UNIFLOX, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

UNIFLOX, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de ciprofloxacine (sous forme dechlorhydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé oblong, presque blanc à légèrement jaunâtre marqué de « CIP500 » sur une face et de « BAYER » sur l'autre face.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales afin de faciliterson administration en une seule prise.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

UNIFLOX comprimé pelliculé sécable est indiqué dans le traitement desinfections suivantes (voir les rubriques 4.4 et 5.1). Une attentionparti­culière doit être portée aux informations disponibles sur la résistancebac­térienne à la ciprofloxacine avant d'initier le traitement.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

Chez l'adulte

Traitement monodose :

· de la cystite aiguë non compliquée de la femme non ménopausée (voirrubrique 4.4). Dans la cystite aiguë non compliquée de la femme nonménopausée, UNIFLOX doit être utilisé uniquement lorsque les antibiotiquesha­bituellement recommandés pour le traitement de ces infections sont jugésinnapropriés.

· des urétrites et cervicites gonococciques dues à une souche de Neisseriagono­rrhoeae sensible (voir rubrique 4.4).

· en prophylaxie des infections invasives à Neisseria meningitidis.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l’adulte.

La posologie est de 1 comprimé de 500 mg en dose unique.

Le comprimé doit être avalé avec une boisson, sans être croqué. Il peutêtre pris indépendamment des repas. S’il est ingéré à jeun, la substanceactive est absorbée plus rapidement. Le comprimé de ciprofloxacine ne doit pasêtre pris avec des produits laitiers (par ex. lait, yaourt) ou des jus defruits enrichis en minéraux (par ex. jus d’orange enrichi en calcium) (voirrubrique 4.5).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, aux autres quinolones ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Administration concomitante de ciprofloxacine et de tizanidine (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation de la ciprofloxacine doit être évitée chez les patientsayant présenté des effets indésirables graves lors de l’utilisationan­térieure de médicaments contenant une quinolone ou une fluoroquinolone (voirrubrique 4.8). Le traitement de ces patients par la ciprofloxacine devra êtreinstauré uniquement en l’absence d’alternative thérapeutique et aprèsévaluation approfondie du rapport bénéfice/risque (voir égalementrubrique 4.3).

Les urétrites et cervicites gonococciques peuvent être dues à des souchesde Neisseria gonorrhoeae résistantes aux fluoroquinolones. La ciprofloxacinedoit donc être administrée pour le traitement des urétrites et cervicitesgono­cocciques seulement si la présence d’une souche de Neisseria gonorrhoeaeré­sistante à la ciprofloxacine peut être exclue.

La résistance d’Escherichia coli aux fluoroquinolones (pathogène le plusfréquemment responsable des infections urinaires) varie au sein de l’UnionEuropéenne. Les prescripteurs doivent prendre en considération la prévalencelocale de la résistance d’Escherichia coli aux fluoroquinolones.

Il est attendu qu’une dose unique de ciprofloxacine, pouvant êtreutilisée dans le traitement des cystites non compliquées chez les femmes nonménopausées, ait une efficacité moindre qu’un traitement de plus longuedurée. Ceci est d’autant plus à prendre en compte que le taux de résistanced’Es­cherichia coli aux quinolones est en augmentation.

Des réactions d'hypersensibilité et d'allergie, y compris des réactionsanap­hylactiques et anaphylactoïdes, peuvent survenir dès la première prise(voir rubrique 4.8) et peuvent mettre en jeu le pronostic vital. Dans ces cas,la ciprofloxacine doit être interrompue et un traitement médical adapté doitêtre mis en place.

Effets indésirables graves, durables, invalidants et potentiellemen­tirréversibles

De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durantplusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles,por­tant sur différents organes, parfois avec atteintes multiples(musculo-squelettiques, nerveux, psychiatriques et sensoriels), ont étérapportés chez des patients recevant des quinolones et des fluoroquinolo­nes,indépendam­ment de leur âge et de facteurs de risque préexistants. Letraitement par la ciprofloxacine doit être immédiatement interrompu dès lespremiers signes ou symptômes d’un effet indésirable grave et les patientsdoivent être invités à contacter leur médecin pour un avis médical.

De façon générale, la ciprofloxacine ne doit pas être utilisée chez lespatients présentant des antécédents de pathologie/d’af­fection des tendonsliée à un traitement par une quinolone. Dans de très rares cas, aprèsisolement du germe en cause et évaluation du rapport risques/bénéfices, laciprofloxacine pourra toutefois être prescrite à ces patients pour traitercertaines infections sévères, en particulier après échec du traitementcon­ventionnel ou en présence d’une résistance bactérienne, si lesrésultats microbiologiques justifient le recours à la ciprofloxacine.

Des tendinites et des ruptures de tendon (affectant particulièrement maispas uniquement le tendon d’Achille), parfois bilatérales, peuvent survenirdès les premières 48 heures du traitement par les quinolones etfluoroquinolones, et leur survenue a été rapportée jusqu’à plusieurs moisaprès l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8). Le risque de tendinite etde rupture de tendon est augmenté chez les patients âgés, les patientsprésentant une insuffisance rénale, les patients ayant reçu des greffesd’organes solides et ceux traités simultanément par des corticoïdes. Parconséquent, l’utilisation concomitante de corticoïdes doit êtreévitée.

Dès les premiers signes de tendinite (par exemple gonflement douloureux,in­flammation), le traitement par la ciprofloxacine doit être interrompu et lerecours à un autre traitement doit être envisagé. Le ou les membres atteintsdoivent être traités de façon appropriée (par exemple immobilisation). Lescorticoïdes ne doivent pas être utilisés si des signes de tendinopathie­apparaissent.

Patients atteints de myasthénie

La ciprofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patientsatteints de myasthénie car les symptômes peuvent être exacerbés (voirrubrique 4.8).

Les études épidémiologiques font état d'un risque accru d'anévrisme etde dissection aortiques, en particulier chez les personnes âgées, ainsi que derégurgitation de la valve aortique et la valve mitrale après la prise defluoroquinolones. Des cas d'anévrisme et de dissection aortiques, parfoiscompliqués par une rupture (y compris fatale), et derégurgitati­on/incompéten­ce de l'une des valves cardiaques ont étésignalés chez des patients recevant des fluoroquinolones (voirrubrique 4.8).

Par conséquent, les fluoroquinolones ne doivent être utilisées qu'aprèsune évaluation attentive des bénéfices potentiels et des risques encourus, etqu’après avoir envisagé d'autres options thérapeutiques en casd’antécédents familiaux confirmés d'anévrisme ou de valvulopathie­cardiaque congénitale, ou en cas d’anévrisme aortique et/ou de dissectionaortique ou encore de valvulopathie cardiaque préexistant(e) diagnostiqué(e),ou en présence d'autres facteurs de risque ou conditions prédisposant

– à la fois à l'anévrisme ou la dissection aortique et à larégurgitati­on/l’incompéten­ce des valves cardiaques (par ex. troubles dutissu conjonctif tels que syndrome de Marfan ou syndrome d'Ehlers-Danlos,syndrome de Turner, maladie de Behçet, hypertension artérielle, polyarthriter­humatoïde) ou encore

– à l'anévrisme et la dissection aortiques (par ex. les troublesvasculaires tels que l'artérite de Takayasu ou l'artérite à cellules géantes[maladie de Horton], l'athérosclérose connue, ou le syndrome de Sjögren)ou encore

– à la régurgitation/l’in­compétence des valves cardiaques (par ex.endocardite infectieuse).

Le risque d'anévrisme et de dissection aortiques, ainsi que de rupture desvalves aortiques peut également être augmenté chez les patients traitéssimulta­nément par des corticostéroïdes systémiques.

En cas de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales soudaines, il doitêtre conseillé aux patients de consulter un médecin dans un serviced'urgence.

Il convient de conseiller aux patients de consulter immédiatement unmédecin en cas de dyspnée aiguë, d'apparition de nouvelles palpitationscar­diaques ou du développement d'un oedème de l'abdomen ou des membresinférieurs.

Un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement en cas de baisse de lavision ou d’apparition de tout autre trouble oculaire.

La ciprofloxacine peut provoquer des réactions de photosensibilité. Lespatients traités par la ciprofloxacine doivent être avertis d'éviter touteexposition directe importante au soleil ou aux rayons UV pendant le traitement(voir rubrique 4.8).

La ciprofloxacine, comme les autres quinolones sont connues pour déclencherdes crises convulsives ou abaisser le seuil épileptogène. Des cas d’état demal épileptique ont été rapportés. La ciprofloxacine doit être utiliséeavec prudence chez les patients atteints de troubles neurologiques pouvant lesprédisposer aux crises convulsives. Si des crises se produisent, la prise deciprofloxacine doit être interrompue (voir rubrique 4.8).

Neuropathie périphérique

Des cas de polyneuropathies sensorielles ou sensitivo-motrices, se traduisantpar des paresthésies, des hypoesthésies, des dysesthésies ou une faiblessemuscu­laire, ont été rapportés chez des patients traités par des quinoloneset des fluoroquinolones. Afin de prévenir une évolution vers un étatpotentiellement irréversible, les patients traités par la ciprofloxacine­doivent être invités à contacter leur médecin avant de poursuivre letraitement si des symptômes de neuropathie, tels que des douleurs, unesensation de brûlure, des picotements, un engourdissement ou une faiblessemusculaire apparaissent (voir rubrique 4.8).

Manifestations psychiatriques

Des manifestations psychiatriques peuvent survenir dès la premièreadminis­tration de ciprofloxacine. Dans de rares cas, la dépression ou lapsychose peut évoluer vers des idées/pensées suicidaires pouvant aboutir àune tentative de suicide ou à un suicide. Dans de telles situations, la prisede ciprofloxacine doit être interrompue.

Les fluoroquinolones, dont la ciprofloxacine, doivent être utilisées avecprécaution chez les patients présentant des facteurs de risques connusd’allongement de l’intervalle QT tels que, par exemple :

· un syndrome du QT long congénital,

· un traitement concomitant avec des médicaments connus pour allongerl’inter­valle QT (par exemple, les anti-arythmiques de classe IA et III, lesantidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques),

· un déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple unehypokaliémie, une hypomagnésémie),

· une pathologie cardiaque (par exemple, une insuffisance cardiaque, uninfarctus du myocarde, une bradycardie).

Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles auxtraitements allongeant l’intervalle QT. Par conséquent, les fluoroquinolo­nes,dont la ciprofloxacine, doivent être utilisées avec précaution chez cespopulations.

(voir rubriques 4.5, 4.8 et 4.9).

Comme avec toutes les quinolones, des troubles de la glycémie, incluant àla fois des hypoglycémies et des hyperglycémies, ont été rapportés (voirrubrique 4.8), généralement chez les patients âgés diabétiques recevant untraitement concomitant par un agent hypoglycémiant oral (par exemple leglibenclamide) ou par insuline. Des cas de coma hypoglycémique ont étérapportés. Chez les patients diabétiques, il est recommandé de surveillerrégu­lièrement la glycémie.

L'apparition d'une diarrhée sévère et persistante pendant ou après letraitement (y compris plusieurs semaines après le traitement) peut être lesigne d'une colite associée aux antibiotiques (mettant en jeu le pronosticvital et pouvant aboutir au décès) et nécessite un traitement immédiat (voirrubrique 4.8). Dans ce cas, la prise de ciprofloxacine doit être immédiatementin­terrompue et un traitement approprié doit être instauré. L'utilisation demédicaments inhibant le péristaltisme est contre-indiquée dans cettesituation.

Des cas de cristallurie liée à l'utilisation de ciprofloxacine ont étérapportés (voir rubrique 4.8). Les patients traités par ciprofloxacine doiventêtre correctement hydratés et toute alcalinité excessive des urines doitêtre évitée.

Des cas de nécrose hépatique et d'insuffisance hépatique mettant en jeu lepronostic vital ont été rapportés avec la ciprofloxacine (voir rubrique 4.8).Devant tout signe et symptôme d'atteinte hépatique (tels que anorexie,ictère, urines foncées, prurit ou abdomen sensible à la palpation), letraitement doit être interrompu.

Chez les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphatedéshy­drogénase, des cas d'hémolyse aiguë ont été rapportés sousciprofloxacine. La ciprofloxacine doit être évitée chez ces patients à moinsque le bénéfice attendu du traitement ne soit supérieur aux risquespotentiels d'hémolyse. Dans ce cas, la survenue éventuelle d'une hémolysedoit être dépistée.

L'isolement d'une bactérie résistante à la ciprofloxacine, avec ou sanssurinfection clinique apparente, peut s'observer pendant ou après un traitementpar la ciprofloxacine.

Il peut y avoir un risque particulier de sélectionner des bactériesrésis­tantes à la ciprofloxacine en cas de traitement de longue durée, detraitement d'infections nosocomiales et/ou d'infections dues à Staphylococcuset à Pseudomonas.

La ciprofloxacine inhibe le CYP1A2 et peut donc augmenter la concentration­sérique des substances administrées concomitamment et métabolisées par cetteenzyme (par ex. théophylline, clozapine, olanzapine, ropinirole, tizanidine,du­loxétine, agomélatine). Par conséquent, si ces substances sont utiliséesen même temps que la ciprofloxacine, les signes cliniques d’un éventuelsurdosage doivent être étroitement surveillés et il pourra être nécessairede déterminer les concentrations sériques des produits (par ex. théophylline)(voir rubrique 4.5). L’administration concomitante de ciprofloxacine et detizanidine est contre- indiquée.

L'utilisation concomitante de ciprofloxacine et de méthotrexate n'est pasrecommandée (voir rubrique 4.5).

L'activité in vitro de la ciprofloxacine vis-à-vis de Mycobacterium­tuberculosis peut rendre faussement négatifs les tests bactériologiques despatients traités par ciprofloxacine.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments connus pour allonger l’intervalle QT

La ciprofloxacine, comme d’autres fluoroquinolones, doit être utiliséeavec précaution chez les patients traités par des médicaments connus pourallonger l’intervalle QT (par exemple, les anti-arythmiques de classe IA etIII, les antidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiqu­es)(voir rubrique 4.4).

Formation de complexes par chélation

L’administration simultanée de ciprofloxacine (voie orale) et demédicaments contenant des cations polyvalents, ainsi que de complémentsminéraux (par ex. calcium, magnésium, aluminium, fer), de chélateurspoly­mériques du phosphate (par ex. le sévélamer ou le carbonate de lanthane),de sucralfate ou d’antiacides, et de médicaments fortement tamponnés (parex. les comprimés de didanosine) contenant du magnésium, de l’aluminium oudu calcium, réduit l’absorption de la ciprofloxacine. La ciprofloxacine doitdonc être administrée 1 à 2 heures avant ou au moins 4 heures après cessubstances. Cette restriction ne s’applique pas aux antiacides de la familledes antagonistes des récepteurs H2.

Aliments et produits laitiers

Le calcium alimentaire présent dans un repas n'a pas d'incidencesig­nificative sur l'absorption du produit. Par contre, l’ingestion de produitslaitiers ou de boissons enrichies en minéraux (par ex. lait, yaourt, jusd'orange enrichi en calcium) administrés en dehors des repas en même temps quela ciprofloxacine doit être évitée car l’absorption de la ciprofloxacine­pourrait être réduite.

Probénécide

Le probénécide interfère avec la sécrétion rénale de la ciprofloxacine­.L’administra­tion concomitante de probénécide et de ciprofloxacine accroîtla concentration sérique de la ciprofloxacine.

Métoclopramide

Le métoclopramide accélère l’absorption de la ciprofloxacine (voieorale), ce qui aboutit à une diminution du Tmax de la ciprofloxacine. Aucuneffet sur la biodisponibilité de la ciprofloxacine n’a été observé.

Oméprazole

L’administration concomitante de ciprofloxacine et de médicamentscon­tenant de l’oméprazole conduit à une légère diminution de laconcentration maximale et de l’aire sous la courbe de la ciprofloxacine.

Tizanidine

La tizanidine ne doit pas être administrée en association avec laciprofloxacine (voir rubrique 4.3). Lors d’un essai clinique mené chez dessujets sains, une augmentation de la concentration sérique de la tizanidine(au­gmentation de la Cmax : d’un facteur 7, extrêmes: 4 à 21 ; augmentationde l’aire sous la courbe : d’un facteur 10, extrêmes: 6 à 24) a étéobservée lors de l’administration concomitante de ciprofloxacine­.L’augmentati­on de la concentration sérique de la tizanidine est associée àune majoration des effets hypotenseur et sédatif.

Méthotrexate

Le transport tubulaire rénal du méthotrexate peut être inhibé parl’administration concomitante de ciprofloxacine, ce qui peut aboutir à uneaugmentation des taux plasmatiques de méthotrexate et à un risque majoré deréactions toxiques associées au méthotrexate. L’utilisation concomitante deces deux médicaments n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Théophylline

L’administration simultanée de ciprofloxacine et de théophylline peutoccasionner un surdosage en théophylline et engendrer des effets indésirablesdus à la théophylline qui, rarement, mettent en jeu le pronostic vital oudeviennent fatals. Lors d’une telle association, la théophyllinémie devraêtre contrôlée et la posologie de théophylline devra être diminuée sinécessaire (voir rubrique 4.4).

Autres dérivés de la xanthine

Lors de l’administration simultanée de ciprofloxacine et de caféine ou depentoxifylline (oxpentifylline), une augmentation de la concentration sériquede ces dérivés xanthiques a été rapportée.

Phénytoïne

L’administration simultanée de ciprofloxacine et de phénytoïne peutentraîner une augmentation ou une réduction des taux sériques dephénytoïne, si bien qu’il est recommandé de contrôler la concentration dumédicament.

Ciclosporine

Une augmentation transitoire de la créatininémie a été observée lors del’administration simultanée de ciprofloxacine et de médicaments contenant dela ciclosporine. Il est donc nécessaire de contrôler fréquemment (2 fois parsemaine) la créatininémie chez ces patients.

Antivitamines K

L’administration simultanée de ciprofloxacine et d’antivitamines K peutaugmenter les effets anticoagulants de ces derniers. Le risque peut varier selonle contexte infectieux, l’âge et l’état général du patient et il estdifficile de déterminer la part de la ciprofloxacine dans l’augmentation del’INR (« International Normalized Ratio »). L’INR doit être contrôléfréquemment pendant et juste après l’administration simultanée deciprofloxacine et d’une antivitamine K (par exemple la warfarine,l’a­cénocoumarol, la phenprocoumone, le fluindione).

Duloxétine

Dans les essais cliniques, il a été démontré que l’utilisation­concomitante de duloxétine avec des inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 1A2du CYP450, telle que la fluvoxamine, peut aboutir à une augmentation del’aire sous la courbe et de la concentration maximale de la duloxétine. Mêmesi aucune donnée clinique n’est disponible sur cette possible interactionavec la ciprofloxacine, des effets similaires peuvent être attendus en casd’administration simultanée (voir rubrique 4.4).

Ropinirole

Un essai clinique a montré que l’utilisation concomitante de ropinirole etde ciprofloxacine, un inhibiteur modéré de l’isoenzyme 1A2 du CYP450,entraînait une augmentation de la Cmax et de l’AUC du ropinirole de 60 % et84 %, respectivement. Une surveillance des effets indésirables liés auropinirole et un ajustement posologique sont recommandés pendant et justeaprès l’administration simultanée de ciprofloxacine (voirrubrique 4.4).

Lidocaïne

Il a été démontré, chez des sujets sains, que l’utilisation simultanéede médicaments contenant de la lidocaïne avec de la ciprofloxacine, inhibiteurmodéré de l’isoenzyme 1A2 du CYP450, réduit la clairance de la lidocaïneadmi­nistrée par voie intraveineuse de 22%. Même si le traitement par lalidocaïne est bien toléré, une possible interaction avec la ciprofloxacine,ac­compagnée d’effets indésirables, peut survenir en cas d’administrati­onsimultanée.

Clozapine

Après administration concomitante de 250 mg de ciprofloxacine et declozapine pendant 7 jours, les concentrations sériques de la clozapine et dela N-desméthylclozapine ont été augmentées respectivement de 29 % et 31 %.Une surveillance clinique et un ajustement posologique de la clozapine sontconseillés pendant et juste après l’administration simultanée deciprofloxacine (voir rubrique 4.4).

Sildénafil

La concentration maximale et l’aire sous la courbe du sildénafil sontapproxima­tivement doublées, chez des sujets sains, après administration­simultanée d’une dose de 50 mg par voie orale et de 500 mg deciprofloxacine. La prescription de ciprofloxacine de façon concomitante avec lesildénafil doit donc être effectuée avec précaution, en tenant compte desrisques et des bénéfices.

Agomélatine

Dans les essais cliniques, il a été démontré que la fluvoxamine, uninhibiteur puissant de l’isoenzyme 1A2 du CYP450, inhibait de façon marquéele métabolisme de l’agomélatine, résultant en une exposition àl’agomélatine 60 fois plus élevée. Bien qu’aucune donnée clinique nesoit disponible concernant une interaction possible avec la ciprofloxacine, uninhibiteur modéré de l’isoenzyme 1A2 du CYP450, des effets similairespeuvent être attendus en cas d’administration concomitante (voir rubrique4.4, « Cytochrome P450 »).

Zolpidem

L’administration concomitante de ciprofloxacine peut entraîner uneaugmentation des concentrations sanguines de zolpidem : une utilisationsi­multanée n’est pas recommandée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données disponibles sur l’administration de la ciprofloxacine chez lafemme enceinte ne font apparaître aucune malformation ou toxicitéfœtale/né­onatale de la ciprofloxacine. Les études chez l’animal nerévèlent aucun effet toxique direct ou indirect sur la reproduction. En phaseprénatale et chez les jeunes animaux, des effets sur le cartilage immature ontété observés lors de l’exposition aux quinolones. La survenue d’atteintesar­ticulaires causées par le médicament sur le cartilage de l’organismeimmature humain/du fœtus ne peut donc être exclue (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation dela ciprofloxacine pendant la grossesse.

La ciprofloxacine est excrétée dans le lait maternel. Étant donné lerisque potentiel d’atteinte articulaire, la ciprofloxacine ne doit pas êtreutilisée pendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En raison de ses effets neurologiques, la ciprofloxacine peut agir sur letemps de réaction. L’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut donc être altérée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables liés au traitement et signalés le plusfréquemment sont les nausées et les diarrhées.

Les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques et après lamise sur le marché de la ciprofloxacine (traitement oral, intraveineux ettraitement séquentiel) sont énumérés ci-dessous par fréquences. L’analysedes fréquences tient compte à la fois des données sur l’administrati­onorale et intraveineuse de la ciprofloxacine.

** Des cas d'anévrisme et de dissection aortiques, parfois compliqués parune rupture (y compris fatale), et de régurgitation/in­compétence de l'unedes valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant desfluoroquinolones (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

A la suite d’un surdosage de 12 g, des symptômes légers de toxicitéont été décrits. Une insuffisance rénale aiguë a été signalée à lasuite d’un surdosage aigu de 16 g.

Les symptômes du surdosage sont les suivants : étourdissemen­ts,tremblemen­ts, céphalées, asthénie, crises convulsives, hallucination­s,confusion, gêne abdominale, insuffisance rénale et hépatique, ainsi quecristallurie et hématurie. Une toxicité rénale réversible a étédécrite.

En plus des mesures d’urgence standard, par exemple un lavage gastriquesuivi de l’administration de charbon médicinal, il est recommandé desurveiller la fonction rénale, notamment le pH urinaire, et d’acidifier, sinécessaire, afin d’éviter une cristallurie. Les patients doiventbénéficier d’une hydratation correcte. Les anti- acides contenant du calciumou du magnésium peuvent théoriquement réduire l’absorption deciprofloxacine en cas de surdosage.

L’hémodialyse ou la dialyse péritonéale ne permettent d’éliminer laciprofloxacine qu’en faible quantité (< 10 %).

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être instauré. Unesurveillance par ECG doit être effectuée en raison d’un possible allongementde l’intervalle QT.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Fluoroquinolones, code ATC : J01MA02.

La ciprofloxacine est un antibiotique appartenant au groupe desfluoroquino­lones. Son activité bactéricide résulte de l’inhibition de latopo-isomérase de type II (ADN-gyrase) et de la topo-isomérase IV,nécessaires à la réplication, la transcription, la réparation et larecombinaison de l'ADN bactérien.

L’efficacité dépend principalement du rapport entre la concentration­sérique maximale (Cmax) et la concentration minimale inhibitrice (CMI) de laciprofloxacine pour le pathogène concerné et du rapport entre l’aire sous lacourbe (AUC) et la CMI.

La résistance in vitro peut se développer par mutations successivesen­trainant des modifications des sites cibles de la ciprofloxacine surl’ADN-gyrase et sur la topo-isomérase IV. Le degré de résistance croiséeentre la ciprofloxacine et les autres fluoroquinolones est variable. Lesmutations uniques ne donnent pas nécessairement lieu à une résistanceclinique, mais les mutations multiples aboutissent généralement à unerésistance clinique à plusieurs voire à toutes les substances actives decette classe thérapeutique.

Les mécanismes de résistance par imperméabilité membranaire et/ou effluxactif peuvent avoir des effets variables sur la sensibilité bactérienne auxfluoroquinolones en fonction de leurs propriétés physicochimiques et enfonction de l’affinité des systèmes de transport pour les différentsanti­biotiques de cette classe thérapeutique. Tous les mécanismes derésistance in vitro sont fréquemment observés chez les isolats cliniques. Larésistance aux autres familles d’antibiotiques par des mécanismes comme ceuxaffectant la perméabilité membranaire (fréquents avec Pseudomonas aeruginosa)et les mécanismes d’efflux, peuvent altérer la sensibilité des bactériesà la ciprofloxacine.

Une résistance plasmidique codée par les gènes qnr a été observée.

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire, et ces dernières des résistantes :

1.Staphylococcus spp. – les concentrations critiques définies pour laciprofloxacine correspondent à un traitement utilisant des doses élevées.

* Les concentrations critiques non liées aux espèces ont étédéterminées principalement sur la base des données PK/PD et sontindépendantes de la distribution des CMI d’espèces spécifiques. Elless’appliquent uniquement aux espèces pour lesquelles aucune concentration­critique propre à l’espèce n’a été définie et non à celles pourlesquelles un test de sensibilité n’est pas recommandé.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament danscertains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de laprévalence de la résistance locale.

Classification des espèces en fonction de la sensibilité à laciprofloxacine, dans les indications thérapeutiques accordées à cettespécialité (voir rubrique 4.1).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale de doses uniques de 250 mg, 500 mg et 750 mgde ciprofloxacine en comprimés, la ciprofloxacine est absorbée de façonrapide et importante, essentiellement au niveau de l’intestin grêle, et saconcentration sérique maximale est atteinte 1 à 2 heures aprèsla prise.

Après administration de doses uniques de 100–750 mg, les concentration­ssériques maximales (Cmax) obtenues sont dose-dépendantes et comprises entre0,56 et 3,7 mg/l. Les concentrations sériques sont proportionnelles à ladose administrée jusqu’à une dose de 1 000 mg.

La biodisponibilité absolue est d’environ 70 à 80 %.

Après administration d’une dose orale de 500 mg toutes les 12 heures,l’aire sous la courbe (AUC) de la concentration sérique en fonction du tempsobtenue est équivalente à celle observée après une perfusion intraveineused’une heure de 400 mg de ciprofloxacine toutes les 12 heures.

La liaison aux protéines de la ciprofloxacine est faible (20–30 %). Laciprofloxacine est largement présente dans le plasma sous forme non ionisée etle volume de distribution à l’équilibre est important, de l’ordre de 2–3l/kg de masse corporelle.

Les concentrations de la ciprofloxacine sont élevées dans de nombreuxtissus, comme les poumons (liquide épithélial, macrophages alvéolaires, tissude biopsie), les sinus et les lésions inflammatoires (liquide vésiculaire àbase de cantharidine) ou l’appareil uro-génital (urine, prostate, endomètre)où les concentrations totales dépassent celles atteintes dans le plasma.

Quatre métabolites ont été détectés à de faibles concentrations, àsavoir : deséthylèneci­profloxacine (M1), sulfociprofloxacine (M2),oxocipro­floxacine (M3) et formylciproflo­xacine (M4). Les métabolitespré­sentent une activité antimicrobienne in- vitro, mais moindre que celleobservée avec la molécule mère.

La ciprofloxacine est un inhibiteur modéré des isoenzymes 1A2 duCYP450.

La ciprofloxacine est excrétée principalement sous forme inchangée parvoie rénale et, à un moindre degré, par voie fécale. La demi-vied’élimination sérique chez les sujets à fonction rénale normale estd’environ 4 à 7 heures.

La clairance rénale est comprise entre 180 et 300 ml/kg/h et la clairancetotale entre 480 et 600 ml/kg/h. La ciprofloxacine est éliminée parfiltration glomérulaire et sécrétion tubulaire. En cas d’insuffisance­rénale sévère, la demi-vie de la ciprofloxacine est augmentée jusqu’à12 h.

La clairance non rénale de la ciprofloxacine est principalement due à unesécrétion intestinale et au métabolisme. 1% de la dose est excrétée parvoie biliaire. Les concentrations de ciprofloxacine dans la bile sontélevées.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen dose unique, en administrations répétées, de cancérogenèse ou desfonctions de reproduction n’ont pas révélé de risque particulier pourl’homme.

Comme d’autres quinolones, la ciprofloxacine est phototoxique chezl’animal à des niveaux d’exposition pertinents pour la pratique clinique.Les données de photomutagénèse/ photocancérogénèse montrent de faibleseffets photomutagènes ou phototumorigènes de la ciprofloxacine lors desétudes in- vitro et au cours des expériences chez l’animal. Ces effets sontcomparables à ceux des autres inhibiteurs de la gyrase.

Comme les autres inhibiteurs de la gyrase, la ciprofloxacine provoque deslésions des grosses articulations de l’animal immature. L’étendue deslésions cartilagineuses varie en fonction de l’âge, de l’espèce et de ladose ; la mise au repos des articulations peut réduire ces lésions. Lesétudes chez l’animal adulte (rat, chien) ne rapportent aucune lésioncartila­gineuse. Lors d’une étude chez de jeunes chiens beagles, laciprofloxacine a provoqué de sévères lésions articulaires aux dosesthérapeutiques après deux semaines de traitement, et ces modificationsé­taient encore présentes après 5 mois.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, crospovidone, amidon demaïs, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

Pelliculage : hypromellose, macrogol 4000, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

L’un des matériaux suivants peut être utilisé pour le conditionnemen­tprimaire :

Plaquette incolore transparente ou blanche opaque PP/Aluminium.

Plaquette incolore transparente ou blanche opaque PVC/PVDC/Aluminium.

Plaquette Aluminium/Alu­minium.

Boîte de 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAYER HEALTHCARE

220 AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 336 523 9 5 : 1 comprimé sous plaquette(Poly­propylène/Alu­minium).

· 34009 301 672 1 2 : 1 comprimé sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 301 672 2 9 : 1 comprimé sous plaquette(Alu­minium/Alumini­um).

Boite de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 16 septembre 1993

Date de dernier renouvellement : 31 janvier 2012

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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