CILOXADEX 3 mg/1 mg par mL, suspension pour instillation auriculaire - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CILOXADEX 3 mg/1 mg par mL, suspension pour instillation auriculaire

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ciprofloxacine (sous forme dechlorhydrate)­.............­.............­.............­.............­.............­............3 mg

Dexaméthasone­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..1 mg

Pour 1 mL de suspension.

Excipients à effet notoire :

Ce médicament contient 0,004 mg de chlorure de benzalkonium par goutte,équivalent à 0,1 mg/mL de suspension.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension pour instillation auriculaire.

Suspension uniforme blanche à blanc cassé (pH 4,3 à 4,8).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CILOXADEX est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez lesadultes et les enfants (voir rubrique 4.2). Voir rubrique 5.1 pour les espèceshabitu­ellement sensibles.

· Otorrhées sur aérateurs trans-tympaniques

· Otites aiguës externes

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et personnes âgées

Instillez quatre gouttes dans l’(les) oreille(s) atteinte(s), deux fois parjour pendant 7 jours, conformément aux différentes instructionsd’in­stillation destinées aux patients atteints d’otorrhée sur aérateurstrans-tympaniques ou d’otites aiguës externes.

Globalement, aucune différence concernant la sécurité d’emploi etl’efficacité n’a été observée entre les personnes âgées et les autrespatients adultes.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de ce médicament ont été établies, chezles enfants âgés de 6 mois et plus atteints d’otorrhée sur aérateurstrans-tympaniques et les enfants d’un an et plus atteints d’otites aiguësexternes. (Voir rubrique 4.4 pour l’utilisation chez les enfants âgés demoins de 6 mois atteints d’otorrhée sur aérateurs trans-tympaniques et lesenfants âgés de moins d’un an atteints d’otites aiguës externes).CILOXADEX peut être administré à la même posologie que chez les adultes(voir rubrique 5.2).

Patients avec insuffisance hépatique ou insuffisance rénale

L’insuffisance hépatique ou rénale (d’intensité légère à modérée)ne modifie pas la pharmacocinétique de la ciprofloxacine ou de ladexaméthasone lors d’une administration systémique.

À la suite de l’administration auriculaire de CILOXADEX en suspensionauri­culaire, de faibles augmentations des concentrations plasmatiques deciprofloxacine et de dexaméthasone peuvent être observées chez les patientsatteints d’altérations sévères de la fonction hépatique ou rénale.Toutefois, l’exposition systémique à la ciprofloxacine ou à ladexaméthasone étant relativement faible lors d’une administration localeauriculaire, toute augmentation des concentrations systémiques due à undysfonctionnement rénal ou hépatique resterait nettement inférieure auxconcentrations plasmatiques bien tolérées chez les enfants ou les adultesrecevant des doses recommandées par voies orale ou intraveineuse.

L’adaptation posologique de ce médicament chez les patients atteintsd’un dysfonctionnement hépatique ou rénal n’est pas nécessaire.

Pour instillation auriculaire uniquement.

Demandez aux patients de bien agiter le flacon avant toute utilisation. Lasuspension doit être réchauffée en gardant le flacon dans les mains pendantquelques minutes, afin d’éviter tout vertige pouvant résulter del’instillation d’une suspension froide. Le patient doit s’allonger,l’o­reille atteinte vers le haut, puis doit instiller les gouttes en tirantplusieurs fois sur le pavillon de l’oreille. Chez les patients atteintsd’otorrhée sur aérateurs trans-tympaniques, le tragus doit être pressé5 fois vers l’intérieur pour faciliter la pénétration des gouttes dansl’oreille moyenne. Cette position doit être maintenue environ 5 minutes pourfaciliter la pénétration des gouttes dans l’oreille. Répétezl’opération, si nécessaire, pour l’autre oreille.

Pour prévenir toute contamination de l’extrémité du compte-gouttes etlimiter les risques bactériens, il convient d’éviter son contact avec lepavillon de l’oreille ou le conduit auditif externe ou les zones adjacentes.Con­servez le flacon soigneusement fermé lorsqu’il n’est pas utilisé.Conservez le flacon jusqu’à la fin du traitement.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la ciprofloxacine, aux autres quinolones, à ladexaméthasone ou à l’un des excipients listés dans la section 6.1.

· Infections auriculaires virales (varicelle, infections à Herpes simplex)et fongiques.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament est réservé à un usage auriculaire uniquement, et n’estpas destiné à un usage ophtalmique, ni à une utilisation en inhalation ni eninjection.

Si l’otorrhée persiste après le traitement, ou si deux ou plusieursépisodes d’otorrhée surviennent dans les six mois, une évaluationcom­plémentaire est recommandée afin d’exclure tout problème sous-jacent,tels qu’un cholestéatome, un corps étranger ou une tumeur.

Comme d’autres préparations contenant des antibiotiques, l’utilisation­prolongée de ce produit peut favoriser la croissance d’organismes nonsensibles, dont des bactéries, des levures et des champignons. En cas desurinfection, arrêter CILOXADEX et initier un traitement approprié. Si aprèsune semaine de traitement des signes ou symptômes persistent, une nouvelleévaluation complémentaire est recommandée afin de réévaluer la maladie etle traitement.

Des réactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales (réactionsanap­hylactiques), dont certaines survenant après l’administration de lapremière dose, ont été observées chez des patients traités par quinolonesadmi­nistrées par voie générale. Certaines réactions étaient accompagnéesde collapsus cardio-vasculaire, perte de connaissance, angio-œdème (œdèmelaryngé, pharyngé ou facial), obstruction des voies respiratoires, dyspnée,urticaire et démangeaisons. Le traitement doit être interrompu dèsl’apparition d’une éruption cutanée ou de toute autre réactiond’hyper­sensibilité. Les réactions graves d’hypersensibilité aiguëpeuvent nécessiter un traitement en urgence. L’administration d’oxygèneainsi que le dégagement des voies respiratoires devront être effectués selonles indications cliniques.

Une inflammation et une rupture des tendons peuvent survenir avec untraitement par les fluoroquinolones par voie systémique incluant laciprofloxacine, particulièrement chez les sujets âgés et les patientstraités par corticostéroïdes. Par conséquent, le traitement avec CILOXADEXdoit être arrêté dès les premiers signes d’inflammation du tendon.

Les corticoïdes peuvent diminuer la réponse immunitaire et ainsi favoriserla survenue d’infections bactériennes, virales ou fongiques, et favoriser cesdernières. Ils peuvent masquer les signes cliniques d’une infection,empêchant toute reconnaissance d’inefficacité de l’antibiotique ; ilspeuvent également supprimer les réactions d’hypersensibilité aux substancesprésentes dans le médicament.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voiesystémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autresymptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examenophtalmo­logique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'unglaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreusecentrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voiesystémique ou locale.

Le chlorure de benzalkonium peut irriter la peau.

La sécurité et l’efficacité de CILOXADEX n’ont été établies ni chezles enfants âgés de moins de 6 mois atteints d’otorrhée sur aérateurstrans-tympaniques, ni chez les enfants âgés de moins d’un an atteintsd’otites aiguës externes. Dans certaines circonstances, CILOXADEX pourraitêtre utilisé dans ces sous-populations pédiatriques après une évaluationappro­fondie du rapport bénéfice/risque par le médecin, et en tenant compte dufait que même si aucun problème de sécurité ou de différence dans laphysiopathologie de la maladie liée à l’utilisation de ce produit chez cesenfants n’est connu(e), l’expérience clinique est insuffisante dans cessous-populations pédiatriques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été menée.

Après une administration auriculaire chez des enfants porteursd’aérateurs trans-tympaniques, de faibles concentrations plasmatiques ontété observées pour la ciprofloxacine (≥ 0,50 ng/mL chez seulement4 patients sur 25) et pour la dexaméthasone (≥ 0,05 ng/mL chez 14 patientssur 24), 6 heures après la prise. Il a été conclu qu’après uneadministration auriculaire, il est peu probable, pour les deux composants de cemédicament, que soit observée une interaction pharmacocinétique cliniquementsig­nificative via une protéine de liaison, ou du fait de l’implication ducytochrome P450 pour des médicaments pris concomitamment.

Toutefois, il a été montré que certaines quinolones administrées par voiegénérale augmentaient les effets de la warfarine (un anticoagulant oral) et deses dérivés, et étaient associées à des élévations transitoires de lacréatininémie chez les patients traités de façon concomitante parcyclosporine.

L’administration orale de ciprofloxacine inhibe les isoenzymes CYP1A2 etCYP3A4 du cytochrome P450 et altère le métabolisme des composés de laméthylxanthine (caféine, théophylline). À la suite d’une administratio­nauriculaire de CILOXADEX, les concentrations plasmatiques de ciprofloxacine sontfaibles, et il est peu probable qu’une interaction impliquant le cytochromeP450 avec des médicaments pris concomitamment provoque des changementscli­niquement significatifs des taux plasmatiques des composés de laméthylxanthine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Comme aucune étude de reproduction n’a été conduite chez l’animal, etqu’aucune étude appropriée ou comparative associant ciprofloxacine etdexaméthasone n’a été menée chez des femmes enceintes, CILOXADEX ne doitêtre utilisé pendant la grossesse qu’en cas de nécessité absolue etuniquement si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque encouru par lefœtus (voir rubrique 5.3).

La ciprofloxacine et les corticoïdes, sont retrouvés dans le lait à lasuite d’une administration orale. Il n’est pas démontré que leuradministration topique chez l’Homme conduit à une absorption systémiquesuf­fisante, susceptible d’entraîner des quantités détectables dans le laitmaternel. Un risque pour le nourrisson ne peut pas être exclu. Une attentionparti­culière doit être portée lorsque ce médicament est administré pendantl’alla­itement.

Aucune donnée n’est disponible chez l’Homme sur les effets de CILOXADEXsur la fertilité (voir aussi la section 5.3). Des études topiques dermiquesmenées chez l’animal ont montré des effets sur les organes reproducteursmas­culins, à la suite de l'administration prolongée de dexaméthasone àfortes doses. Les études sur les fonctions de reproduction réalisées sur desrats et des souris à des doses jusqu'à six fois supérieures à cellesadministrées quotidiennement à l'Homme par voie orale, n'ont pas montréd’atteinte de la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

CILOXADEX n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Au cours de cinq études cliniques impliquant 976 patients, CILOXADEX aété administré deux fois par jour. Trois études cliniques impliquaient439 patients atteints d’otorrhée sur aérateurs trans-tympaniques et deuxétudes cliniques ont concerné 537 patients atteints d’otites aiguësexternes. Aucun effet indésirable systémique ou auriculaire grave relié àCILOXADEX n’a été rapporté dans ces études cliniques. Dans les essaiscliniques, les effets indésirables les plus fréquents étaient la douleurauriculaire et la gêne auriculaire, survenant approximativement chez 1 % à1,5 % des patients.

Les effets indésirables répertoriés dans le tableau ci-dessous ont étéobservés lors d’études cliniques ou depuis la commercialisation. Ils sontclassés par système d’organes et répertoriés selon la convention suivante: très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 à < 1/10), peu fréquent(³ 1/1 000 à < 1/100), rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare(< 1/10 000), ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles). Les effets indésirables sont présentés ausein de chaque groupe par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés chez les439 patients atteints d’otorrhée sur aérateurs trans-tympaniques ont étédes douleurs auriculaires (2,5 %), une gêne au niveau de l’oreille (2,5 %)et des dysgueusies (définies comme étant le goût du médicament) (1,1 %). Deces effets, seul 1 patient a dû arrêter le traitement pour la survenued’une gêne au niveau de l’oreille.

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les 537 patientsat­teints d’otites aiguës externes fut le prurit de l’oreille (1,5 %).Aucun patient n’a dû arrêter le traitement pour cette raison.

Des réactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales (réactionsanap­hylactiques), dont certaines survenant juste après l’administration de lapremière dose, ont été observées chez des patients traités par quinolonesadmi­nistrées par voie générale. Certaines réactions étaient accompagnéesde collapsus cardiovasculaires, de pertes de conscience, d’angio-œdèmes(dont œdème laryngé, pharyngé ou facial), d’obstruction des voiesrespiratoires, de dyspnée, d’urticaire et de démangeaisons.

Des infections secondaires se sont développées après l’utilisation del’association de corticostéroïdes et d’antimicrobiens.

Des ruptures de tendons au niveau des épaules, des mains et des tendonsd’Achille, nécessitant une intervention chirurgicale ou entraînant uneinvalidité prolongée, ont été rapportées chez des patients traités parfluoroquinolones administrées par voie générale. Les études etl’expérience depuis la mise sur le marché des fluoroquinolones administréespar voie générale indiquent que le risque de ces ruptures pourrait êtreaugmenté chez les patients traités par corticoïdes (en particulier lespersonnes âgées) et dans le cas où les tendons sont soumis à une tensionélevée (y compris le tendon d’Achille). À ce jour, les données cliniqueset depuis la mise sur le marché n’ont pas montré de lien entrel’adminis­tration auriculaire de ciprofloxacine et ces effets indésirablesportant sur les tissus musculo-squelettiques et conjonctifs.

La sécurité de CILOXADEX a été établie, chez les enfants âgés de6 mois et plus atteints d’otorrhée sur aérateurs trans-tympaniques et chezles enfants d’un an et plus atteints d’otites aiguës externes. Il estattendu que la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirableschez les enfants soient les mêmes que chez les adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante-gouv.fr“>www.sig­nalement-sante-gouv.fr.

4.9. Surdosage

Pour les produits locaux auriculaires, la capacité limitée de rétention duconduit auditif exclut un surdosage avec cette voie topique. Toutefois,l’in­gestion orale de CILOXADEX résultant en un surdosage, ou un traitementtopique auriculaire prolongé, peuvent entraîner l’inhibition de l’axehypothalamo-pituitaire-surrénal (axe HPS). Bien que des infléchissements de lacourbe de croissance des enfants et/ou une diminution des concentration­splasmatiques de cortisol puissent être plus prononcés après un surdosageimportant ou un traitement prolongé (de plusieurs mois) avec CILOXADEX, il estattendu que ces effets restent transitoires (en jours/semaines) et facilementréver­sibles sans séquelles sur le long terme.

Le traitement d’un surdosage aigu est généralement symptomatique etadministré par voie générale, et peut inclure des vomitifs ou un lavagegastrique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : médicaments otologiques, corticoïdes etanti-infectieux en association, code ATC : S02CA06.

Cette suspension auriculaire contient une fluoroquinolone, la ciprofloxacine,a­gissant comme antibactérien. L’action bactéricide de la ciprofloxacine­résulte de l’inhibition de la topo-isomérase de type II (ADN gyrase) et dela topo-isomérase IV, nécessaires à la réplication, la transcription, lareconstruction et la recombinaison de l’ADN bactérien.

Le mécanisme d’action de la dexaméthasone (corticoïde) n’est pastotalement compris. Toutefois, il est connu que les corticoïdes se fixent àdes récepteurs présents dans le cytoplasme, qu’il y ait une translocation­nucléaire, puis une interférence sur la transcription de gènes cibles. Lescorticoïdes stimulent la transcription des protéines anti-inflammatoires etinhibent l’expression de nombreux gènes inflammatoires. La dexaméthasone aune activité anti-inflammatoire 25 fois plus puissante quel’hydrocor­tisone.

La résistance in vitro à la ciprofloxacine peut se développer parmutations successives entraînant des modifications des sites cibles de laciprofloxacine sur l’ADN gyrase et sur la topo-isomérase IV. Le degré derésistance croisée entre la ciprofloxacine et les autres fluoroquinolones estvariable. Les mutations uniques ne donnent pas lieu à une résistance clinique,mais les mutations multiples aboutissent généralement à une résistanceclinique à plusieurs voire à toutes les substances actives de cette classethérape­utique.

Les mécanismes de résistance par imperméabilité membranaire et/ou effluxactif peuvent avoir des effets variables sur la sensibilité bactérienne auxfluoroquinolones en fonction de leurs propriétés physicochimiques et enfonction de l’affinité des systèmes de transport pour les différentsanti­biotiques de cette classe thérapeutique. Tous les mécanismes derésistance in vitro sont fréquemment observés dans les isolats cliniques. Larésistance aux autres familles d’antibiotiques par des mécanismes comme ceuxaffectant la perméabilité membranaire (fréquents avec Pseudomonas aeruginosa)et les mécanismes d’efflux, peuvent altérer la sensibilité des bactériesà la ciprofloxacine.

Une résistance plasmidique codée par les gènes qnr a été observée.

Actuellement, les concentrations critiques de la concentration minimaleinhibitrice (CMI), telles qu’établies par l’European Committee onAntimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST), prennent en compte lesconcentrations médicamenteuses atteignables au niveau systémique aprèsl’adminis­tration orale ou intraveineuse de l’antibiotique. Cesconcentrations critiques de Sensibilité/Ré­sistance (S/R en mg/L) sontutilisées quotidiennement dans la pratique des laboratoires pour déterminerl’ef­ficacité clinique. Cependant, lorsque la ciprofloxacine est administréepar voie auriculaire, des concentrations plus élevées peuvent être atteintesdans l’oreille et l’activité du médicament peut être influencée par lescaractéristiques physicochimiques locales. Les concentrations critiques del’EUCAST ne sont pas appropriées pour les antibiotiques topiques, mais lesrecommandations suivantes peuvent tout de même être suivies de manièregénérale.

Concentrations critiques S/R recommandées par l’EUCAST pour laciprofloxacine

(version 10.0 – 2020.01.01)

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament danscertains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de laprévalence de la résistance locale.

Otorrhées sur aérateurs trans-tympaniques

Otites aiguës externes

Les informations susmentionnées sont basées sur des études relatives à lasurveillance microbiologique réalisées sur plusieurs sites européens et surdes données obtenues lors d’études cliniques effectuées aux États-Unis etau Canada.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Ciprofloxacine

Chez des patients pédiatriques ayant reçu localement dans l’oreille unedose de CILOXADEX, les taux de ciprofloxacine dans le sang sont très bas.Après 4 gouttes dans chaque oreille (équivalent à 0,84 mg de ciprofloxacineau total), les concentrations maximales de ciprofloxacine (Cmax) sont atteintesdans l’heure qui suit, et sont comprises entre moins de 0,50 ng/mL à3,45 ng/mL avec une Cmax moyenne de 1,33 ng/mL. Puis ces quantités sontéliminées avec une demi-vie d’environ 3 heures, de façon comparable auxsujets adultes recevant des doses administrées par voie orale.

Les études sur la distribution tissulaire réalisées sur des animauxmontrent que la ciprofloxacine se répartit dans la majorité des organes ettissus. Les concentrations les plus élevées se retrouvent généralement dansle foie et les reins. Le cerveau, la graisse et les os présentent desconcentrations faibles. Une augmentation de la dose entraîne une élévationpropor­tionnelle des concentrations dans les tissus.

La distribution et l’élimination de la radioactivité sont identiquesaprès une ou plusieurs doses. La ciprofloxacine est faiblement liée auxprotéines plasmatiques. Chez les rats et les singes, la liaison varie de 20 à40 % et est constante dans une gamme de concentrations allant de 0,02 à2,0 µg/mL.

La ciprofloxacine se retrouve dans le lait maternel des rates. Laradioactivité présente dans le lait est principalement liée à lamolécule-mère inchangée. Chez les rates gestantes recevant la ciprofloxacine­marquée au 14C, la radioactivité se retrouve chez le fœtus, mais à des tauxinférieurs à ceux observés dans le plasma maternel.

Le métabolisme de la ciprofloxacine est identique chez les rats, les singeset l’Homme. La ciprofloxacine est faiblement métabolisée et est éliminéeprinci­palement sous forme inchangée dans les urines. Le métabolisme donne desmétabolites dont l’activité microbiologique est beaucoup moins importanteque celle de la molécule-mère. Lors d’études in vitro réalisées sur desmicrosomes de foie humain et de rat, la ciprofloxacine empêche toutebiotransfor­mation des CYP1A et CYP3A du cytochrome P450. Des interactionsmé­dicamenteuses ont été montrées pour certains médicaments spécifiquespris concomitamment avec la ciprofloxacine administrée par voies intraveineuseet orale. Certaines de ces interactions ont été associées à la capacité dela ciprofloxacine à inhiber la biotransformation par les CYP1A et CYP3A ducytochrome P450.

La ciprofloxacine est excrétée par voie urinaire, fécale ou biliaire. Chezles rats, suite à une dose administrée par voie intraveineuse, 51 % estretrouvé dans les urines et 47 % dans les matières fécales. Chez les singeset l’Homme, l’excrétion urinaire est la principale voie d’élimination.Il n’a pas été relevé de circulation entérohépatique significative chezle rat.

Suite à l’administration unique, bilatérale, de 4 gouttes par oreille(8 gouttes par administration) de CILOXADEX chez 25 patients pédiatriques, laconcentration plasmatique moyenne de ciprofloxacine Cmax était de 1,33 ±0,96 ng/mL. Puis les concentrations de ciprofloxacine ont diminué etn’étaient plus quantifiables (< 0,50 ng/mL) chez 21 patients, 6 heuresaprès la première dose, indiquant une faible exposition systémique. La Cmaxmoyenne de ciprofloxacine (1,33 ng/mL) était environ 570 fois moins élevéeque la Cmax moyenne de 760 ng/mL observée chez des sujets adultes, aprèsadministration thérapeutique de 250 mg de ciprofloxacine par voie orale. Let1/2 moyen de la ciprofloxacine était d’environ 3 heures et était similaireà celui observé chez les sujets adultes après administration orale.L’exposition systémique à la ciprofloxacine observée au cours d’étudescliniques après administration auriculaire de CILOXADEX, représente un maximumchez les patients pédiatriques atteints d’otites sur aérateurstrans-tympaniques, en raison de la présence d’aérateurs trans-tympaniquessans otorrhée. L’exposition systémique à la ciprofloxacine chez lespatients atteints d’otites aiguës externes après administration auriculairede CILOXADEX, ne serait pas aussi importante que celle observée chez lespatients pédiatriques munis d’aérateurs trans-tympaniques, en raison d’unebiodispo­nibilité inférieure des médicaments topiques à travers une membranetympanique intacte.

Dexaméthasone

Chez les patients pédiatriques ayant reçu localement dans l’oreille unedose auriculaire de CILOXADEX, les taux de dexaméthasone dans le sang sonttrès bas. Après 4 gouttes dans chaque oreille (équivalent à 0,28 mg dedexaméthasone au total), les concentrations maximales de dexaméthasone (Cmax)sont atteintes dans l’heure qui suit, avec une Cmax moyenne de 0,09 ng/mL.Puis ces quantités sont éliminées avec une demi-vie d’environ 4 heures, defaçon comparable aux sujets adultes recevant des doses administrées parvoie orale.

Le volume moyen de distribution chez l’homme variait entre 0,576 et1,15 L/kg. Chez les animaux, les corticoïdes se distribuent dans les muscles,le foie, la peau, les intestins et les reins. Chez les rates gestantes, ladexaméthasone s’est retrouvée dans le placenta, mais les taux plasmatiquesfœtaux n’ont pas dépassé les taux maternels. On a également retrouvé destraces de dexaméthasone dans le lait maternel, mais en très faible quantité.La liaison à l’albumine sérique varie approximativement de 77 à 84 %.

La principale voie d’élimination de la dexaméthasone est le métabolismehé­patique. Chez l’Homme, près de 60 % de la dose administrée se retrouvedans les urines sous forme de 6-β hydroxydexamét­hasone, avec de la6-(β)-hydroxy-20-dihydrodexamet­hasone également identifiée commemétabolite urinaire important.

La dexaméthasone mère n’est pas retrouvée dans les urines. Le principalisoenzyme du cytochrome P450 responsable de la biotransformation de ladexaméthasone est le CYP3A4. Chez l’Homme, l’élimination de ladexaméthasone varie entre 0,111 et 0,225 L/h/kg. La demi-vie d’éliminationvarie environ de 3 à 4,7 heures chez l’Homme. Le métabolisme de ladexaméthasone est induit par des anticonvulsivants et est inhibé parl’isoniazide et par l’itraconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4 P450.

Suite à l’administration unique, bilatérale, de 4 gouttes par oreille(8 gouttes par administration) de CILOXADEX chez 24 patients pédiatriques, laconcentration plasmatique moyenne de dexaméthasone Cmax était de 0,90 ±1,04 ng/mL. Puis, les concentrations de dexaméthasone ont diminué etn’étaient plus quantifiables (< 0,05 ng/mL) chez 10 patients, 6 heuresaprès la première dose, indiquant une faible exposition systémique. La Cmaxmoyenne de dexaméthasone (0,90 ng/mL) était environ 8,8 fois moins élevéeque la Cmax moyenne de 7,9 ng/mL observée chez des sujets adultes aprèsadministration d’une dose 0,5 mg de dexaméthasone par voie orale. Le t1/2moyen de la dexaméthasone était d’environ 4 heures et était similaire àcelui observé chez les sujets adultes après une administration orale.L’exposition systémique à la dexaméthasone observée au cours d’étudescliniques, après administration auriculaire de CILOXADEX, représente unmaximum chez les patients pédiatriques atteints d’otites sur aérateurstrans-tympaniques, en raison de la présence des aérateurs trans-tympaniquessans otorrhée. L’exposition systémique à la dexaméthasone chez lespatients atteints d’otites aiguës externes après administration auriculairede CILOXADEX ne serait pas aussi importante que celle observée chez lespatients pédiatriques munis d’aérateurs trans-tympaniques, en raison d’unebiodispo­nibilité inférieure des médicaments topiques à travers une membranetympanique intacte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen administration répétée n’ont pas révélé de risque particulier pourl’Homme.

Aucune preuve n’atteste que l’administration auriculaire de CILOXADEX ades effets sur les articulations, bien qu’une administration orale decertaines quinolones ait provoqué une arthropathie chez les animauximmatures.

Les cobayes ayant reçu une instillation auriculaire de CILOXADEX dansl’oreille moyenne pendant un mois n’ont montré aucune modificationstruc­turelle ou fonctionnelle des cellules cochléaires liée au médicament, niaucune lésion des osselets.

Potentiel mutagène et carcinogène

Les données disponibles émanant des tests de toxicologie génétique sur laciprofloxacine et la dexaméthasone n’ont montré aucun potentiel mutagènebiolo­giquement significatif suite à une administration auriculaire deCILOXADEX.

Aucune étude menée sur le long terme n’a permis d’évaluer le potentielcarci­nogène du CILOXADEX.

Toxicité des fonctions de reproduction

Les études topiques dermiques menées chez l’animal ont montré des effetssur les organes reproducteurs masculins, suite à l’administration sur le longterme de dexaméthasone à des doses beaucoup plus élevées que cellesrésultant de l’administration de CILOXADEX en suspension auriculaire. Lesétudes sur les fonctions de reproduction réalisées chez des rats et dessouris à des doses jusqu’à six fois supérieures à celles administréesqu­otidiennement à l’Homme par voie orale, n’ont pas montré d’atteinte dela fertilité, ni d’atteinte chez le fœtus, due à la ciprofloxacine.

Après administration intraveineuse de doses allant jusqu’à 20 mg/kg,aucune toxicité maternelle n’a été observée chez le lapin, niembryotoxicité ou tératogénicité. Les corticoïdes sont généralementté­ratogènes chez les animaux de laboratoire lorsqu’ils sont administrés defaçon systémique à des doses relativement faibles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de benzalkonium, hydroxyéthylce­llulose, acétate de sodiumtrihydraté, acide acétique, chlorure de sodium, édétate disodique,tylo­xapol, acide borique, acide chlorhydrique / hydroxyde de sodium (pourajustement du pH), eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après première ouverture du flacon : 4 semaines.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon compte-gouttes de 5 mL (PEBD) avec bouchon en polypropylène,con­tenant 5 mL de suspension.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

INFECTOPHARM Arzneimittel und Consilium GmbH

Von-Humboldt-Str. 1

64646 Heppenheim

Allemagne

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 224 397 1 6 : 5 mL en flacon compte-gouttes (PEBD)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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