Résumé des caractéristiques - CHOLURSO 500 mg, comprimé pelliculé sécable
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHOLURSO 500 mg, comprimé pelliculé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Acide ursodésoxycholique............................................................................................................500 mg
Pour un comprimé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé sécable.
Comprimé blanc de forme oblongue avec une barre de cassure sur chaque face.Le comprimé peut être divisé en doses égales.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
· Cholangite biliaire primitive.
· Cholangite sclérosante primitive.
· Cholestase chronique de la mucoviscidose.
· Cholestase intrahépatique familiale progressive de type III.
· Cholestase gravidique symptomatique.
· Lithiase biliaire du syndrome LPAC (Low Phospholipid AssociatedCholethiasis).
· Lithiase biliaire cholestérolique symptomatique : au sein d'une vésiculenon scléro-atrophique, à paroi normale, symptomatique, chez les patientsprésentant une contre-indication à la chirurgie.
Population pédiatriqueTroubles hépatobiliaires associés à la mucoviscidose chez les enfantsâgés de 6 ans à moins de 18 ans.
4.2. Posologie et mode d'administration
Voie orale.
Cholestase· Cholangite biliaire primitive : 13 à 15 mg/kg/jour.
· Cholangite sclérosante primitive : 15 à 20 mg/kg/jour. Ne pasdépasser la posologie de 20 mg/kg/jour.
· Cholestase chronique de la mucoviscidose : 20 à 30 mg/kg/jour.
· Cholestases génétiques : 20 à 30 mg/kg/jour.
La posologie initiale est de l'ordre de 13 à 15 mg/kg/jour. Il estrecommandé d'augmenter progressivement la dose par paliers pour obtenir laposologie optimale après 4 à 8 semaines de traitement sans dépasser laposologie de 20 mg/kg/jour dans la cholangite sclérosante primitive (voirrubrique 4.4).
Cholestase gravidique symptomatique10 à 20 mg/kg/jour en traitement continu jusqu'à l'accouchement. Laposologie quotidienne maximale dans la cholestase gravidique ne doit pasdépasser 1000 mg/jour, répartie en 2 prises, matin et soir, au momentdes repas.
Lithiase biliaire cholestéroliqueLa posologie recommandée est de l'ordre de 5 à 10 mg/kg/jour, en fonctiondu poids du patient.
Il est recommandé de prendre le traitement soit en une prise le soir, soiten deux prises, matin et soir.
Population pédiatrique
Enfants âgés de 6 ans à moins de 18 ans souffrant de mucoviscidose :20 mg/kg/jour à répartir en 2 à 3 prises. La posologie pourra êtreaugmentée jusqu’à 30 mg/kg/j, si nécessaire.
4.3. Contre-indications
Ce médicament ne doit pas être utilisé dans les cas suivants :
· cholécystite aigüe,
· angiocholite,
· obstruction des voies biliaires,
· vésicule biliaire scléro-atrophique,
· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.
Population pédiatrique
Echec de l’hépato-porto-entérostomie ou absence de restauration d’unflux biliaire chez les enfants ayant une atrésie des voies biliaires.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
| Dans un essai clinique, l'AUDC à forte dose (28 à 30 mg/kg/jour),comparativement au placebo a conduit à un risque plus élevé d'échecsthérapeutiques cumulés (décès, transplantation, varices, cirrhose) chez despatients avec cholangite sclérosante primitive à un stade avancé. De telséchecs n'ont pas été observés à des posologies inférieures. Enconséquence, la posologie maximale recommandée de 20 mg/kg/jour ne doit pasêtre dépassée. |
En cas d'administration conjointe de colestyramine pour traiter le prurit, ilconviendra de respecter un intervalle de 4 heures au minimum entre la prise decolestyramine et celle d'acide ursodésoxycholique (voir rubrique 4.5).
Au cours des 3 premiers mois de traitement, les tests fonctionnelshépatiques (ASAT, ALAT, Gamma GT) doivent être contrôlés toutes les4 semaines puis tous les 3 mois. Outre l'identification des patientsrépondeurs et non répondeurs, cette surveillance permettra la détectionprécoce d'une éventuelle dégradation de la fonction hépatique, notammentchez les patients avec Cholangite Biliaire Primitive mis sous traitement à unstade avancé de la maladie.
Il est recommandé de diminuer la posologie en cas de survenue dediarrhée.
Dans la lithiase biliaire cholestérolique : l'efficacité du traitement doitêtre vérifiée par échographie. Il est conseillé d'arrêter le traitement enl'absence d'efficacité au bout du 6ème mois.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Associations déconseilléesColestyramine
Diminution de l'effet des acides biliaires qui sont fixés par lacolestyramine et éliminés. La prise de colestyramine doit être séparée decelle de l'acide ursodésoxycholique d'un intervalle de temps de 4 heures (voirrubrique 4.4).
Associations à prendre en compteCiclosporine
Risque de variation des concentrations sanguines de ciclosporine.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseCompte tenu des données cliniques limitées d'exposition au cours du 1ertrimestre de la grossesse, l'utilisation de l'acide ursodésoxycholique estenvisageable si l'absence de traitement met en jeu le pronostic hépatique. Aucours des 2ème et 3ème trimestres, l'utilisation de l'acideursodésoxycholique est possible en raison de données cliniques plusnombreuses.
AllaitementIl y a très peu de données publiées sur l'acide ursodésoxycholique etl'allaitement mais aucun événement n'est signalé à ce jour chez un petiteffectif d'enfants allaités. L'utilisation pendant l'allaitement est doncenvisageable.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
CHOLURSO 500 mg, comprimé pelliculé sécable n’a aucun effet surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8. Effets indésirables
Les effets secondaires sont cités ci-dessous, listés par classe organe etpar fréquence. Les fréquences sont définies en très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 et <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et <1/100), rare(≥ 1/10000 et <1/1000) et très rare (<1/10000) y compris les casisolés. Les effets très fréquents et fréquents ont généralement étédécrits dans les essais cliniques. Les effets indésirables rares et trèsrares sont généralement issus des notifications spontanées aprèscommercialisation.
Troubles gastro-intestinauxFréquents : selles pâteuses, diarrhée.
Très rare : douleur de l'hypochondre droit lors du traitement d'unecholangite biliaire primitive.
Troubles hépatobiliairesTrès rares : calculs biliaires calcifiés, décompensation de cirrhosehépatique partiellement régressive à l'arrêt du traitement, en casd'instauration du traitement d'une cholangite biliaire primitive à un stadeavancé (voir rubrique 4.4).
Troubles de la peau et du tissu sous-cutanéTrès rare : urticaire.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.ansm.sante.fr“>www.ansm.sante.fr.
4.9. Surdosage
En cas de surdosage, une diarrhée peut être observée. Avec l'augmentationde la dose administrée, l'absorption de l'acide ursodésoxycholique diminue etson excrétion fécale augmente. La survenue d'autres symptômes est peuprobable.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : MEDICAMENT A BASE D'ACIDE BILIAIRE (A:appareil digestif et métabolisme), code ATC : A05AA02.
L'acide ursodésoxycholique est un acide biliaire naturel présent en trèsfaible quantité chez l'homme. Contrairement aux acides biliaires endogènes(acide chénodésoxycholique, cholique, déoxycholique et lithocholique),l'acide ursodésoxycholique est très hydrophile et dépourvu de propriétésdétergentes.
L'acide ursodésoxycholique exerce un effet sur la circulationentérohépatique des acides biliaires endogènes : augmentation de leursécrétion biliaire, inhibition de leur réabsorption active par l'intestin,diminution de leur concentration sanguine.
L'administration orale d'acide ursodésoxycholique chez l'homme modifie lacomposition de la bile en acides biliaires, l'acide ursodésoxycholique devientl'acide biliaire principal et remplace les acides biliaires hydrophobesendogènes potentiellement toxiques pour les hépatocytes et les cholangiocytes,en facilitant leur élimination.
En modifiant la composition de la bile et des sels biliaires hydrophobes,l'acide ursodésoxycholique protège les hépatocytes et les cholangiocytes dela cytotoxicité des acides biliaires endogènes et inhibe l'apoptose deshépatocytes. Ces effets, démontrés expérimentalement, peuvent contribuer àexpliquer le rôle préventif de l'acide ursodésoxycholique sur ledéveloppement de la fibrose, notamment dans la cholangite biliaireprimitive.
Dans la cholangite biliaire primitive, l'AUDC diminue les taux sériques desASAT, ALAT, γGT, bilirubine, phosphatases alcalines et LDL cholestérol etexerce un effet protecteur sur l'évolution de la pathologie lorsqu'il estadministré précocement.
Dans la cholangite sclérosante primitive, l'AUDC diminue les taux sériquesdes ASAT, ALAT, γGT, bilirubine, phosphatases alcalines sans effet prouvé surl'évolution de la pathologie.
Dans la cholestase chronique de la mucoviscidose, l'AUDC diminue les tauxsériques des ASAT, ALAT, γGT et phosphatases alcalines.
Dans la cholestase gravidique, l'AUDC diminue les taux sériques des ASAT,ALAT, bilirubine et acides biliaires totaux et permet la régression duprurit.
Dans la cholestase intrahépatique familiale progressive de type III et lalithiase biliaire du syndrome LPAC, l'AUDC diminue les taux sériques des γGTet des acides biliaires. Ces pathologies sont souvent dues aux mutations dugène ABCB4 codant pour le transporteur canaliculaire des phospholipidesABCB4/MDR3.
Population pédiatriqueMucoviscidose
Des données cliniques rapportent une utilisation de plus de 10 ans del’acide ursodésoxycholique dans la population pédiatrique souffrant detroubles hépatobiliaires associés à la mucoviscidose. Les donnéesdémontrent que le traitement par l’acide ursodésoxycholique peut réduire laprolifération des canaux biliaires, arrêter la progression des dommageshistologiques et même inverser les modifications hépatobiliaires lorsque letraitement est instauré à un stade précoce de la maladie. Le traitement parl’acide ursodésoxycholique doit être débuté dès que le diagnostic detroubles hépatobiliaires associés à la mucoviscidose est posé afind’optimiser l’efficacité du traitement.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L'acide ursodésoxycholique est absorbé passivement au niveau de l'intestingrêle. Son absorption dépend de la dissolution par solubilisation dans lesmicelles mixtes d'acides biliaires endogènes. L'extraction hépatique dupremier passage est de 50 % à 60 %. Au niveau du foie, l'acideursodésoxycholique est conjugué à la glycine et à la taurine. Pour des dosesingérées de 10 à 15 mg/kg/jour, l'acide ursodésoxycholique constitue 50 %à 70 % de l'ensemble des acides biliaires circulants.
La demi-vie d'élimination est de l'ordre de 3 à 5 jours.
L'acide ursodésoxycholique est principalement excrété avec les selles, lavoie rénale étant une voie mineure d'élimination.
5.3. Données de sécurité préclinique
Des études menées en administration aiguë dans trois espèces animales(rat, souris, chien) n'ont pas mis en évidence d'effet inattendu. Des étudesde toxicité subaiguë et chronique ont été menées chez le rat et le singe.Dans les deux espèces, des effets hépatotoxiques avec des modificationsfonctionnelles et morphologiques, ont été observés à des doses trèssupérieures à celles utilisées en thérapeutique.
Les données obtenues lors des études in vitro et in vivo n'ont pas mis enévidence de potentiel mutagène, génotoxique ou cancérigène.
Dans le cadre des études non cliniques de reproduction et de fertilité(rat, souris, lapin), des effets ont été observés à des doses trèslargement supérieures aux doses préconisées en thérapeutique et s'avèrentsans signification pertinente pour la clinique humaine.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Noyau
Amidon de maïs, laurilsulfate de sodium, povidone, silice colloïdaleanhydre, stéarate de magnésium.
Pelliculage
Lécithine, polyéthylèneglycol, alcool polyvinylique, talc, dioxyde detitane.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
20, 30, 50 ou 60 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LABORATOIRES MAYOLY SPINDLER
6, AVENUE DE L'EUROPE
BP 51
78401 CHATOU CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 219 063 1 8 : 20 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/Aluminium)
· 34009 219 064 8 6 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/Aluminium)
· 34009 219 065 4 7 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/Aluminium)
· 34009 219 066 0 8 : 60 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/Aluminium)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>
<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
<{JJ mois AAAA}>
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
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