­tubulaire n’est pas affecté. L’effet macromoléculaire principal del’étoposide semble être une rupture du double brin d’ADN par uneinteraction avec sa topoisomérase II ou par la formation de radicaux libres.L’étoposide a entraîné une inhibition de la métaphase dans lesfibroblastes de poussins.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une administration intraveineuse ou de capsule orale, les valeurs deCmax et d’AUC ont montré une variabilité importante intra et inter-sujets.La biodisponibilité orale est variable, mais est en moyenne de 76 % à la doseorale de 100 mg et de 48 % à la dose orale de 400 mg.

Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 18 à29 litres ou de 7 à 17 L/m2. L’étoposide pénètre faiblement dans leliquide céphalo-rachidien (LCR). In vitro, l’étoposide se lie fortement (à97%) aux protéines du plasma humain.

Le taux de liaison de l’étoposide correspond étroitement au tauxd’albumine sérique, tant chez les sujets normaux que chez les patientsatteints de cancer (voir rubrique 4.4). Chez les patients atteints de cancer, lafraction libre de l’étoposide correspond de manière significative à cellede la bilirubine.

Le métabolite hydroxyacide [acide 4’diméthyl-épipodophyllique-9-(4,60-éthylidène-β-D- glucopyranoside)], formé par l’ouverture du cyclelactone, est retrouvé dans l’urine chez l’adulte comme chez l’enfant. Ilest également présent dans le plasma, vraisemblablement sous la forme d’unisomère trans. Chez l’homme, les glucorono- et/ou les sulfoconjugués del’étoposide sont également excrétés dans l’urine. En outre, par une voieimpliquant l’isoenzyme CYP450 3A4, il peut se produire une O-déméthylationdu cycle diméthoxyphénol, conduisant à la production du catécholcorres­pondant. Il n’y a pas lieu de penser qu’il existe pour l’étoposideun effet de premier passage hépatique. Il n’y a pas de corrélation entre labiodisponibilité absolue par voie orale de l’étoposide en capsules et laclairance non rénale. Il n’y a aucune preuve d’une quelconque différencedu métabolisme ou de l’excrétion de l’étoposide, si l’on comparel’admi­nistration orale (capsules) et la voie intraveineuse.

En administration intraveineuse, la distribution de l’étoposide peut êtreadéquatement décrite comme un processus biphasique avec une demi-vie dedistribution d’environ 1,5 heures et une demi-vie d’élimination terminalede 4 à 11 heures. La clairance corporelle totale varie entre 33 et48 mL/min ou 16 à 36 mL/min/m2 et comme la demi-vie d’élimination­terminale, elle est indépendante de la dose dans un intervalle de 100–600mg/m2. Après administration intraveineuse d’étoposide marqué au C14(100–124 mg/m2), la radioactivité moyenne retrouvée dans l’urine après120 heures s’élève en moyenne à 56 % de la dose (45 % de cette quantitéétant excrétée sous forme d’étoposide) ; dans les selles, on récupère44 % de la radioactivité totale après 120 heures.

La clairance corporelle totale et la demi-vie d’élimination terminale sontindépendantes de la dose de 100 à 600 mg/m2. Pour la même plage de doses,l’aire sous la courbe de concentration plasmatique au cours du temps (AUC) etla concentration plasmatique maximale (Cmax) augmentent de façon linéaire àmesure que la dose augmente.

Chez les insuffisants rénaux recevant de l’étoposide, l’AUC estaugmentée tandis que la clairance corporelle totale ainsi que le volume dedistribution à l’état d’équilibre sont augmentés (voirrubrique 4.2).

Chez les adultes cancéreux présentant une insuffisance hépatique, laclairance corporelle totale de l’étoposide n’est pas réduite.

Quoique de légères variations des paramètres pharmacocinétiques aientété observées entre les patients âgés de ≤ 65 ans et ceux de plus de65 ans, celles-ci ne sont pas considérées comme cliniquementsig­nificatives.

Chez l’enfant, environ 55 % de la dose est excrétée dans l’urine en24 heures, sous forme d’étoposide. La clairance rénale moyenne del’étoposide est de 7 à 10 mL/min/m2, soit environ 35 % de la clairancecorporelle totale pour une dose de 80 à 600 mg/m2. Par conséquent,l’é­toposide est éliminé à la fois par voie rénale et non rénale,c’est-à-dire par métabolisation et excrétion biliaire. L’effet d’unemaladie rénale sur la clairance plasmatique de l’étoposide n’est pas connuchez l’enfant. Chez l’enfant, une élévation de la SGPT est associée àune diminution la clairance corporelle totale du médicament. Un traitementantérieur au cisplatine peut également entraîner une diminution de laclairance corporelle totale de l’étoposide, chez l’enfant.

Une relation inverse existe chez les enfants entre le taux d’albumineplas­matique et la clairance rénale de l’étoposide.

Quoique de légères variations des paramètres pharmacocinétiques aientété observées entre les sexes, celles-ci ne sont pas considérées commecliniquement significatives.

Dans une étude sur l’effet d’autres agents thérapeutiques sur laliaison in vitro de l’étoposide marqué au C14 aux protéines sériqueshumaines, il a été montré que la liaison était déplacée uniquement par laphénylbutazone, l’aspirine et le salicylate de sodium, à des concentrationsen général obtenues in vivo (voir rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité chronique

L’anémie, la leucopénie et la thrombocytopénie ont été observées chezles rats et les souris, tandis que les chiens ne présentaient qu’une légèredétérioration des fonctions hépatique et rénale. Le multiple de dose(d’après des doses en mg/m2) pour ces observations au niveau de dose sanseffet observé dans les études précliniques, était un facteur d’environ0,05 par rapport à la dose clinique la plus élevée.

Historiquement, les espèces étudiées en phases précliniques sont plussensibles aux agents cytotoxiques que l’homme. Des cas d’atrophietes­ticulaire, d’arrêt de la spermagénèse et de retard de croissance ontété observés chez les rats et les souris.

Mutagénicité :

L’étoposide est mutagène dans les cellules de mammifères.

Toxicité pour la reproduction:

Dans les études chez l’animal, l’étoposide a montré uneembryotoxicité et une tératogénicité liées à la dose.

Potentiel cancérigène

Étant donné son mécanisme d’action, l’étoposide doit êtreconsidéré comme potentiellement cancérigène chez l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu d’une capsule

Acide citrique anhydre (E330), Macrogol 400 (E1521), Glycérol (98 %)(E422), hydroxypropyl­cellulose (E432).

Enveloppe d‘une capsule molle :

Glycérol (98 %), (E422), Gélatine (E441), solution de D-sorbitol à 70 %(E420), parahydroxybenzoate d’éthyle (E214) parahydroxybenzoate de propyle(E216), Dioxyde de titane (E171), Oxyde de fer rouge (E172), acide chlorhydrique(E507), eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes PVC-Aluminium de 5, 10 ou 20 capsules molles.

Plaquettes PVC-Aluminium suremballées/sur­pochées polyéthylène de40 capsules molles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les procédures pour la manipulation et l’élimination des médicamentsan­ticancéreux doivent être suivies.

La plus grande prudence est de mise lors de la manipulation d’agentscytoto­xiques. Il convient de toujours prendre des mesures pour éviterl’exposition. Cela signifie, notamment, porter les équipements de protectionadéquats, tels que des gants, et se laver les mains à l’eau et au savonaprès la manipulation de ces produits. Si l’étoposide entre en contact avecla peau, la muqueuse ou les yeux, laver immédiatement la peau à l’eau et ausavon et rincer la muqueuse ou les yeux à l’eau.

Ne pas ouvrir une plaquette s’il y a des signes de fuite d’unecapsule.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAXTER S.A.S

IMMEUBLE BERLIOZ

4 BIS RUE DE LA REDOUTE

78280 GUYANCOURT

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 365 755 1 6 : plaquettes PVC-Aluminium suremballées/sur­pochéespolyét­hylène de 40 capsules molles

· 34009 365 756 8 4 : plaquette (PVC/Aluminium) de 5 capsules molles

· 34009 365 757 4 5 : plaquette (PVC/Aluminium) de10 capsules molles

· 34009 365 758 0 6 : plaquette (PVC/Aluminium) de20 capsules molles

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou enhématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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