CIPROFLOXACINE CARELIDE 400 mg/200 ml, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CIPROFLOXACINE CARELIDE 400 mg/200 ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ciprofloxacine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............400 mg

Pour une poche de 200 ml

Excipient à effet notoire :

Teneur en glucose : 11 g pour une poche de 200 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CIPROFLOXACINE CARELIDE 400 mg/200 ml, solution pour perfusion en poche estindiqué dans le traitement des infections suivantes (voir les rubriques 4.4 et5.1). Une attention particulière doit être portée aux informationsdis­ponibles sur la résistance bactérienne à la ciprofloxacine avant d'initierle traitement.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

Chez l'adulte

· Infections des voies respiratoires basses dues à des bactéries à Gramnégatif

o exacerbations de broncho-pneumopathie chronique obstructive

o infections broncho-pulmonaires en cas de mucoviscidose ou debronchectasie

o pneumonie

· Otite moyenne chronique purulente

· Exacerbation aiguë de sinusite chronique, en particulier due à desbactéries à Gram négatif

· Infections urinaires

· Orchi-épididymite y compris les infections dues à Neisseriagono­rrhoeae

· Infections gynécologiques hautes y compris les infections dues àNeisseria gonorrhoeae

Lorsque les infections de l'appareil génital citées ci-dessus sontsuspectées ou confirmées à Neisseria gonorrhoeae, il est particulièremen­timportant de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance localede cette bactérie à la ciprofloxacine et de confirmer sa sensibilité àl'antibiotique par des tests microbiologiques.

· Infections gastro-intestinales (par ex. diarrhée du voyageur)

· Infections intra-abdominales

· Infections de la peau et des parties molles dues à des bactéries à Gramnégatif

· Otite maligne externe

· Infections ostéoarticulaires

· La ciprofloxacine peut être utilisée pour le traitement des patientsneutro­péniques fébriles dont l’origine bactérienne est suspectée.

· Maladie du charbon (prophylaxie après exposition et traitementcuratif)

· Infections broncho-pulmonaires en cas de mucoviscidoses dues àPseudomonas aeruginosa

· Infections urinaires compliquées et pyélonéphrite

· Maladie du charbon (prophylaxie après exposition et traitementcuratif)

La ciprofloxacine peut également être utilisée pour traiter des infectionssévères de l'enfant et de l'adolescent, si nécessaire.

Le traitement devra être exclusivement instauré par des médecinsexpéri­mentés dans le traitement de la mucoviscidose et/ou des infectionssévères de l'enfant et de l'adolescent (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie dépend de l'indication, de la gravité et du siège del'infection, de la sensibilité du/des germes en cause à la ciprofloxacine, dela fonction rénale du patient et du poids de l'enfant et de l'adolescent.

La durée du traitement est fonction de la sévérité de la maladie et del'évolution clinique et bactériologique.

Après avoir initié le traitement par voie intraveineuse, un relais par voieorale sous forme de comprimés ou de suspension peut être envisagé selon lecontexte clinique et l'avis du médecin. Il sera alors instauré dès quepossible.

En cas d'atteinte sévère ou si le patient est dans l'incapacité d'avalerles comprimés (par ex. patients alimentés par sonde), il est recommandé dedébuter le traitement par une administration intraveineuse de ciprofloxacine­jusqu'à ce qu'un relais par voie orale soit possible.

Le traitement des infections dues à certains germes (par ex. Pseudomonasae­ruginosa, Acinetobacter ou staphylocoques) peut nécessiter des doses plusélevées de ciprofloxacine, ainsi que l'administration concomitante d'autresagents antibactériens appropriés.

Le traitement de certaines infections (par ex. infections gynécologiqueshau­tes, infections intra-abdominales, infections chez les patientsneutro­péniques et infections ostéoarticulaires) peut nécessiterl'ad­ministration concomitante d'autres agents antibactériens appropriés enfonction du germe concerné.

Chez l’adulte

Population pédiatrique

Chez le patient âgé

Chez les patients âgés, la dose administrée sera fonction de la gravitéde l'infection et de la clairance de la créatinine.

Insuffisance rénale et hépatique

Doses initiales et doses d'entretien recommandées chez les insuffisantsrénaux:

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les insuffisantshé­patiques.

La posologie chez l'enfant en insuffisance rénale et/ou hépatique n'a pasété étudiée.

La solution de CIPROFLOXACINE CARELIDE 400 mg/200 ml, solution pourperfusion en poche doit être examinée visuellement avant utilisation. Elle nedoit pas être utilisée si elle est trouble.

La ciprofloxacine doit être administrée en perfusion intraveineuse. Chezl'enfant, la durée de la perfusion est de 60 minutes.

Chez l'adulte, la durée de la perfusion est de 60 minutes pour la solutionde 400 mg de CIPROFLOXACINE CARELIDE et de 30 minutes pour la solution de200 mg de CIPROFLOXACINE CARELIDE. Une perfusion lente dans une grosse veinepermettra de limiter la gêne ressentie par le patient et de réduire lesrisques d'irritation veineuse.

La solution pour perfusion peut être injectée soit directement soit aprèsmélange avec d'autres solutions pour perfusion compatibles (voirrubrique 6.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux autres quinolones ou à l’undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Administration concomitante de ciprofloxacine et de tizanidine (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Infections sévères et infections mixtes par des bactéries à Gram positifet anaérobies

La ciprofloxacine en monothérapie n'est pas adaptée au traitement desinfections sévères et des infections qui peuvent être dues à des germes àGram positif ou anaérobies. Pour ce type d'infections, la ciprofloxacine doitêtre associée à d'autres agents antibactériens appropriés.

Infections à streptocoques (y compris à Streptococcus pneumoniae)

La ciprofloxacine n'est pas recommandée pour le traitement des infections àstreptocoques en raison de son efficacité insuffisante.

Infections de l'appareil génital

Les orchi-épididymites et les infections gynécologiques hautes peuventêtre dues à des souches de Neisseria gonorrhoeae résistantes auxfluoroquino­lones.

Pour les orchi-épididymites et les infections gynécologiques hautes, untraitement empirique par la ciprofloxacine doit être envisagé uniquement enassociation avec un autre antibiotique approprié (par exemple unecéphalosporine) sauf si la présence d'une souche de Neisseria gonorrhoeaeré­sistante à la ciprofloxacine peut être exclue. Si aucune améliorationcli­nique n'est obtenue après 3 jours de traitement, il faut reconsidérer lechoix du traitement.

La résistance de Escherichia coli aux fluoroquinolones (pathogène le plusfréquemment responsable des infections urinaires) varie au sein de l’UnionEuropéenne. Les prescripteurs doivent prendre en considération la prévalencelocale de la résistance de Escherichia coli aux fluoroquinolones.

Infections intra-abdominales

Les données sur l'efficacité de la ciprofloxacine dans le traitement desinfections post-opératoires intra-abdominales sont limitées.

Diarrhée du voyageur

Le choix de la ciprofloxacine doit prendre en compte les informations sur larésistance du germe en cause à la ciprofloxacine dans les pays visités.

Infections ostéoarticulaires

La ciprofloxacine doit être utilisée en association avec un autreantibiotique en fonction des résultats microbiologiques.

Maladie du charbon

L'utilisation chez l'homme est basée sur les données de sensibilitéin-vitro et sur les données expérimentales chez l'animal, de même que sur desdonnées limitées chez l'homme. Le médecin doit se référer auxrecommandations nationales et/ou internationales concernant le traitement de lamaladie du charbon.

L'utilisation de la ciprofloxacine chez l'enfant et l'adolescent doit suivreles recommandations officielles en vigueur. Le traitement par la ciprofloxacinedevra être exclusivement instauré par des médecins expérimentés dans letraitement de la mucoviscidose et/ou des infections sévères de l'enfant et del'adolescent.

La ciprofloxacine peut provoquer une arthropathie au niveau des articulationspor­teuses des animaux immatures. Les données de sécurité issues d'une étuderandomisée en double aveugle concernant l'utilisation de la ciprofloxacine chezl'enfant (ciprofloxacine: n = 335, âge moyen = 6,3 ans; comparateurs: n = 349,âge moyen = 6,2 ans; extrêmes = 1 à 17 ans) ont mis en évidence uneincidence des arthropathies suspectées d'être en rapport avec la prise dumédicament (distinctes des signes et symptômes cliniques liés auxarticulations) à J +42 de 7,2 % et 4,6 % sous ciprofloxacine etcomparateurs. Au bout d'1 an de suivi, l'incidence des arthropathies liées autraitement était respectivement de 9,0 % et 5,7 %. L'augmentation au fil dutemps des cas d'arthropathies suspectées d'être en rapport avec la prise dumédicament n'a pas été statistiquement significative entre les différentsgroupes. Etant donnée la survenue possible d'événements indésirables sur lesarticulations et/ou tissus environnants, le traitement ne devra être instauréqu'après évaluation attentive du rapport bénéfices/risques (voirrubrique 4.8).

Infections broncho-pulmonaires en cas de mucoviscidose

Des enfants et adolescents âgés de 5 à 17 ans ont été inclus dans lesessais cliniques. L'expérience chez les enfants âgés de 1 à 5 ans est pluslimitée.

Infections urinaires compliquées et pyélonéphrite

Le traitement des infections urinaires par la ciprofloxacine doit êtreenvisagé si les autres traitements ne peuvent pas être utilisés et cetraitement devra s'appuyer sur les résultats des examens microbiologiques.

Des enfants et adolescents âgés de 1 à 17 ans ont été inclus dans lesessais cliniques.

Autres infections sévères spécifiques

Autres infections sévères, en accord avec les recommandations officielles,ou après évaluation attentive du rapport bénéfices/risques lorsque lesautres traitements ne peuvent pas être utilisés, ou après échec dutraitement conventionnel et lorsque les résultats bactériologiques lejustifient.

L'utilisation de la ciprofloxacine dans ces infections sévères spécifiquesautres que les infections mentionnées plus haut, n'a pas été évaluée lorsdes essais cliniques et l'expérience clinique dans ce domaine est limitée. Parconséquent, la prudence est recommandée lors du traitement des patientsprésentant ce type d'infections.

Des réactions d'hypersensibilité et d'allergie, y compris des réactionsanap­hylactiques et anaphylactoïdes, peuvent survenir dès la première prise(voir rubrique 4.8) et peuvent mettre en jeu le pronostic vital. Dans ces cas,la ciprofloxacine doit être interrompue et un traitement médical adapté doitêtre mis en place.

Système musculo-squelettique

De façon générale, la ciprofloxacine ne doit pas être utilisée chez lespatients présentant des antécédents de pathologie/d'af­fection des tendonsliée à un traitement par une quinolone. Dans de très rares cas, aprèsisolement du germe en cause et évaluation du rapport risques/bénéfices, laciprofloxacine pourra toutefois être prescrite à ces patients pour traitercertaines infections sévères, en particulier après échec du traitementcon­ventionnel ou en présence d'une résistance bactérienne, si les résultatsmicro­biologiques justifient le recours à la ciprofloxacine.

Des tendinites et ruptures de tendons (en particulier du tendon d'Achille),parfois bilatérales, peuvent survenir avec la ciprofloxacine, dès lespremières 48 heures de traitement. Une inflammation et une rupture des tendonspeuvent survenir jusqu’à plusieurs mois après l’arrêt d’un traitementpar la ciprofloxacine. Le risque de tendinopathie peut être accru chez lespatients âgés ou les patients traités simultanément par descorticostéroïdes (voir rubrique 4.8).

Au moindre signe de tendinite (par ex. gonflement douloureux ouinflammation), le traitement par la ciprofloxacine doit être interrompu. Lemembre atteint devra être mis au repos.

La ciprofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patientsatteints de myasthénie (voir rubrique 4.8).

Photosensibilité

La ciprofloxacine peut provoquer des réactions de photosensibilité. Lespatients traités par la ciprofloxacine doivent être avertis d'éviter touteexposition directe importante au soleil ou aux rayons UV pendant le traitement(voir rubrique 4.8).

Système nerveux central

La ciprofloxacine comme les autres quinolones sont connues pour déclencherdes crises convulsives ou abaisser le seuil épileptogène. Des cas d’état demal épileptique ont été rapportés La ciprofloxacine doit être utiliséeavec prudence chez les patients atteints de troubles neurologiques pouvant lesprédisposer aux crises convulsives. Si des crises se produisent, la prise deciprofloxacine doit être interrompue (voir rubrique 4.8). Des manifestation­spsychiatriqu­es peuvent survenir dès la première administration deciprofloxacine. Dans de rares cas, la dépression ou la psychose peut évoluervers des idées/pensées suicidaires pouvant aboutir à une tentative de suicideou à un suicide. Dans de telles situations, la prise de ciprofloxacine doitêtre interrompue.

Des cas de polyneuropathie (basés sur des symptômes neurologiques de typedouleurs, brûlure, troubles sensoriels ou faiblesse musculaire, isolés ouassociés) ont été rapportés chez des patients traités par laciprofloxacine. Afin de prévenir l'évolution vers une atteinte irréversible,la prise de ciprofloxacine doit être interrompue dès lors qu'apparaissent dessymptômes de neuropathie, notamment: douleurs, brûlure, picotements,en­gourdissement et/ou faiblesse musculaire (voir rubrique 4.8).

Troubles cardiaques

Les fluoroquinolones, dont la ciprofloxacine, doivent être utilisées avecprécaution chez les patients présentant des facteurs de risques connusd'allongement de l'intervalle QT tels que, par exemple :

· un syndrome du QT long congénital,

· un traitement concomitant avec des médicaments connus pour allongerl’inter­valle QT (par exemple les anti-arythmiques de classe IA et III, lesantidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques),

· un déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple unehypokaliémie, une hypomagnésémie),

· une pathologie cardiaque (par exemple, une insuffisance cardiaque, uninfarctus du myocarde, une bradycardie).

Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles auxtraitements allongeant l’intervalle QT. Par conséquent, les fluoroquinolo­nes,dont la ciprofloxacine, doivent être utilisées avec précaution chez cespopulations.

(Voir rubrique 4.2 Patients âgés, rubrique 4.5, rubrique 4.8 etrubrique 4.9).

Hypoglycémie

Comme les autres quinolones, une hypoglycémie a été rapportée le plussouvent chez les patients diabétiques, principalement dans la populationâgée. Chez tous les patients diabétiques, il est recommandé de surveillerrégu­lièrement la glycémie (voir rubrique 4.8).

Système gastro-intestinal

L'apparition d'une diarrhée sévère et persistante pendant ou après letraitement (y compris plusieurs semaines après le traitement) peut être lesigne d'une colite associée aux antibiotiques (mettant en jeu le pronosticvital et pouvant aboutir au décès) et nécessite un traitement immédiat (voirrubrique 4.8). Dans ce cas, la prise de ciprofloxacine doit être immédiatementin­terrompue et un traitement approprié doit être instauré. L'utilisation demédicaments inhibant le péristaltisme est contre-indiquée dans cettesituation.

Insuffisance rénale

La ciprofloxacine est excrétée principalement sous forme inchangée parvoie rénale. Une adaptation posologique est donc nécessaire chez les patientsatteints d’insuffisance rénale, comme mentionné en rubrique 4.2, afind’éviter une augmentation des effets indésirables due à une accumulation deciprofloxacine.

Système rénal et urinaire

Des cas de cristallurie liée à l'utilisation de ciprofloxacine ont étésignalés (voir rubrique 4.8). Les patients traités par ciprofloxacine doiventêtre correctement hydratés et toute alcalinité excessive des urines doitêtre évitée.

Système hépatobiliaire

Des cas de nécrose hépatique et d'insuffisance hépatique mettant en jeu lepronostic vital ont été rapportés avec la ciprofloxacine (voir rubrique 4.8).Devant tout signe et symptôme d'atteinte hépatique (tels que anorexie,ictère, urines foncées, prurit ou abdomen sensible à la palpation), letraitement doit être interrompu.

Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase

Chez les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphatedéshy­drogénase, des cas d'hémolyse aiguë ont été rapportés sousciprofloxacine. La ciprofloxacine doit être évitée chez ces patients à moinsque le bénéfice attendu du traitement ne soit supérieur aux risquespotentiels d'hémolyse. Dans ce cas, la survenue éventuelle d'une hémolysedoit être dépistée.

Résistance

L'isolement d'une bactérie résistante à la ciprofloxacine, avec ou sanssurinfection clinique apparente, peut s'observer pendant ou après un traitementpar la ciprofloxacine.

Il peut y avoir un risque particulier de sélectionner des bactériesrésis­tantes à la ciprofloxacine en cas de traitement de longue durée, detraitement d'infections nosocomiales et/ou d'infections dues à Staphylococcuset à Pseudomonas.

Cytochrome P450

La ciprofloxacine inhibe le CYP1A2 et peut donc augmenter la concentration­sérique des substances administrées concomitamment et métabolisées par cetteenzyme (par ex. théophylline, clozapine, olanzapine, ropinirole, tizanidine,du­loxétine, agomélatine). L'administration concomitante de ciprofloxacine etde tizanidine est contre-indiquée. Par conséquent, si ces substances sontutilisées en même temps que la ciprofloxacine, les signes cliniques d'unéventuel surdosage doivent être étroitement surveillés et il pourra êtrenécessaire de déterminer les concentrations sériques des produits (par ex.théophylline) (voir rubrique 4.5).

Méthotrexate

L'utilisation concomitante de ciprofloxacine et de méthotrexate n'est pasconseillée (voir rubrique 4.5).

Interactions avec les tests de laboratoire

L'activité in-vitro de la ciprofloxacine vis-à-vis de Mycobacterium­tuberculosis peut rendre faussement négatifs les tests bactériologiques despatients traités par ciprofloxacine.

Des réactions locales au site d'injection ont été rapportées lors del'administration intraveineuse de ciprofloxacine. Ces réactions sont plusfréquentes lorsque la durée de la perfusion est inférieure ou égale à30 minutes. Elles peuvent se manifester par des réactions cutanées localesdispara­issant rapidement à l'issue de la perfusion. L'utilisation ultérieured'ad­ministrations intraveineuses n'est pas contre-indiquée, à moins que lesréactions se reproduisent ou s'aggravent.

Présence de glucose

Ce médicament contient 11 g de glucose par poche de 200 ml dont il fauttenir compte dans la ration journalière en cas de régime pauvre en sucre ou dediabète.

Ce médicament contient du glucose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose.

Troubles de la vision

Un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement en cas de baisse de lavision ou d’apparition de tout autre trouble oculaire.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effets des autres produits sur la ciprofloxacine:

+ Médicaments connus pour allonger l’intervalle QT

La ciprofloxacine, comme d’autres fluoroquinolones, doit être utiliséeavec précaution chez les patients traités par des médicaments connus pourallonger l’intervalle QT (par exemple les anti-arythmiques de classe IA etIII, les antidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiqu­es)(voir rubrique 4.4).

+ Probénécide

Le probénécide interfère avec la sécrétion rénale de la ciprofloxacine­.L'administra­tion concomitante de probénécide et de ciprofloxacine accroît laconcentration sérique de la ciprofloxacine.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)

Possible majoration du risque de tendinopathie, voire de rupture tendineuse(ex­ceptionnelle), particulièrement chez les patients recevant unecorticothérapie prolongée.

+ Substances susceptibles de donner des torsades de pointes

L’association de la ciprofloxacine avec des substances susceptibles dedonner des torsades de pointes augmente le risque de troubles du rythmeventricu­laire, notamment de torsades de pointes. Ces substances regroupentnotamment les antiarythmiques de classe Ia et III, et certains neuroleptiques­.D’autres molécules n’appartenant pas à ces classes sont également encause. Une surveillance clinique et électrographique est conseillée pendantl’asso­ciation.

+ Médicaments abaissant le seuil épileptogène

La ciprofloxacine comme les autres quinolones sont connues pour déclencherdes crises convulsives ou abaisser le seuil épileptogène. (Voir section 4.4 «Système nerveux central »). L’utilisation conjointe de médicamentspro­convulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, devra êtresoigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Cesmédicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène regroupentla plupart des antidépresseurs, les neuroleptiques, la méfloquine, lachloroquine, les antibiotiques de la famille des fluoroquinolones, le bupropionet le tramadol.

Effets de la ciprofloxacine sur les autres produits médicamenteux:

+ Tizanidine

La tizanidine ne doit pas être administrée en association avec laciprofloxacine (voir rubrique 4.3). Lors d'un essai clinique mené chez dessujets sains, une augmentation de la concentration sérique de la tizanidine(au­gmentation de la Cmax: d'un facteur 7, extrêmes: 4 à 21; augmentation del'aire sous la courbe: d'un facteur 10, extrêmes: 6 à 24) a été observéelors de l'administration concomitante de ciprofloxacine. L'augmentation de laconcentration sérique de la tizanidine est associée à une majoration deseffets hypotenseur et sédatif.

+ Méthotrexate

Le transport tubulaire rénal du méthotrexate peut être inhibé parl'administration concomitante de ciprofloxacine, ce qui peut aboutir à uneaugmentation des taux plasmatiques de méthotrexate et à un risque majoré deréactions toxiques associées au méthotrexate. L'utilisation concomitante deces deux médicaments n'est donc pas conseillée (voir rubrique 4.4).

+ Théophylline

L'administration simultanée de ciprofloxacine et de théophylline peutoccasionner un surdosage en théophylline et engendrer des effets indésirablesdus à la théophylline qui, rarement, mettent en jeu le pronostic vital oudeviennent fatals. Lors d'une telle association, la théophyllinémie devraêtre contrôlée et la posologie de théophylline devra être diminuée sinécessaire (voir rubrique 4.4).

+ Autres dérivés de la xanthine

Lors de l'administration simultanée de ciprofloxacine et de caféine ou depentoxifylline (oxpentifylline), une augmentation de la concentration sériquede ces dérivés xanthiques a été rapportée.

+ Phénytoïne

L'administration simultanée de ciprofloxacine et de phénytoïne peutentraîner une augmentation ou une réduction des taux sériques dephénytoïne, si bien qu'il est recommandé de contrôler la concentration dumédicament.

+ Ciclosporine

Une augmentation transitoire de la créatininémie a été observée lors del’administration simultanée de ciprofloxacine et de médicaments contenant dela ciclosporine. Il est donc nécessaire de contrôler fréquemment (2 fois parsemaine) la créatininémie chez ces patients.

+ Antivitamines K

L'administration simultanée de ciprofloxacine et d’antivitamines K peutaugmenter les effets anticoagulants de ces derniers. Le risque peut varier selonle contexte infectieux, l'âge et l'état général du patient et il estdifficile de déterminer la part de la ciprofloxacine dans l'augmentation del'INR (« International Normalized Ratio »). L'INR doit être contrôléfréquemment pendant et juste après l'administration simultanée deciprofloxacine et d'une antivitamine K (par exemple la warfarine,l’a­cénocoumarol, la phenprocoumone, le fluindione).

+ Duloxétine

Dans les essais cliniques, il a été démontré que l’utilisation­concomitante de duloxétine avec des inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 1A2du CYP450, telle que la fluvoxamine, peut aboutir à une augmentation del’aire sous la courbe et de la concentration maximale de la duloxétine. Mêmesi aucune donnée clinique n’est disponible sur cette possible interactionavec la ciprofloxacine, des effets similaires peuvent être attendus en casd’administration simultanée (voir rubrique 4.4).

+ Ropinirole

Un essai clinique a montré que l'utilisation concomitante de ropinirole etde ciprofloxacine, un inhibiteur modéré de l'isoenzyme 1A2 du CYP450,entraînait une augmentation de la Cmax et de l'AUC du ropinirole de 60 % et84 %, respectivement. Une surveillance des effets indésirables liés auropinirole et un ajustement posologique sont recommandés pendant et justeaprès l'administration simultanée de ciprofloxacine (voir rubrique 4.4).

+ Lidocaïne

Il a été démontré, chez des sujets sains, que l’utilisation simultanéede produits pharmaceutiques contenant de la lidocaïne avec de laciprofloxacine, inhibiteur modéré de l’isoenzyme 1A2 du CYP450, réduit laclairance de la lidocaïne administrée par voie intraveineuse de 22%. Même sile traitement par la lidocaïne est bien toléré, une possible interaction avecla ciprofloxacine, accompagnée d’effets indésirables, peut survenir en casd’administration simultanée.

+ Clozapine

Après administration concomitante de 250 mg de ciprofloxacine et declozapine pendant 7 jours, les concentrations sériques de la clozapine et dela N-desméthylclozapine ont été augmentées respectivement de 29 % et 31 %.Une surveillance clinique et un ajustement posologique de la clozapine sontconseillés pendant et juste après l'administration simultanée deciprofloxacine (voir rubrique 4.4).

+ Sildénafil

La concentration maximale et l’aire sous la courbe du sildénafil sontapproxima­tivement doublées, chez des sujets sains, après administration­simultanée d’une dose de 50 mg par voie orale et de 500 mg deciprofloxacine. La prescription de ciprofloxacine de façon concomitante avec lesildénafil doit donc être effectuée avec précaution, en tenant compte desrisques et des bénéfices.

+ Agomélatine

Dans les essais cliniques, il a été démontré que la fluvoxamine, uninhibiteur puissant de l’isoenzyme 1A2 du CYP450, inhibait de façon marquéele métabolisme de l’agomélatine, résultant en une exposition àl’agomélatine 60 fois plus élevée. Bien qu’aucune donnée clinique nesoit disponible concernant une interaction possible avec la ciprofloxacine, uninhibiteur modéré de l’isoenzyme 1A2 du CYP450, des effets similairespeuvent être attendus en cas d’administration concomitante (voir rubrique4.4, « Cytochrome P450 »). L'utilisation concomitante de ces deux médicamentsn'est donc pas conseillée.

+ Zolpidem

L’administration concomitante de ciprofloxacine peut entraîner uneaugmentation des concentrations sanguines du zolpidem : une utilisationsi­multanée n’est pas recommandée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données disponibles sur l'administration de la ciprofloxacine chez lafemme enceinte ne font apparaître aucune malformation ou toxicitéfœtale/né­onatale de la ciprofloxacine. Les études chez l'animal ne révèlentaucun effet toxique direct ou indirect sur la reproduction. En phase prénataleet chez les jeunes animaux, des effets sur le cartilage immature ont étéobservés lors de l'exposition aux quinolones. La survenue d'atteintesar­ticulaires causées par le médicament sur le cartilage de l'organismeimmature humain/du fœtus ne peut donc être exclue (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de laciprofloxacine pendant la grossesse.

La ciprofloxacine est excrétée dans le lait maternel. Etant donné lerisque potentiel d'atteinte articulaire, la ciprofloxacine ne doit pas êtreutilisée pendant l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En raison de ses effets neurologiques, la ciprofloxacine peut agir sur letemps de réaction. L'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut donc être altérée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables liés au traitement et signalés le plusfréquemment sont les nausées, les diarrhées, les vomissements, lesélévations transitoires des transaminases, les éruptions cutanées et lesréactions au site d'injection et de perfusion.

Les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques et après lamise sur le marché de CIPROFLOXACINE CARELIDE (traitement oral, intraveineux ettraitement séquentiel) sont énumérés ci-dessous par fréquences. L'analysedes fréquences tient compte à la fois des données sur l'administration oraleet intraveineuse de la ciprofloxacine.

Les effets indésirables suivants sont plus fréquents chez les patientsrecevant le traitement par voie intraveineuse ou pour lesquels un traitementséqu­entiel (IV/oral) a été institué:

L'incidence des arthropathies (arthralgie, arthrite) mentionnée ci-dessusfait référence aux données recueillies lors des études chez l'adulte. Chezl'enfant, les arthropathies sont signalées de façon fréquente (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

A la suite d'un surdosage de 12 g, des symptômes légers de toxicité ontété décrits. Une insuffisance rénale aiguë a été signalée à la suited'un surdosage aigu de 16 g.

Les symptômes du surdosage sont les suivants: étourdissemen­ts,tremblemen­ts, céphalées, asthénie, crises convulsives, hallucination­s,confusion, gêne abdominale, insuffisance rénale et hépatique, ainsi quecristallurie et hématurie. Une toxicité rénale réversible a étédécrite.

En plus des mesures d'urgence standard, par exemple un lavage gastrique suivide l’administration de charbon médicinal, il est recommandé de surveiller lafonction rénale, notamment le pH urinaire, et d'acidifier, si nécessaire, afind'éviter une cristallurie. Les patients doivent bénéficier d'une hydratationco­rrecte. Les anti-acides contenant du calcium ou du magnésium peuventthéori­quement réduire l’absorption de ciprofloxacine en cas desurdosage.

L'hémodialyse ou la dialyse péritonéale ne permettent d'éliminer laciprofloxacine qu'en faible quantité (< 10 %).

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être instauré. Unesurveillance par ECG doit être effectuée en raison d’un possible allongementde l’intervalle QT.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : fluoroquinolone, code ATC : J01MA02.

La ciprofloxacine est un antibiotique appartenant au groupe desfluoroquino­lones. Son activité bactéricide résulte de l’inhibition de latopo-isomérase de type II (ADN-gyrase) et de la topo-isomérase IV,nécessaires à la réplication, la transcription, la réparation et larecombinaison de l'ADN bactérien.

Rapport pharmacocinéti­que/pharmacody­namiques

L’efficacité dépend principalement du rapport entre la concentration­sérique maximale (Cmax) et la concentration minimale inhibitrice (CMI) de laciprofloxacine pour le pathogène concerné et du rapport entre l’aire sous lacourbe (AUC) et la CMI.

Mécanisme de résistance :

La résistance in-vitro peut se développer par mutations successivesen­trainant des modifications des sites cibles de la ciprofloxacine surl’ADN-gyrase et sur la topo-isomérase IV. Le degré de résistance croiséeentre la ciprofloxacine et les autres fluoroquinolones est variable. Lesmutations uniques ne donnent pas nécessairement lieu à une résistanceclinique, mais les mutations multiples aboutissent généralement à unerésistance clinique à plusieurs voire à toutes les substances actives decette classe thérapeutique.

Les mécanismes de résistance par imperméabilité membranaire et/ou effluxactif peuvent avoir des effets variables sur la sensibilité bactérienne auxfluoroquinolones en fonction de leurs propriétés physicochimiques et enfonction de l’affinité des systèmes de transport pour les différentsanti­biotiques de cette classe thérapeutique. Tous les mécanismes derésistance in-vitro sont fréquemment observés chez les isolats cliniques. Larésistance aux autres familles d’antibiotiques par des mécanismes comme ceuxaffectant la perméabilité membranaire (fréquents avec Pseudomonas aeruginosa)et les mécanismes d’efflux, peuvent altérer la sensibilité des bactériesà la ciprofloxacine.

Une résistance plasmidique codée par les gènes qnr a été observée.

Spectre d’activité antibactérienne :

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire, et ces dernières des résistantes :

Recommandations EUCAST

1Staphylococcus spp. – les concentrations critiques définies pour laciprofloxacine correspondent à un traitement utilisant des doses élevées.

* Les concentrations critiques non liées aux espèces ont étédéterminées principalement sur la base des données PK/PD et sontindépendantes de la distribution des CMI d‘espèces spécifiques. Elless’appliquent uniquement aux espèces pour lesquelles aucune concentration­critique propre à l’espèce n’a été définie et non à celles pourlesquelles un test de sensibilité n’est pas recommandé.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament danscertains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de laprévalence de la résistance locale.

Classification des espèces en fonction de la sensibilité à laciprofloxacine (voir rubrique 4.4 pour les streptocoques)

Espèces habituellement sensibles :

· Aérobies à Gram positif

o Bacillus anthracis (1)

· Aérobies à Gram négatif

o Aeromonas spp.

o Brucella spp.

o Citrobacter koseri

o Francisella tularensis

o Haemophilus ducreyi

o Haemophilus influenzae*

o Legionella spp.

o Moraxella catarrhalis*

o Neisseria meningitidis

o Pasteurella spp.

o Salmonella spp.<em></em>

o Shigella spp.

o Vibrio spp.

o Yersinia pestis

· Anaérobies

o Mobiluncus

· Autres

o Chlamydia trachomatis ($)

o Chlamydia pneumoniae ($)

o Mycoplasma hominis ($)

o Mycoplasma pneumoniae ($)

Espèces inconstamment sensibles – Résistances acquises ≥ 10% :

· Aérobies à Gram positif

o Enterococcus faecalis ($)

o Staphylococcus spp.* (2)

· Aérobies à Gram négatif

o Acinetobacter baumannii+

o Burkholderia cepacia+*

o Campylobacter spp.+*

o Citrobacter freundii*

o Enterobacter aerogenes

o Enterobacter cloacae*

o Escherichia coli*

o Klebsiella oxytoca

o Klebsiella pneumoniae*

o Morganella morganii*

o Neisseria gonorrhoeae*

o Proteus mirabilis*

o Proteus vulgaris*

o Providencia spp.

o Pseudomonas aeruginosa*

o Pseudomonas fluorescens

o Serratia marcescens*

· Anaérobies

o Peptostrepto­coccus spp.

o Propionibacterium acnes

Espèces naturellement résistantes :

· Aérobies à Gram positif

o Actinomyces

o Enteroccus faecium

o Listeria monocytogenes

· Aérobies à Gram négatif

o Stenotrophomonas maltophilia

· Anaérobies

o A l’exception de celles listées ci-dessus

· Autres

o Mycoplasma genitalium

o Ureaplasma urealitycum

* L’efficacité clinique a été démontrée pour des isolats sensiblesdans les indications cliniques approuvées.

+ Taux de résistance ≥ 50 % dans un ou plusieurs pays de l’UE

($) Sensibilité naturellement intermédiaire en l’absence de mécanisme derésistance acquise

(1) Des études ont été menées chez l’animal sur des infectionsexpé­rimentales effectuées par inhalation de spores de Bacillus anthracis ; cesétudes montrent que l’antibiothérapie, commencée précocement aprèsexposition, permet d’éviter la survenue de la maladie si le traitement estpoursuivi jusqu’à ce que le nombre de spores persistantes dans l’organismetombe au-dessous de la dose infectante. L’utilisation recommandée chezl’homme est principalement basée sur les données de sensibilité in-vitro etsur les données expérimentales chez l’animal, de même que sur des donnéeslimitées chez l’homme. Une durée de deux mois d’un traitement parciprofloxacine administrée par voie orale à la posologie de 500 mg deux foispar jour chez l’adulte, est considérée comme efficace pour prévenir lamaladie du charbon chez l’homme. Le médecin doit se référer auxrecommandations nationales et/ou internationales concernant le traitement de lamaladie du charbon.

(2) Les souches de S.aureus résistantes à la méticilline expriment trèsfréquemment une co-résistance aux fluoroquinolones. La fréquence derésistance à la méticilline est d’environ de 20 à 50 % de l’ensembledes staphylocoques et est généralement plus élevée en milieuhospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Suite à une perfusion intraveineuse de ciprofloxacine, la concentration­sérique maximale moyenne est atteinte à la fin de la perfusion. Lapharmacocinétique de la ciprofloxacine est linéaire jusqu'à une dose de400 mg administrée par voie intraveineuse.

La comparaison des paramètres pharmacocinétiques résultant d'un traitementintra­veineux administré en deux fois par jour et trois fois par jour, n'a faitapparaître aucun signe d'accumulation de la ciprofloxacine et de sesmétabolites.

Une injection de 200 mg de ciprofloxacine en perfusion intraveineuse sur60 minutes toutes les 12 heures ou une prise de 250 mg de ciprofloxacine parvoie orale toutes les 12 heures, permettent d'obtenir une aire sous la courbe(AUC) de la concentration sérique en fonction du temps équivalente.

Une perfusion intraveineuse sur 60 minutes de 400 mg de ciprofloxacine­toutes les 12 heures et une dose orale de 500 mg toutes les 12 heures sontbioéquivalentes en termes d'AUC.

La Cmax obtenue avec 400 mg administrés en perfusion intraveineuse sur60 minutes toutes les 12 heures a été similaire à celle observée pour unedose orale de 750 mg.

Une perfusion sur 60 minutes de 400 mg de ciprofloxacine toutes les8 heures et une dose orale de 750 mg toutes les 12 heures sont équivalentesen termes d'AUC.

La liaison aux protéines de la ciprofloxacine est faible (20–30 %) et laciprofloxacine est largement présente dans le plasma sous forme non ionisée.Le volume de distribution à l'équilibre est important, de l'ordre de 2–3 l/kg de masse corporelle.

Les concentrations de la ciprofloxacine sont élevées dans de nombreuxtissus, comme les poumons (liquide épithélial, macrophages alvéolaires, tissude biopsie), les sinus, les lésions inflammatoires (liquide vésiculaire àbase de cantharidine) et l'appareil uro-génital (urine, prostate, endomètre)où les concentrations totales dépassent celles atteintes dans le plasma.

Quatre métabolites ont été détectés à de faibles concentrations, àsavoir: deséthylèneci­profloxacine (M 1), sulfociprofloxacine (M 2),oxociproflo­xacine (M 3) et formylciproflo­xacine (M 4). Les métabolitespré­sentent une activité antimicrobienne in-vitro mais moindre que celleobservée avec la molécule mère.

La ciprofloxacine est un inhibiteur modéré des iso-enzymes 1A2 duCYP450.

La ciprofloxacine est excrétée principalement sous forme inchangée parvoie rénale et, à un moindre degré, par voie fécale.

La clairance rénale est comprise entre 180 et 300 ml/kg/h et la clairancetotale entre 480 et 600 ml/kg/h. La ciprofloxacine est éliminée parfiltration glomérulaire et sécrétion tubulaire. En cas d'insuffisance rénalesévère, la demi-vie de la ciprofloxacine est augmentée jusqu'à 12 h.

La clairance non rénale de la ciprofloxacine est principalement due à unesécrétion intestinale et au métabolisme. 1 % de la dose est excrétée parvoie biliaire. Les concentrations de ciprofloxacine dans la bile sontélevées.

Chez l’enfant

Les données pharmacocinétiques chez l'enfant sont limitées.

Une étude menée chez l'enfant a montré que la Cmax et l'AUC étaientindépen­dantes de l'âge (au-delà de l'âge d'un an). Aucune augmentationsig­nificative de la Cmax et de l'AUC n'a été observée après administration­srépétées (10 mg/kg trois fois par jour).

Chez 10 enfants atteints de septicémie sévère et âgés de moins de1 an, la Cmax été de 6,1 mg/l (intervalle: 4,6–8,3 mg/l) suite à uneperfusion intraveineuse de 1heure à la dose de 10 mg/kg; elle a été de7,2 mg/l (intervalle: 4,7–11,8 mg/l) chez les enfants âgés de 1 à5 ans. Les valeurs de l'AUC ont été respectivement de 17,4 mg.h/l(in­tervalle: 11,8–32,0 mg.h/l) et de 16,5 mg.h/l (intervalle:11,0–23,8 mg.h/l) dans ces mêmes groupes d'âge.

Ces valeurs sont comprises dans le même intervalle que celles rapportéeschez l'adulte aux doses thérapeutiques. D'après l'analyse depharmacocinétique de population d'enfants atteints de diverses infections, lademi-vie prédictive moyenne chez l'enfant est d'environ 4 à 5 heures et labiodisponibilité de la suspension buvable est comprise entre 50 et 80 %.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen dose unique, administration répétée, de cancérogénèse ou des fonctionsde reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulierpour l’homme.

Comme d'autres quinolones, la ciprofloxacine est phototoxique chez l'animalà des niveaux d'exposition pertinents pour la pratique clinique. Les donnéesde photomutagénèse/ photocancérogénèse montrent de faibles effetsphotomu­tagènes ou phototumorigènes de la ciprofloxacine lors des études in-vitro et au cours des expériences chez l'animal. Ces effets sont comparables àceux des autres inhibiteurs de la gyrase.

Tolérance articulaire :

Comme les autres inhibiteurs de la gyrase, la ciprofloxacine provoque deslésions des grosses articulations de l'animal immature. L'étendue des lésionscartila­gineuses varie en fonction de l'âge, de l'espèce et de la dose ; lamise au repos des articulations peut réduire ces lésions. Les études chezl'animal adulte (rat, chien) ne rapportent aucune lésion cartilagineuse. Lorsd'une étude chez de jeunes chiens beagles, la ciprofloxacine a provoqué desévères lésions articulaires aux doses thérapeutiques après deux semainesde traitement, et ces modifications étaient encore présentes après5 mois.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glucose monohydraté, acide lactique, acide chlorhydrique, eau pourpréparation injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

À moins que sa compatibilité avec d’autres solutions/médi­caments aitété confirmée, la solution pour perfusion doit toujours être administréeseule. Les signes visuels d’incompatibilité sont, entre autres, laprécipitation, l’opacification et la décoloration.

Il existe une incompatibilité avec tous les médicaments/toutes lessolutions pour perfusion physiquement ou chimiquement instables au pH dessolutions (pénicillines, solutions d’héparine, par exemple), en particulieren combinaison avec des solutions adaptées à un pH alcalin (pH des solutionsde ciprofloxacine: 3,9 – 4,5).

6.3. Durée de conservation

36 mois

Après dilution dans les liquides de perfusion suivants, la stabilitéphysico-chimique a été démontrée pendant 48 heures à +25°C pour uneconcentration 1 mg/ml :

· solution de chlorure de sodium à 0,9 %,

· solution de Ringer,

· solution de Ringer lactate

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture : Conserver le conditionnement primaire dans l’étuiopaque, à l'abri de la lumière, à une température ne dépassant pas +25°C.Ne pas congeler.

Après ouverture : La poche doit être utilisée immédiatement.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

200 ml COSINUS : poche polyoléfine suremballée et protégée par un étuiopaque.

200 ml en système clos COSINUSPVC-Perf (composé d’une poche polyoléfineet d’un matériel de perfusion intégré en PVC plastifié au DEHP)suremballé et protégé par un étui opaque.

Boîtes de 1, 10, 20, 40 ou 60.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ce médicament est compatible avec les liquides de perfusion suivants àtempérature ambiante :

· Solution de chlorure de sodium à 0.9%,

· Solution de Ringer,

· Solution de Ringer lactate,

· Solution de glucose à 5% ou 10%,

· Solution de fructose à 5%.

Mode d’emploi de la poche COSINUS

· Oter le produit de son étui opaque.

· Retirer la poche du suremballage ; utiliser immédiatement aprèsouverture ;

· Enlever le protecteur du site de perfusion ;

· Connecter le perfuseur à la poche ;

Mode d’emploi du système clos COSINUSPVC-Perf

· Oter le produit de son étui opaque.

· Retirer le système clos du suremballage ; utiliser immédiatement aprèsouverture ;

· Déplacer le régulateur de débit de quelques cm avant de procéder auclampage de la tubulure.

· Rompre l’ouvre-circuit en pliant franchement la tubulure d’un côtépuis de l’autre (Clic-Clac).

· Remplir la chambre compte-gouttes.

· Déclamper la tubulure et purger la ligne de perfusion.

· Reclamper la tubulure.

· Connecter COSINUSPVC-Perf au patient.

Il s’agit d’une administration par gravité : le débit de perfusion doitêtre contrôlé régulièrement au cours de la perfusion.

La solution pour perfusion étant sensible à la lumière, les poches deperfusion devront être sorties de leur étui opaque juste avant utilisation.Lorsque le produit est soumis à la lumière du jour, son efficacité totalen’est garantie que sur une durée de trois jours.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CARELIDE

RUE MICHEL RAILLARD

59420 MOUVAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 572 225 8 1 : 200 ml COSINUS poche polyoléfine suremballée etprotégée par un étui opaque. Boîte de 1.

· 34009 572 226 4 2 : 200 ml COSINUS poche polyoléfine suremballée etprotégée par un étui opaque. Boîte de 10.

· 34009 572 227 0 3 : 200 ml COSINUS poche polyoléfine suremballée etprotégée par un étui opaque. Boîte de 20.

· 34009 572 228 7 1 : 200 ml COSINUS poche polyoléfine suremballée etprotégée par un étui opaque. Boîte de 40.

· 34009 572 229 3 2 : 200 ml COSINUS poche polyoléfine suremballée etprotégée par un étui opaque. Boîte de 60.

· 34009 572 230 1 4 : 200 ml en système clos COSINUSPVC-Perf (composéd’une poche polyoléfine et d’un matériel de perfusion intégré en PVCplastifié au DEHP, suremballé et protégé par un étui opaque. Boîtede 1.

· 34009 572 231 8 2 : 200 ml en système clos COSINUSPVC-Perf (composéd’une poche polyoléfine et d’un matériel de perfusion intégré en PVCplastifié au DEHP, suremballé et protégé par un étui opaque. Boîtede 10.

· 34009 572 232 4 3 : 200 ml en système clos COSINUSPVC-Perf (composéd’une poche polyoléfine et d’un matériel de perfusion intégré en PVCplastifié au DEHP, suremballé et protégé par un étui opaque. Boîtede 20.

· 34009 572 233 0 4 : 200 ml en système clos COSINUSPVC-Perf (composéd’une poche polyoléfine et d’un matériel de perfusion intégré en PVCplastifié au DEHP, suremballé et protégé par un étui opaque. Boîtede 40.

· 34009 572 234 7 2 : 200 ml en système clos COSINUSPVC-Perf (composéd’une poche polyoléfine et d’un matériel de perfusion intégré en PVCplastifié au DEHP, suremballé et protégé par un étui opaque. Boîtede 60.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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