CIBACENE 5 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CIBACENE 5 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate debénazépril.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......5,00 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable

Excipients à effet notoire : Lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle.

Ralentissement de la progression de l'insuffisance rénale chez les patientsatteints d'une néphropathie glomérulaire avec hypertension et protéinurie etayant une clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/mn. Le risque desurvenue d'hyperkaliémie chez ces patients doit être pris en compte, unesurveillance adaptée est indispensable.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le bénazépril, comprimés, peut être pris avant, pendant ou après lesrepas, la prise d'aliments ne modifiant pas la biodisponibilité mais retardantl'ab­sorption.

Le bénazépril est administré en une prise quotidienne.

Hypertension artérielle essentielle

Adultes

· En l'absence de déplétion hydrosodée préalable ou d'insuffisance­rénale (soit en pratique courante): la posologie efficace est de 10 mg parjour en une prise unique.

Si nécessaire, un diurétique non hyperkaliémiant peut être associé, afind'obtenir une baisse supplémentaire de la pression artérielle.

· Dans l'hypertension artérielle préalablement traitée pardiurétiques:

o soit arrêter le diurétique 3 jours auparavant pour le réintroduire parla suite si nécessaire,

o soit administrer des doses initiales de 2.5 mg et les ajuster en fonctionde la réponse tensionnelle obtenue.

Il est recommandé de doser la créatinine plasmatique et la kaliémie avantle traitement et dans les 15 jours qui suivent la mise en route dutraitement.

· Chez les sujets âgés de plus de 70 ans (voir rubrique 4.4, Précautionsd'em­ploi), instaurer le traitement par une posologie plus faible (5 mg/jour),au­gmentée, si nécessaire, jusqu'à 10 mg/jour au bout d'un mois detraitement.

L'arrêt brutal de CIBACENE n'a pas été associé à une augmentation rapidede la pression artérielle (voir également rubrique 5.1).

· Dans l'hypertension rénovasculaire il est recommandé de débuter letraitement à la posologie de 2.5 mg/jour, pour l'ajuster par la suite à laréponse tensionnelle du patient.

La créatininémie et la kaliémie seront contrôlées afin de détecterl'appa­rition d'une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle (voir rubrique4.4, Précautions d'emploi).

· En cas d'insuffisance rénale, la posologie de bénazépril est ajustéeau degré de cette insuffisance:

o Si la clairance de la créatinine est supérieure ou égale à 30 ml/min,il n'est pas nécessaire de modifier la posologie.

o Si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, uneposologie quotidienne de 5 mg par jour est recommandée.

Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôlepériodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois enpériode de stabilité thérapeutique.

Les diurétiques à associer dans ce cas sont les diurétiques dits del'anse.

Le bénazéprilate est faiblement dialysable (voir rubrique 4.4:hémodialyse).

Dans le ralentissement de la progression de l'insuffisance rénale chez lespatients atteints d'une néphropathie glomérulaire avec hypertension etprotéinurie et ayant une clairance de la créatinine entre 30 et60 ml/mn.

La dose recommandée est de 10 mg par jour. Une surveillance de la kaliémieest indispensable. D'autres thérapies antihypertensives peuvent êtreassociées au CIBACENE si nécessaire.

Enfants de 7 à 16 ans atteints d'hypertension (poids corporel ≥25 kg)

La dose initiale habituellement recommandée de CIBACENE est de 0,2 mg / kg(jusqu'à un maximum de 10 mg) une fois par jour. La posologie doit êtreajustée en fonction de la réponse tensionnelle obtenue.

Les comprimés de CIBACENE ne sont pas recommandés pour les enfants de moinsde 7 ans et pour les enfants plus âgés qui ne peuvent pas avaler lescomprimés ou pour lesquels la dose calculée (mg / kg) ne correspond pas auxdosages disponibles. Le traitement avec CIBACENE n'est pas recommandé chez lesenfants ayant une clairance de la créatinine < 30 ml, car les donnéesdisponibles sont insuffisantes pour recommander une dose dans ce groupe depatients. Les effets à long terme de CIBACENE sur la croissance et ledéveloppement n'ont pas été étudiés.

La sécurité et l'efficacité des comprimés pelliculés de CIBACENE n'ontpas été établies chez les enfants atteints d'insuffisance rénalechronique.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de

· Hypersensibilité au bénazépril,

· Antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié ou non à la prised'un inhibiteur de l'enzyme de conversion,

· Au 2ème et 3ème trimestre de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· En cas d'occlusion intestinale, en raison de la présence d'huilede ricin.

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril / valsartanCIBACENE ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dosede sacubitril/val­sartan (voir également rubriques 4.4 et 4.6).

L’association de CIBACENE à des médicaments contenant de l’aliskirenest contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou uneinsuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

L’association de CIBACENE à des médicaments contenant du racécadotrilest contre-indiquée chez les patients présentant des antécédentsd’angio-œdème sous IEC (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est généralement déconseillé en cas de :

· Associations avec l’aliskiren, les diurétiques épargneurs depotassium, les sels de potassium, l’estramustine et le lithium (voirrubrique 4.5),

· Sténose bilatérale de l'artère rénale ou sur rein fonctionnelle­mentunique,

· Hyperkaliémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucoseou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre cemédicament.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Risque de neutropénie/a­granulocytose sur terrain immunodéprimé

Des inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont exceptionnellement entraînéune agranulocytose et/ou une dépression médullaire lorsqu'ils étaientadministrés:

· à doses élevées,

· chez des patients insuffisants rénaux associant des maladies de système(colla­génoses telles que lupus érythémateux disséminé ou sclérodermie),avec un traitement immunosuppresseur et/ou potentiellement leucopéniant.

Le strict respect des posologies préconisées semble constituer la meilleureprévention de la survenue de ces événements. Toutefois, si un inhibiteur del'enzyme de conversion doit être administré chez ce type de patients, lerapport bénéfice/risque sera soigneusement mesuré.

Hypersensibilité / Angio-œdème

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traitéspar un inhibiteur de l'enzyme de conversion, bénazépril inclus. Dans de telscas, le bénazépril doit être arrêté immédiatement et le patient surveilléjusqu'à disparition de l'œdème.

Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution esten général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques aientété utilisés pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il ya atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, une solution d'adrénaline sous-cutanée à1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml), doit être administrée rapidement et les autrestraitements appropriés doivent être appliqués.

La prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ne doit plus êtreenvisagée par la suite chez ces patients (voir rubrique 4.3).

L'incidence des angio-œdèmes lors du traitement par enzyme de conversionest supérieure chez les patients noirs par rapport aux autres patients.

Les patients ayant un antécédent d'œdème de Quincke non lié à la prised'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'œdème deQuincke sous inhibiteur de l'enzyme de conversion.

De rares cas d'angio-œdème intestinal ont été rapportés chez lespatients traités par IEC. Ces patients présentent des douleurs abdominales(avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas l'angio-œdèmeintestinal n'est ni précédé d'un angio-œdème de la face, ni associé à untaux de C-1 estérase anormal. L'angio-œdème intestinal est diagnostiquélors d'un scanner abdominal, d'une échographie ou lors d'une interventionchi­rurgicale.

Les symptômes disparaissent à l'arrêt du traitement. L'angio-œdèmeintestinal doit être un diagnostic différentiel chez les patients traités parIEC se présentant pour douleur abdominale.

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud'angio-œdème. Sacubitril/val­sartan ne doit pas être débuté moins de36 heures après la dernière dose de CIBACENE. Le traitement par CIBACENE nedoit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose desacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (p. ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

Réactions anaphylactoïdes chez les patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes (œdèmes de la langue et des lèvres avecdyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées au coursd'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité(po­lyacrylonitri­le) chez les patients traités par inhibiteurs de l'enzyme deconversion. Il est recommandé d'éviter cette association.

Hépatite et insuffisance hépatique

De rares cas d'hépatite cholestatique et également des cas isolésd'insuf­fisance hépatique aiguë, parfois mortels, ont été rapportés chez lespatients recevant des IEC. Le mécanisme n'est pas élucidé.

Les patients recevant des IEC qui développent une jaunisse ou uneélévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter les IEC et êtreplacés sous surveillance médicale.

Fonction hépatique altérée

CIBACENE doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant unealtération de la fonction hépatique ou une maladie évolutive du foie car desmodifications mineures de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent déclencherun coma hépatique (voir «Insuffisance hépatique»).

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion.

Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que par sa disparition àl'arrêt du traitement.

L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de cesymptôme.

Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversions'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en casd'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc…)

· Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostéroneest observée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes(régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patientsà pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artériellerénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhoseœdémato-ascitique.

· Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutalors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deuxpremières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou quoiquerarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinineplas­matique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle­parfois aiguë.

Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alors êtreprogressive (voir rubrique 4.2).

Sujet âgé

La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début dutraitement (voir rubrique 4.2). La dose de départ est ajustée ultérieurementen fonction de la réponse tensionnelle, a fortiori en cas de déplétionhydro­sodée, afin d'éviter toute hypotension de survenue brutale.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à30 ml/min), la posologie est réduite (voir rubrique 4.2).

Chez ces malades, et chez ceux atteints de néphropathie glomérulaire, lapratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et dela créatinine (voir rubrique 4.2).

Sujet ayant une athérosclérose connue

Puisque le risque d'hypotension existe chez tous les patients, on seraparticulière­ment prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou uneinsuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à faibleposologie.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est larevasculari­sation.

Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utilesaux malades présentant une hypertension rénovasculaire dans l'attente del'intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est pas possible.

Le traitement doit alors être institué avec une dose faible et unesurveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée,certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle,ré­versible à l'arrêt du traitement.

Anémie

Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chezdes patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plusimportante que les valeurs de départ sont élevées. Cet effet ne semble pasdose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des inhibiteurs del'enzyme de conversion.

Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puisreste stable. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peutêtre poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôlehémato­logique régulier.

Autres populations à risque

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez lespatients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillancemé­dicale avec une posologie initiale réduite.

Chez un patient hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne, ne pasinterrompre un traitement par bêta-bloquant : l'IEC sera ajouté aubêta-bloquant.

Intervention chirurgicale

En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquéeavec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l'enzyme deconversion sont à l'origine d'une hypotension. L'interruption thérapeutique,lor­squ'elle est possible, est donc recommandée l'avant-veille de l'interventionpour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion à durée d'action longue, commele bénazépril.

Kaliémie :

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques(y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, dutriméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, lesdiurétiques épargneurs de potassium, les inhibiteurs de l'enzyme deconversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires nonstéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées),la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs derisque associés.

+ Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

Chez le patient diabétique ou insuffisant rénal (DFG<60 mL/min/1,73 m²)

+ Aliskiren

Risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’augmentation de lamorbi-mortalité cardio-vasculaire.

+ Aliskiren

Risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’augmentation de lamorbi-mortalité cardio-vasculaire.

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ousubstituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités parbénazépril. Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone,tri­amtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts desel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significativesde la kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors del’administration de bénazépril avec d’autres médicamentshy­perkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/ sulfaméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du bénazépril avec les médicaments susmentionnés n’est pasrecommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faireavec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de lakaliémie.

+ Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdèmeangio-neurotique (angio-œdème).

+ Lithium

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithémieet adaptation de la posologie

+·Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants)

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner unemajoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insulineou sulfamides hypoglycémiants.

La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (améliorationde la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction desbesoins en insuline ou sulfamides hypoglycémiants).

Renforcer l'autosurveillance glycémique.

+·Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration ou de l’augmentation de la posologie d’un traitementpar un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodéepré-existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement,

· soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme deconversion et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencerpar une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion,éven­tuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémian­tassocié.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme deconversion.

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y comprisl’acide acétylsalicylique utilisé en tant qu’agent anti-inflammatoire

En cas d’administration simultanée d’un IEC et de médicamentsanti-inflammatoires non stéroïdiens, une diminution de l’effetantihy­pertenseur peut survenir. L’utilisation concomitante d’un IEC etd’un AINS peut induire un risque accru d’altération supplémentaire de lafonction rénale, y compris de survenue éventuelle d’une insuffisance rénaleaiguë, et un risque accru d’augmentation des taux sériques de potassium, enparticulier chez les patients ayant une altération préalable de la fonctionrénale.

L’association doit être administrée avec prudence, en particulier chezles patients âgés. Les patients doivent bénéficier d’une hydratationcorrecte et une surveillance de la fonction rénale doit être envisagée aprèsl’instauration du traitement concomitant, puis d’une manièrepériodique.

+·Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Surveillance de la tension artérielle et adaptation posologique del'antihyper­tenseur si nécessaire.

+·Eplérénone

Majoration du risque d’hyperkaliémie, notamment chez le sujet âgé.Contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale pendantl’asso­ciation.

+·Spironolactone

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avecdes doses faibles d’IEC.

Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA)avec fraction d’éjection < 35 % et préalablement traitée parl’association inhibiteur de conversion + diurétique de l’anse : risqued’hyper­kaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect desconditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance­rénale.

Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie(1 fo­is par semaine pendant le premier mois, puis une fois par moisensuite).

+ Amifostine, antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques, alphabloquantsà visée urologiques, anti-hypertenseurs alpha-bloquants, médicaments àl’origine d’une hypotension orthostatique

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+·Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Dans les indications où cette association est possible, risque accru dedégradation de la fonction rénale, voire insuffisance rénale aiguë, etmajoration de l'hyperkaliémie, ainsi que de l'hypotension et des syncopes.

+·Autres hyperkalémiants

Risque de majoration de l’hyperkaliémie, potentiellement létale.

+·Gliptines

Majoration du risque de la survenue d’angio-œdèmes, par réduction del’activité de l’enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) par la gliptine,chez les patients traités par inhibiteur de l’enzyme de conversion.

+·Or

Avec les sels d'or administrés par voie IV : risque de réaction«nitri­toïde» à l’introduction de l’IEC (nausées, vomissements, effetsvasomoteurs à type de flush, hypotension, éventuellement collapsus).

Les paramètres pharmacocinétiques du bénazépril ne sont pas modifiés parles principes actifs suivants: hydrochlorothi­azide, furosémide,chlor­thalidone, digoxine, propranolol, aténolol, nifédipine, amlodipine,na­proxène, acide acétylsalicylique, ou cimétidine. De même l'administrationde bénazépril ne modifie pas substantiellement les paramètresphar­macocinétiques de ces médicaments à l'exception de possible augmentationsdes taux plasmatiques de digoxine (les paramètres pharmacocinétique de lacimétidine n'ont pas été étudiés).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partirdu 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent êtresurveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Des données pharmacocinétiques limitées ont montré des concentration­sbasses dans le lait maternel (voir rubrique 5.2). Bien que ces concentrations nesemblent pas avoir d’incidence clinique, l’utilisation de CIBACENE 5 mg,comprimé pelliculé sécable n’est pas recommandée pendant l’allaitementd’en­fants prématurés et pendant les premières semaines aprèsl’accouche­ment, à cause du risque éventuel d’effets indésirablescar­diovasculaires et rénaux et parce que l’expérience clinique estlimitée.

Dans le cas d’un enfant en bas âge plus âgé, l’utilisation de CIBACENE5 mg, comprimé pelliculé sécable pendant l’allaitement peut êtreconsidérée si ce traitement est nécessaire pour la mère, et que le suivi dela survenue du moindre effet indésirable chez l’enfant est effectué.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En début de traitement, une prudence particulière devra être observéechez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines,en raison du risque de sensation de vertiges.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, les plusfréquents d'abord, en utilisant la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/ 100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à< 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) très rare (< 1/10 000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontclassés par ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare: anémie hémolytique, thrombocytopénie

Fréquence inconnue: agranulocytose/ne­utropénie (voir larubrique 4.4).

Affections du système immunitaire

Rare: angio-œdème, œdème de la lèvre, œdème de la face

Fréquence inconnue: réactions anaphylactoïdes (voir la rubrique 4.4)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence inconnue: hyperkaliémie (voir rubrique 4.4)

Affections psychiatriques

Rare: insomnie, nervosité, paresthésies

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalées, étourdissements

Rare: somnolence,

Très rare: dysgueusie

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Très rares: acouphènes

Affections cardiaques

Fréquents: palpitations, symptômes orthostatiques

Rare: hypotension orthostatique, douleurs thoraciques, angine de poitrine,arythmie

Très rare: Infarctus du myocarde

Affections vasculaires

Fréquent : rougeurs

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: toux, symptômes d’infection des voies respiratoires­supérieures.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: troubles gastro-intestinaux.

Rare: Diarrhée, constipation, nausées, vomissements, douleursabdomi­nales.

Très rare: pancréatite.

Fréquence inconnue: angio-œdème intestinal (voir rubrique 4.4)

Affections hépatobiliaires

Rare: Hépatite (essentiellement cholestatique), ictère cholestatique (voirrubrique 4.4).

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: rash, prurit, réaction de photosensibilité

Rare: Pemphigus

Très rare: syndrome de Stevens- Johnson.

Fréquence indéterminée : Aggravation du psoriasis

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare : arthralgie, arthrite, myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent: pollakiurie.

Rare : augmentation de l'urée sanguine, élévation de la créatininesérique.

Très rare: insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: fatigue.

Données biologiques :

Rares : augmentation des concentrations plasmatiques d'acide urique, d'uréeet de créatinine réversibles à l'arrêt du traitement. Les augmentations sontsusceptibles de survenir plus fréquemment chez les patients recevant égalementdes diurétiques ou chez les patients présentant une sténose de l'artèrerénale (voir rubrique 4.4).

De faibles augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sériqueréversibles à l’arrêt du traitement ont été observées chez des patientsrecevant du CIBACENE ou à posologie supérieure (voir rubrique 4.4). Unelégère diminution du potassium sérique a été observée dans quelquesétudes cliniques et seulement 0,2 % des patients traités par CIBACENE ontprésenté une hypokaliémie (plus de 0,5 mmol/L en dessous de la valeurnormale).

Une hyponatrémie, une augmentation de l’acide urique et une diminution del’hémoglobine ont également été rapportées chez des patients traités parCIBACENE

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Même s’il existe une expérience limitée concernant le surdosage debénazépril, le principal signe auquel on doit s’attendre est une hypotensionmarquée, qui peut être associée à des troubles électrolytiques et à uneinsuffisance rénale.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par lamise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV desoluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansionvo­lémique.

Le bénazéprilate, forme active du bénazépril, est faiblement dialysable(voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION (IEC)NON ASSOCIES.

Code ATC: C09AA07

Le bénazépril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstritrice mais égalementstimulant de la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone,

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive du bénazépril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le bénazépril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lebénazéprilate, les autres métabolites étant inactifs.

Caractéristiques de l'activité antihypertensive

Le bénazépril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle:légère, modérée ou sévère; on observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme, sansmodification du rythme cardiaque.

L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la 1erheure, est maximale entre 2 et 4 heures et se maintient pendant24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est trèsélevé: il se situe aux environs de 90% à 95%.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle se maintientsans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas de rebond de l'hypertensio­nartérielle.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîneune synergie de type additif. L'association d'un inhibiteur de l'enzyme deconversion et d'un thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémi­einduite par le diurétique seul.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédentsde maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteintsd’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VANEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 etatteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Une étude clinique a été menée chez des patients, hypertendus traitéspour la plupart, atteints d'une néphropathie glomérulaire avec protéinurie etdont la clairance de la créatinine était comprise entre 30 et 60 ml/mn,583 p­atients ont été randomisés pour être traités en double aveugle soitpar bénazépril 10 mg/jour soit par placebo pendant 24 voire 36 mois.

Le critère principal de jugement de l'efficacité était la progression del'insuffisance rénale: nombre de patients ayant soit un doublement de lacréatininémie soit l'indication à traitement rénal de suppléance.

Pendant la durée de l'étude, 88 patients ont atteint ce critère: 57 sousplacebo, 31 sous bénazépril, (p < 0,01): 14% des patients ont eu, en coursd'étude, une kaliémie ≥ 6 mmol/l.

Dans une étude clinique portant sur 107 enfants, âgés de 7 à 16 ans,avec une pression systolique ou diastolique au-dessus du 95e percentile, lespatients ont reçu 0,1 ou 0,2 mg/kg de chlorhydrate de bénazépril ensuiteaugmenté jusqu'à 0,3 ou 0,6 mg/kg.

Pendant l'augmentation de dose, les patients ont reçu une faible dose dechlorhydrate de bénazépril pendant 8 jours, une dose moyenne pendant 7 jourset une forte dose pendant 14 jours. La pression artérielle systolique enposition couchée était significativement diminuée de 10,8 mm Hg par rapportà la valeur initiale pour tous les sujets. La pression artérielle diastoliqueen position couchée a également été diminuée de manière significative de9,3 mm Hg pour tous les sujets.

Après quatre semaines de traitement, 85 patients dont la pressionartérielle a été réduite grâce au traitement ont été ensuite randomiséspour recevoir soit un placebo soit bénazépril et ont été suivis pendant deuxsemaines supplémentaires. A la fin des deux semaines, la pression artérielle(sys­tolique et diastolique) chez les enfants traités par placebo a augmenté de4 à 6 mm Hg par rapport aux enfants recevant bénazépril. L'augmentation­moyenne de pression artérielle systolique en position couchée étaitsignifica­tivement plus élevée dans le groupe placebo (7,9 mm Hg) que dans legroupe recevant la dose moyenne (1,0 mm Hg), mais pas dans les groupes recevantla dose faible (3,9 mm Hg) ou la dose forte (2,2 mm Hg). Ainsi, aucunerelation dose-réponse n'a été observée pour les trois doses.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par voie orale, le bénazépril est rapidement absorbé.

La quantité absorbée représente au moins 37 % de la dose administrée etn'est pas influencée par la prise d'aliments, celle-ci retardant seulementl'ab­sorption.

La liaison du bénazéprilate aux protéines plasmatiques est de 95 %.

Après administration répétée de bénazépril en prise unique quotidienne,l'état d'équilibre est atteint en 2 à 3 jours en moyenne. La demi-vieeffective d'accumulation du bénazéprilate est de 10 à 11 heures.

Il est hydrolysé en bénazéprilate, qui est un inhibiteur spécifique del'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentrations plasmatiquesdu bénazéprilate est atteint en 1 h 30.

Le bénazéprilate est éliminé essentiellement par voie rénale.

Les concentrations plasmatiques de bénazéprilate sont significative­mentplus élevées chez les patients ayant une clairance de la créatinineinfé­rieure à 40 ml/min.

Chez le sujet âgé, les concentrations plasmatiques de bénazéprilate nesont pas augmentées.

La cinétique et la biodisponibilité du bénazéprilate ne sont pasmodifiées chez les patients atteints de cirrhose du foie.

Il existe un passage des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans leplacenta.

Le bénazépril passe dans le lait maternel.

Allaitement

Après administration d'une dose quotidienne de 20 mg de bénazépriladmi­nistré par voie orale pendant 3 jours, chez 9 femmes (délais depuisl’accou­chement non précisé), les concentrations maximales de bénazéprildans le lait étaient de 0,9 µg/L 1 heure après la prise et de 2 µg/L pourle métabolite actif le bénazéprilate 1,5 heure après la prise. On estimequ'un enfant allaité exclusivement à partir du lait maternel serait exposé àune dose maximale correspondant à 0,14 % de la dose quotidienne debénazépril de la mère après ajustement au poids.

Enfants

Chez des enfants (n = 45) hypertendus, âgés de 7 à 16 ans, recevantquoti­diennement des doses multiples de chlorhydrate de bénazépril (0,1 à0,5 mg / kg), la clairance du bénazéprilate

Chez les enfants de 7 à 12 ans était de 0,35 l/h kg, soit plus du doublede celle rapportée chez des adultes en bonne santé, recevant une dose uniquede 10 mg (0,13 l/h/kg). Chez les adolescents (âgés de 13 à 16 ans), elleétait de 0,17 l/h/kg, 27% plus élevé que celle des adultes en bonne santé.La demi-vie d'élimination terminale du bénazéprilate était environ 5 heureschez les patients pédiatriques, un tiers de celle observée chez lesadultes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Silice colloïdale anhydre (Aérosil 200), cellulose microcristalline (AvicelPH102), huile de ricin hydrogénée (en poudre), lactose, amidon de maïs(STARX1500), polyvidone excipient, hydroxypropyl­methylcellulo­se,polyéthylène­glycol 8000, oxyde de fer jaune, talc, dioxyde de titane.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 84 ou 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Alu).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MEDA PHARMA

40–44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 332 594 9 5 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 373 121 8 9 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 373 122 4 0 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 373 123 0 1 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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