CERUBIDINE 20 mg, poudre pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CERUBIDINE 20 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Composition de la poudre :

Chlorhydrate dedaunorubici­ne...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....21,4 mg

Quantité correspondante endaunorubici­ne...........­.............­.............­.............­.............­.............20,0 mg

Pour un flacon de poudre.

Composition du solvant :

Eau pour préparations injectables.

Pour une ampoule de 4 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Leucémies aiguës.

· Leucémies myéloïdes chroniques en transformation a­iguë.

· Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens.

Chez l'enfant, dans le cadre de polychimiothé­rapies :

· Leucémie Aiguë Lymphoïde.

· Leucémie Aiguë Myéloïde.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La posologie varie en fonction des indications : 30 à 60 mg/m2/j par voieIV, 3 à 5 jours, toutes les 3 à 4 semaines le plus souvent. Il estconseillé de ne pas dépasser la dose cumulative totale de 600 mg/m2.

Insuffisant hépatique

Diminution de la posologie (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La posologie est habituellement calculée en fonction de la surfacecorporelle et ajustée si besoin selon la réponse clinique et le statuthématologique des patients. Les protocoles spécifiques et recommandations encours doivent être consultés pour les traitements et associationsre­commandées.

Les cures peuvent être espacées de 1 à 6 semaines.

Chez les enfants de plus de 2 ans : le risque de cardiotoxicité apparaîtà partir de la dose cumulée de 300 mg/m2.

Chez les enfants de moins de 2 ans (ou dont la surface corporelle estinférieure à 0.5 m2), la dose cumulée maximale est de 10 mg/kg.

La solution à perfuser doit être préparée extemporanément etadministrée par voie strictement intraveineuse par l'intermédiaire d'uneperfusion rapide afin d'empêcher la stase locale du produit.

En cas d’extravasation, l’administration sera interrompueim­médiatement.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98, No 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

· hypersensibilité à la daunorubicine ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· vaccin antiamarile (fièvre jaune),

· grossesse et allaitement,

· toxicité cardiaque induite par une autre anthracycline ou doses cumuléesmaximales obtenues pour une autre anthracycline.

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé chez les sujetsprésentant une cardiopathie avec insuffisance cardiaque avérée.

L'insuffisance coronarienne n'est pas une contre-indication si elle estcontrôlée et ne se complique pas d'une altération franche de la fonctionventri­culaire gauche.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Une surveillance hématologique et cardiaque stricte doit permettre decontrôler efficacement des éventuelles modifications toxiques.

· La CERUBIDINE sous forme injectable s'administre par voie intraveineuses­tricte.

Toute infection doit être traitée avant le début du traitement par ladaunorubicine. Si pendant le traitement, le patient devient fébrile (quel quesoit le taux de neutrophiles), un traitement avec des antibiotiques à largespectre doit être instauré (voir rubrique 4.8).

Le traitement par la daunorubicine peut conduire à une hyperuricémie­secondaire à un syndrome de lyse tumorale (voir rubrique 4.8).

Des cas de colites, entérocolites et entérocolites neutropénique(typ­hlite) ont été observés chez des patients traités par la daunorubicine.Un arrêt du traitement et la mise en place rapide d’un traitement médicalapproprié est recommandée (voir rubrique 4.8).

Des cas de SEPR ont été rapportés avec la daunorubicine utilisée enassociation avec une chimiothérapie. Le SEPR est un trouble neurologiquepouvant se manifester par des céphalées, des convulsions, une léthargie, uneconfusion mentale, une cécité et d’autres troubles visuels et neurologiques.Une hypertension légère à sévère peut être présente. L’imagerie parrésonance magnétique est nécessaire pour confirmer le diagnostic de SEPR.Chez les patients atteints de SEPR, l’arrêt du traitement à la daunorubicinedoit être envisagé.

Le retentissement de ce produit sur l'hématopoïèse appelle unesurveillance très attentive des cytologies sanguines périphérique etmédullaire.

La survenue possible de troubles cardiaques exige un bilan préalable et descontrôles cliniques, radiologiques, électrocardio­graphiques, échographiqueou isotopique.

En cas d'insuffisance hépatique, la toxicité du produit peut êtremajorée; il sera donc nécessaire d'adapter la posologie.

La cytolyse entraîne une hyperuricémie qu'il convient de surveiller et deprévenir.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumo­rales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelles'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et lachimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter lepatient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôlesde l'INR.

+ Vaccin antiamarile :

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) :

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile) :

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Cerisque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladiesous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

+ Immunosuppresseurs :

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Contre-indiqué

Contre-indiqué.

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

La classification des évènements indésirables en fonction de leurfréquence est la suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et< 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

· Très fréquent : infections* graves (incluant septicémie, choc septiqueet pneumopathie).

*pouvant être parfois fatales

· Fréquence indéterminée : des leucémies secondaires ont étérapportées avec la daunorubicine quand elle est utilisée en association avecd’autres antinéoplasiques.

· Fréquence indéterminée : syndrome de lyse tumorale.

· Très fréquent : nausées et vomissements.

· Très fréquent : stomatites.

· Très fréquent : douleurs abdominales et diarrhées.

· Fréquence indéterminée : colite incluant entérocolite et entérocolitene­utropénique (typhlite).

· Très fréquent : insuffisance médullaire : une insuffisance médullaireest observée chez tous les patients traités par daunorubicine, pouvant allerjusqu'à une aplasie sévère dans une proportion variable de cas. Elle peut secompliquer d'infection sévère ou opportuniste.

· Très fréquent : alopécie dans 90 % des cas, mais réversible àl'arrêt du traitement.

· Fréquence indéterminée : aménorrhée, azoospermie.

· Fréquence indéterminée : coloration rougeâtre des urines pendant48 heures.

· Très fréquent : accès fébrile.

· Fréquent : extravasation avec risque de nécrose : il faut interrompre laperfusion, aspirer le maximum de produit infiltré, faire un pansement froid,injecter éventuellement un corticoïde, appliquer éventuellement localement duDMSO : une surveillance quotidienne est nécessaire.

L'utilisation de cathéters ou de chambres implantables réduit cerisque.

· Fréquence indéterminée : réaction de « rappel » en territoireirradié faite de douleurs et d'érythème pouvant durer plusieurs jours.

Toxicité aiguë : elle survient dans les 48 heures.

· Très fréquent : quelques modifications de l'ECG peuvent apparaître.

· Rare : myopéricardite aiguë d'apparition précoce.

· Fréquence indéterminée : troubles du rythme, allongement de l'espace QTen particulier, le plus souvent sans traduction clinique, ils necontre-indiquent pas la poursuite du traitement. Des troubles électrolytiqu­esassociés éventuels (hypokaliémie, hyponatrémie) doivent être corrigés.

Toxicité chronique : elle est corrélée à la dose cumuléeadministrée.

· Fréquent : cardiomyopathie pouvant évoluer vers la défaillancecar­diaque congestive nécessitant des soins spécialisés mais pouvant conduireau décès.

Prévention : la toxicité cardiaque peut être prévenue par :

· La surveillance clinique.

· La surveillance régulière de la fonction cardiaque par mesure de laperformance ventriculaire échographique ou isotopique : ces examens doiventêtre effectués avant la première injection et répétés régulièrement, unealtération significative fera interrompre le traitement.

· Certains produits cardioprotecteurs permettraient de limiter les risquesde toxicité.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, on doit s'attendre à ce que les effets indésirablessoient majorés. Il faut donc effectuer régulièrement des numérationsformules sanguine et médullaire et des contrôles cardiologiques, radiologiqueset échographiques pour guider d'éventuels gestes symptomatiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique :

ANTHRACYCLINES ET APPARENTES

ANTIBIOTIQUES CYTOTOXIQUES ET APPARENTES

(L : Anticancéreux et immunosuppresseurs)

ANTINEOPLASIQUE CYTOSTATIQUE DE LA FAMILLE DES ANTHRACYCLINES(AN­TIBIOTIQUES).

Code ATC : L01DB02.

Ce médicament interagit avec l'ADN en s'intercalant entre deux basesadjacentes, provoquant des changements de structure et de fonction desmolécules d'ADN.

Aucune étude contrôlée sur la population pédiatrique n'a étéconduite.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après injection IV, ce médicament a une demi-vie plasmatique biphasique(40 min et 46–55 h), elle est métabolisée dans le foie, son excrétionurinaire est faible (10 % de la dose administrée en 24 h, 25 % en 5 jours).Son élimination biliaire est estimée à 40 %.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre : mannitol.

Solvant : eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Héparine sodique, corticoïdes, fludarabine : risque de précipitation.

6.3. Durée de conservation

Avant reconstitution : 3 ans.

Après reconstitution : voir rubrique 6.4.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant reconstitution : à conserver à une température inférieureà 25°C.

Après reconstitution : 24 heures à une température comprise entre +2°Cet +8°C (au réfrigérateur).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

· Poudre en flacon (verre incolore de type I) de 7 ml fermé par un bouchon(caoutchouc butyl) + 4 ml de solvant en ampoule bouteille (verre incolore detype I) de 5 ml. Boîte de 1 flacon et 1 ampoule.

· Poudre en flacon (verre incolore de type I) de 7 ml fermé par un bouchon(caoutchouc butyl). Boîte de 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection dumanipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 562 010 9 9 : boîte de 1 flacon (verre incolore) de poudre +1 ampoule (verre incolore) de solvant.

· 34009 550 480 5 3 : boîte de 10 flacons (verre incolore) depoudre.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ouaux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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