CIPROFLOXACINE ZYDUS 500 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CIPROFLOXACINE ZYDUS 500 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ciprofloxacine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............500 mg

Sous forme de chlorhydrate de ciprofloxacine

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé blanc ou jaunâtre, de 8,2×17 mm, ovale, biconvexe avec une barrede sécabilité sur chaque face et sur les côtés et gravé « C500 » surune face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

La ciprofloxacine est indiquée dans le traitement des infections suivantes(voir les rubriques 4.4 et 5.1). Une attention particulière doit être portéeaux informations disponibles sur la résistance bactérienne à laciprofloxacine avant d'initier le traitement.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

Chez l'adulte

· Infections des voies respiratoires basses dues à des bactéries à Gramnégatif

o exacerbations de broncho-pneumopathie chronique obstructive

o infections broncho-pulmonaires en cas de mucoviscidose ou debronchectasie

o pneumonies

· Otites moyennes chroniques purulentes

· Exacerbations aiguës de sinusite chronique, en particulier dues à desbactéries à Gram négatif

· Infections urinaires

· Infections de l’appareil génital

o urétrites et cervicites gonococciques dues à des souches de Neisseriagono­rrhoeae sensibles

o orchi-épididymites, y compris les infections dues à des souches deNeisseria gonorrhoeae sensibles

o infections gynécologiques hautes, y compris les infections dues à dessouches de Neisseria gonorrhoeae sensibles

· Infections gastro-intestinales (par ex. diarrhée du voyageur)

· Infections intra-abdominales

· Infections de la peau et des parties molles dues à des bactéries à Gramnégatif

· Otites malignes externes

· Infections ostéoarticulaires

· Prophylaxie des infections invasives à Neisseria meningitidis

· Maladie du charbon (prophylaxie après exposition et traitementcuratif)

La ciprofloxacine peut être utilisée pour le traitement des patientsneutro­péniques fébriles dont l’origine bactérienne est suspectée.

Chez l'enfant et l'adolescent

· Infections broncho-pulmonaires en cas de mucoviscidose dues à Pseudomonasae­ruginosa

· Infections urinaires compliquées et pyélonéphrite

· Maladie du charbon (prophylaxie après exposition et traitementcuratif)

La ciprofloxacine peut également être utilisée pour traiter des infectionssévères de l'enfant et de l'adolescent, si nécessaire.

Le traitement devra être exclusivement instauré par des médecinsexpéri­mentés dans le traitement de la mucoviscidose et/ou des infectionssévères de l'enfant et de l'adolescent (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie dépend de l'indication, de la gravité et du siège del'infection, de la sensibilité du/des germes en cause à la ciprofloxacine, dela fonction rénale du patient et du poids de l'enfant et de l'adolescent.

La durée du traitement est fonction de la sévérité de la maladie et del'évolution clinique et bactériologique.

Le traitement des infections dues à certains germes (par ex. Pseudomonasae­ruginosa, Acinetobacter ou staphylocoques) peut nécessiter des doses plusélevées de ciprofloxacine, ainsi que l'administration concomitante d'autresagents antibactériens appropriés.

Le traitement de certaines infections (par ex. infections gynécologiqueshau­tes, infections intra-abdominales, infections chez les patientsneutro­péniques et infections ostéoarticulaires) peut nécessiterl'ad­ministration concomitante d'autres agents antibactériens appropriés enfonction du germe concerné.

Chez l'adulte

Chez l'enfant et l'adolescent

Chez le patient âgé

Chez les patients âgés, la dose administrée sera fonction de la gravitéde l'infection et de la clairance de la créatinine.

Insuffisance rénale et hépatique

Doses initiales et doses d'entretien recommandées chez les insuffisantsrénaux:

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les insuffisantshé­patiques.

La posologie chez l'enfant en insuffisance rénale et/ou hépatique n'a pasété étudiée.

Mode d'administration

Les comprimés doivent être avalés avec une boisson, sans être croqués.Ils peuvent être pris indépendamment des repas. S'ils sont ingérés à jeun,la substance active est absorbée plus rapidement. Les comprimés deciprofloxacine ne doivent pas être pris avec des produits laitiers (par ex.lait, yaourt) ou des jus de fruits enrichis en minéraux (par ex. jus d'orangeenrichi en calcium) (voir rubrique 4.5).

En cas d'atteinte sévère ou si le patient est dans l'incapacité d'avalerles comprimés (par ex. patients alimentés par sonde), il est recommandé dedébuter le traitement par une administration intraveineuse de ciprofloxacine­jusqu'à ce qu'un relais par voie orale soit possible.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, aux autres quinolones ou à l'undes excipients (voir rubrique 6.1).

· Administration concomitante de ciprofloxacine et de tizanidine (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Infections sévères et infections mixtes par des bactéries à Gram positifet anaérobies

La ciprofloxacine en monothérapie n'est pas adaptée au traitement desinfections sévères et des infections qui peuvent être dues à des germes àGram positif ou anaérobies. Pour ce type d'infections, la ciprofloxacine doitêtre associée à d'autres agents antibactériens appropriés.

Infections à streptocoques (y compris à Streptococcus pneumoniae)

La ciprofloxacine n'est pas recommandée pour le traitement des infections àstreptocoques en raison de son efficacité insuffisante.

Infections de l’appareil génital

Les urétrites et cervicites gonococciques, les orchi-épididymites et lesinfections gynécologiques hautes peuvent être dues à des souches de Neisseriagono­rrhoeae résistantes aux fluoroquinolones.

La ciprofloxacine doit donc être administrée pour le traitement desurétrites et cervicites gonococciques seulement si la présence d’une souchede Neisseria gonorrhoeae résistante à la ciprofloxacine peut être exclue.

Pour les orchi-épididymites et les infections gynécologiques hautes, untraitement empirique par la ciprofloxacine doit être envisagé uniquement enassociation avec un autre antibiotique approprié (par exemple unecéphalosporine) sauf si la présence d’une souche de Neisseria gonorrhoeaeré­sistante à la ciprofloxacine peut être exclue. Si aucune améliorationcli­nique n’est obtenue après 3 jours de traitement, il faut reconsidérer lechoix du traitement.

Infections urinaires

La résistance de Escherichia coli aux fluoroquinolones (pathogène le plusfréquemment responsable des infections urinaires) varie au sein de l’UnionEuropéenne. Les prescripteurs doivent prendre en considération la prévalencelocale de la résistance de Escherichia coli aux fluoroquinolones.

Il est attendu qu’une dose unique de ciprofloxacine ait une efficacitémoindre qu’un traitement de plus longue durée. Ceci est d’autant plus àprendre en compte que le taux de résistance de Escherichia coli aux quinolonesest en augmentation.

Infections intra-abdominales

Les données sur l'efficacité de la ciprofloxacine dans le traitement desinfections post-opératoires intra-abdominales sont limitées.

Diarrhée du voyageur

Le choix de la ciprofloxacine doit prendre en compte les informations sur larésistance du germe en cause à la ciprofloxacine dans les pays visités.

Infections ostéoarticulaires

La ciprofloxacine doit être utilisée en association avec un autreantibiotique en fonction des résultats microbiologiques.

Maladie du charbon

L'utilisation chez l'homme est basée sur les données de sensibilitéin-vitro et sur les données expérimentales chez l'animal, de même que sur desdonnées limitées chez l'homme. Le médecin doit se référer auxrecommandations nationales et/ou internationales concernant le traitement de lamaladie du charbon.

Chez l'enfant et l'adolescent

L'utilisation de la ciprofloxacine chez l'enfant et l'adolescent doit suivreles recommandations officielles en vigueur. Le traitement par la ciprofloxacinedevra être exclusivement instauré par des médecins expérimentés dans letraitement de la mucoviscidose et/ou des infections sévères de l'enfant et del'adolescent.

La ciprofloxacine peut provoquer une arthropathie au niveau des articulationspor­teuses des animaux immatures. Les données de sécurité issues d'une étuderandomisée en double aveugle concernant l'utilisation de la ciprofloxacine chezl'enfant (ciprofloxacine: n = 335, âge moyen = 6,3 ans; comparateurs: n = 349,âge moyen = 6,2 ans; extrêmes = 1 à 17 ans) ont mis en évidence uneincidence des arthropathies suspectées d'être en rapport avec la prise dumédicament (distinctes des signes et symptômes cliniques liés auxarticulations) à J +42 de 7,2 % et 4,6 % sous ciprofloxacine etcomparateurs. Au bout d'1 an de suivi, l'incidence des arthropathies liées autraitement était respectivement de 9,0 % et 5,7 %. L'augmentation au fil dutemps des cas d'arthropathies suspectées d'être en rapport avec la prise dumédicament n'a pas été statistiquement significative entre les différentsgroupes. Etant donnée la survenue possible d'événements indésirables sur lesarticulations et/ou tissus environnants, le traitement ne devra être instauréqu'après évaluation attentive du rapport bénéfices/risques.

Infections broncho-pulmonaires en cas de mucoviscidose

Des enfants et adolescents âgés de 5 à 17 ans ont été inclus dans lesessais cliniques. L'expérience chez les enfants âgés de 1 à 5 ans est pluslimitée.

Infections urinaires compliquées et pyélonéphrite

Le traitement des infections urinaires par la ciprofloxacine doit êtreenvisagé si les autres traitements ne peuvent pas être utilisés et cetraitement devra s'appuyer sur les résultats des examens microbiologiques.

Des enfants et adolescents âgés de 1 à 17 ans ont été inclus dans lesessais cliniques.

Autres infections sévères spécifiques

Autres infections sévères, en accord avec les recommandations officielles,ou après évaluation attentive du rapport bénéfices/risques lorsque lesautres traitements ne peuvent pas être utilisés, ou après échec dutraitement conventionnel et lorsque les résultats bactériologiques lejustifient.

L'utilisation de la ciprofloxacine dans ces infections sévères spécifiquesautres que les infections mentionnées plus haut, n'a pas été évaluée lorsdes essais cliniques et l'expérience clinique dans ce domaine est limitée. Parconséquent, la prudence est recommandée lors du traitement des patientsprésentant ce type d'infections.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité et d'allergie, y compris des réactionsanap­hylactiques et anaphylactoïdes, peuvent survenir dès la première prise(voir rubrique 4.8) et peuvent mettre en jeu le pronostic vital. Dans ces cas,la ciprofloxacine doit être interrompue et un traitement médical adapté doitêtre mis en place.

Système musculo-squelettique

De façon générale, la ciprofloxacine ne doit pas être utilisée chez lespatients présentant des antécédents de pathologie/d’af­fection des tendonsliée à un traitement par une quinolone. Dans de très rares cas, aprèsisolement du germe en cause et évaluation du rapport risques/bénéfices, laciprofloxacine pourra toutefois être prescrite à ces patients pour traitercertaines infections sévères, en particulier après échec du traitementcon­ventionnel ou en présence d’une résistance bactérienne, si lesrésultats microbiologiques justifient le recours à la ciprofloxacine.

Des tendinites et ruptures de tendons (en particulier du tendon d’Achille),parfois bilatérales, peuvent survenir avec la ciprofloxacine, dès lespremières 48 heures de traitement. Une inflammation et une rupture des tendonspeuvent survenir jusqu’à plusieurs mois après l’arrêt d’un traitementpar la ciprofloxacine. Le risque de tendinopathie peut être accru chez lespatients âgés ou les patients traités simultanément par descorticostéroïdes (voir rubrique 4.8).

Au moindre signe de tendinite (par ex. gonflement douloureux ouinflammation), le traitement par la ciprofloxacine doit être interrompu. Lemembre atteint devra être mis au repos.

La ciprofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patientsatteints de myasthénie (voir rubrique 4.8).

Photosensibilité

La ciprofloxacine peut provoquer des réactions de photosensibilité. Lespatients traités par la ciprofloxacine doivent être avertis d'éviter touteexposition directe importante au soleil ou aux rayons UV pendant le traitement(voir rubrique 4.8).

Système nerveux central

La ciprofloxacine, comme les autres quinolones sont connues pour déclencherdes crises convulsives ou abaisser le seuil épileptogène. Des cas d’état demal épileptique ont été rapportés. La ciprofloxacine doit être utiliséeavec prudence chez les patients atteints de troubles neurologiques pouvant lesprédisposer aux crises convulsives. Si des crises se produisent, la prise deciprofloxacine doit être interrompue (voir rubrique 4.8). Des manifestation­spsychiatriqu­es peuvent survenir dès la première administration deciprofloxacine. Dans de rares cas, la dépression ou la psychose peut évoluervers des idées/pensées suicidaires pouvant aboutir à une tentative de suicideou à un suicide. Dans de telles situations, la prise de ciprofloxacine doitêtre interrompue.

Des cas de polyneuropathie (basés sur des symptômes neurologiques de typedouleurs, brûlure, troubles sensoriels ou faiblesse musculaire, isolés ouassociés) ont été rapportés chez des patients traités par laciprofloxacine. Afin de prévenir l’évolution vers une atteinteirréver­sible, la prise de ciprofloxacine doit être interrompue dès lorsqu’apparaissent des symptômes de neuropathie, notamment : douleurs, brûlure,picote­ments, engourdissement et/ou faiblesse musculaire (voirrubrique 4.8).

Troubles cardiaques

Les fluoroquinolones, dont la ciprofloxacine, doivent être utilisées avecprécaution chez les patients présentant des facteurs de risques connusd’allongement de l’intervalle QT tels que, par exemple :

· un syndrome du QT long congénital,

· un traitement concomitant avec des médicaments connus pour allongerl’inter­valle QT (par exemple, les anti-arythmiques de classe IA et III, lesantidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques),

· un déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple unehypokaliémie, une hypomagnésémie),

· une pathologie cardiaque (par exemple, une insuffisance cardiaque, uninfarctus du myocarde, une bradycardie).

Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles auxtraitements allongeant l’intervalle QT. Par conséquent, les fluoroquinolo­nes,dont la ciprofloxacine, doivent être utilisées avec précaution chez cespopulations.

(Voir rubrique 4.2 Patients âgés, rubrique 4.5, rubrique 4.8 etrubrique 4.9).

Système gastro-intestinal

L'apparition d'une diarrhée sévère et persistante pendant ou après letraitement (y compris plusieurs semaines après le traitement) peut être lesigne d'une colite associée aux antibiotiques (mettant en jeu le pronosticvital et pouvant aboutir au décès) et nécessite un traitement immédiat (voirrubrique 4.8). Dans ce cas, la prise de ciprofloxacine doit être immédiatementin­terrompue et un traitement approprié doit être instauré. L'utilisation demédicaments inhibant le péristaltisme est contre-indiquée dans cettesituation.

Insuffisance rénale

La ciprofloxacine est excrétée principalement sous forme inchangée parvoie rénale. Une adaptation posologique est donc nécessaire chez les patientsatteints d’insuffisance rénale, comme mentionné en rubrique 4.2, afind’éviter une augmentation des effets indésirables due à une accumulation deciprofloxacine.

Système rénal et urinaire

Des cas de cristallurie liée à l'utilisation de ciprofloxacine ont étésignalés (voir rubrique 4.8). Les patients traités par ciprofloxacine doiventêtre correctement hydratés et toute alcalinité excessive des urines doitêtre évitée.

Système hépatobiliaire

Des cas de nécrose hépatique et d'insuffisance hépatique mettant en jeu lepronostic vital ont été rapportés avec la ciprofloxacine (voir rubrique 4.8).Devant tout signe et symptôme d'atteinte hépatique (tels que anorexie,ictère, urines foncées, prurit ou abdomen sensible à la palpation), letraitement doit être interrompu.

Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase

Chez les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphatedéshy­drogénase, des cas d'hémolyse aiguë ont été rapportés sousciprofloxacine. La ciprofloxacine doit être évitée chez ces patients à moinsque le bénéfice attendu du traitement ne soit supérieur aux risquespotentiels d'hémolyse. Dans ce cas, la survenue éventuelle d'une hémolysedoit être dépistée.

Résistance

L'isolement d'une bactérie résistante à la ciprofloxacine, avec ou sanssurinfection clinique apparente, peut s'observer pendant ou après un traitementpar la ciprofloxacine.

Il peut y avoir un risque particulier de sélectionner des bactériesrésis­tantes à la ciprofloxacine en cas de traitement de longue durée, detraitement d'infections nosocomiales et/ou d'infections dues à Staphylococcuset à Pseudomonas.

Cytochrome P450

La ciprofloxacine inhibe le CYP1A2 et peut donc augmenter la concentration­sérique des substances administrées concomitamment et métabolisées par cetteenzyme (par ex. théophylline, clozapine, olanzapine, ropinirole, tizanidine,du­loxétine). L’administration concomitante de ciprofloxacine et de tizanidineest contre-indiquée. Par conséquent, si ces substances sont utilisées enmême temps que la ciprofloxacine, les signes cliniques d’un éventuelsurdosage doivent être étroitement surveillés et il pourra être nécessairede déterminer les concentrations sériques des produits (par ex. théophylline)(voir rubrique 4.5).

Méthotrexate

L'utilisation concomitante de ciprofloxacine et de méthotrexate n'est pasrecommandée (voir rubrique 4.5).

Interactions avec les tests de laboratoire

L'activité in-vitro de la ciprofloxacine vis-à-vis de Mycobacterium­tuberculosis peut rendre faussement négatifs les tests bactériologiques despatients traités par ciprofloxacine.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments connus pour allonger l’intervalle QT

La ciprofloxacine, comme d’autres fluoroquinolones, doit être utiliséeavec précaution chez les patients traités par des médicaments connus pourallonger l’intervalle QT (par exemple, les anti-arythmiques de classe IA etIII, les antidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiqu­es)(voir rubrique 4.4).

Formation de complexes par chélation

L'administration simultanée de ciprofloxacine (voie orale) et demédicaments contenant des cations polyvalents, ainsi que de complémentsminéraux (par ex. calcium, magnésium, aluminium, fer), de chélateurspoly­mériques du phosphate (par ex. le sévélamer), de sucralfate oud'antiacides, et de médicaments fortement tamponnés (par ex. les comprimés dedidanosine) contenant du magnésium, de l'aluminium ou du calcium, réduitl'absorption de la ciprofloxacine. La ciprofloxacine doit donc êtreadministrée 1 à 2 heures avant ou au moins 4 heures après ces substances.Cette restriction ne s'applique pas aux antiacides de la famille desantagonistes des récepteurs H2.

Aliments et produits laitiers

Le calcium alimentaire présent dans un repas n'a pas d'incidencesig­nificative sur l'absorption du produit. Par contre, l'ingestion de produitslaitiers ou de boissons enrichies en minéraux (par ex. lait, yaourt, jusd'orange enrichi en calcium) administrés en dehors des repas en même temps quela ciprofloxacine doit être évitée car l'absorption de la ciprofloxacine­pourrait être réduite.

Probénécide

Le probénécide interfère avec la sécrétion rénale de la ciprofloxacine­.L'administra­tion concomitante de probénécide et de ciprofloxacine accroît laconcentration sérique de la ciprofloxacine.

Métoclopramide

Le métoclopramide accélère l’absorption de la ciprofloxacine (voieorale), ce qui aboutit à une diminution du Tmax de la ciprofloxacine. Aucuneffet sur la biodisponibilité de la ciprofloxacine n’a été observé.

Oméprazole

L’administration concomitante de ciprofloxacine et de médicamentscon­tenant de l’oméprazole conduit à une légère diminution de laconcentration maximale et de l’aire sous la courbe de la ciprofloxacine.

Tizanidine

La tizanidine ne doit pas être administrée en association avec laciprofloxacine (voir rubrique 4.3). Lors d'un essai clinique mené chez dessujets sains, une augmentation de la concentration sérique de la tizanidine(au­gmentation de la Cmax: d'un facteur 7, extrêmes: 4 à 21; augmentation del'aire sous la courbe: d'un facteur 10, extrêmes: 6 à 24) a été observéelors de l'administration concomitante de ciprofloxacine. L'augmentation de laconcentration sérique de la tizanidine est associée à une majoration deseffets hypotenseur et sédatif.

Méthotrexate

Le transport tubulaire rénal du méthotrexate peut être inhibé parl'administration concomitante de ciprofloxacine, ce qui peut aboutir à uneaugmentation des taux plasmatiques de méthotrexate et à un risque majoré deréactions toxiques associées au méthotrexate. L'utilisation concomitante deces deux médicaments n'est donc pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Théophylline

L'administration simultanée de ciprofloxacine et de théophylline peutoccasionner un surdosage en théophylline et engendrer des effets indésirablesdus à la théophylline qui, rarement, mettent en jeu le pronostic vital oudeviennent fatals. Lors d'une telle association, la théophyllinémie devraêtre contrôlée et la posologie de théophylline devra être diminuée sinécessaire (voir rubrique 4.4).

Autres dérivés de la xanthine

Lors de l'administration simultanée de ciprofloxacine et de caféine ou depentoxifylline (oxpentifylline), une augmentation de la concentration sériquede ces dérivés xanthiques a été rapportée.

Phénytoïne

L'administration simultanée de ciprofloxacine et de phénytoïne peutentraîner une augmentation ou une réduction des taux sériques dephénytoïne, si bien qu'il est recommandé de contrôler la concentration dumédicament.

Ciclosporine

Une augmentation transitoire de la créatininémie a été observée lors del’administration simultanée de ciprofloxacine et de médicaments contenant dela ciclosporine. Il est donc nécessaire de contrôler fréquemment (2 fois parsemaine) la créatininémie chez ces patients.

Antivitamines K

L’administration simultanée de ciprofloxacine et d’antivitamines K peutaugmenter les effets anticoagulants de ces derniers. Le risque peut varier selonle contexte infectieux, l’âge et l’état général du patient et il estdifficile de déterminer la part de la ciprofloxacine dans l’augmentation del’INR (« International Normalized Ratio »). L’INR doit être contrôléfréquemment pendant et juste après l’administration simultanée deciprofloxacine et d’une antivitamine K (par exemple la warfarine,l’a­cénocoumarol, la phenprocoumone, le fluindione).

Glibenclamide

Dans certains cas, l’administration simultanée de ciprofloxacine et demédicaments contenant du glibenclamide peut intensifier l’action duglibenclamide (hypoglycémie).

Duloxétine

Dans les essais cliniques, il a été démontré que l’utilisation­concomitante de duloxétine avec des inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 1A2du CYP450, telle que la fluvoxamine, peut aboutir à une augmentation del’aire sous la courbe et de la concentration maximale de la duloxétine. Mêmesi aucune donnée clinique n’est disponible sur cette possible interactionavec la ciprofloxacine, des effets similaires peuvent être attendus en casd’administration simultanée (voir rubrique 4.4).

Ropinirole

Un essai clinique a montré que l'utilisation concomitante de ropinirole etde ciprofloxacine, un inhibiteur modéré de l'isoenzyme 1A2 du CYP450,entraînait une augmentation de la Cmax et de l'AUC du ropinirole de 60 % et84 %, respectivement. Une surveillance des effets indésirables liés auropinirole et un ajustement posologique sont recommandés pendant et justeaprès l'administration simultanée de ciprofloxacine (voir rubrique 4.4).

Lidocaïne

Il a été démontré, chez des sujets sains, que l’utilisation simultanéede médicaments contenant de la lidocaïne avec de la ciprofloxacine, inhibiteurmodéré de l’isoenzyme 1A2 du CYP450, réduit la clairance de la lidocaïneadmi­nistrée par voie intraveineuse de 22%. Même si le traitement par lalidocaïne est bien toléré, une possible interaction avec la ciprofloxacine,ac­compagnée d’effets indésirables, peut survenir en cas d’administrati­onsimultanée.

Clozapine

Après administration concomitante de 250 mg de ciprofloxacine et declozapine pendant 7 jours, les concentrations sériques de la clozapine et dela N-desméthylclozapine ont été augmentées respectivement de 29 % et 31 %.Une surveillance clinique et un ajustement posologique de la clozapine sontconseillés pendant et juste après l'administration simultanée deciprofloxacine (voir rubrique 4.4).

Sildénafil

La concentration maximale et l’aire sous la courbe du sildénafil sontapproxima­tivement doublées, chez des sujets sains, après administration­simultanée d’une dose de 50 mg par voie orale et de 500 mg deciprofloxacine. La prescription de ciprofloxacine de façon concomitante avec lesildénafil doit donc être effectuée avec précaution, en tenant compte desrisques et des bénéfices.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données disponibles sur l'administration de la ciprofloxacine chez lafemme enceinte ne font apparaître aucune malformation ou toxicitéfœtale/né­onatale de la ciprofloxacine. Les études chez l'animal ne révèlentaucun effet toxique direct ou indirect sur la reproduction. En phase prénataleet chez les jeunes animaux, des effets sur le cartilage immature ont étéobservés lors de l'exposition aux quinolones. La survenue d'atteintesar­ticulaires causées par le médicament sur le cartilage de l'organismeimmature humain/du fœtus ne peut donc être exclue (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de laciprofloxacine pendant la grossesse.

Allaitement

La ciprofloxacine est excrétée dans le lait maternel. Etant donné lerisque potentiel d'atteinte articulaire, la ciprofloxacine ne doit pas êtreutilisée pendant l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En raison de ses effets neurologiques, la ciprofloxacine peut agir sur letemps de réaction. L'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut donc être altérée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables liés au traitement et signalés le plusfréquemment sont les nausées et les diarrhées.

Les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques et après lamise sur le marché de la ciprofloxacine (traitement oral, intraveineux ettraitement séquentiel) sont énumérés ci-dessous par fréquences. L’analysedes fréquences tient compte à la fois des données sur l’administrati­onorale et intraveineuse de la ciprofloxacine.

Chez l’enfant

L’incidence des arthropathies mentionnée ci-dessus fait référence auxdonnées recueillies lors des études chez l’adulte. Chez l’enfant, lesarthropathies sont signalées de façon fréquente (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

A la suite d’un surdosage de 12 g, des symptômes légers de toxicitéont été décrits. Une insuffisance rénale aiguë a été signalée à lasuite d’un surdosage aigu de 16 g.

Les symptômes du surdosage sont les suivants : étourdissemen­ts,tremblemen­ts, céphalées, asthénie, crises convulsives, hallucination­s,confusion, gêne abdominale, insuffisance rénale et hépatique, ainsi quecristallurie et hématurie. Une toxicité rénale réversible a étédécrite.

En plus des mesures d’urgence standard, par exemple un lavage gastriquesuivi de l’administration de charbon médicinal, il est recommandé desurveiller la fonction rénale, notamment le pH urinaire, et d’acidifier, sinécessaire, afin d’éviter une cristallurie. Les patients doiventbénéficier d’une hydratation correcte. Les anti-acides contenant du calciumou du magnésium peuvent théoriquement réduire l’absorption deciprofloxacine en cas de surdosage.

L’hémodialyse ou la dialyse péritonéale ne permettent d’éliminer laciprofloxacine qu’en faible quantité (< 10 %).

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être instauré. Unesurveillance par ECG doit être effectuée en raison d’un possible allongementde l’intervalle QT.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Fluoroquinolone, code ATC : J01MA02.

La ciprofloxacine est un antibiotique appartenant au groupe desfluoroquino­lones. Son activité bactéricide résulte de l’inhibition de latopo-isomérase de type II (ADN-gyrase) et de la topo-isomérase IV,nécessaires à la réplication, la transcription, la réparation et larecombinaison de l'ADN bactérien.

L’efficacité dépend principalement du rapport entre la concentration­sérique maximale (Cmax) et la concentration minimale inhibitrice (CMI) de laciprofloxacine pour le pathogène concerné et du rapport entre l’aire sous lacourbe (AUC) et la CMI.

La résistance in-vitro peut se développer par mutations successivesen­trainant des modifications des sites cibles de la ciprofloxacine surl’ADN-gyrase et sur la topo-isomérase IV. Le degré de résistance croiséeentre la ciprofloxacine et les autres fluoroquinolones est variable. Lesmutations uniques ne donnent pas nécessairement lieu à une résistanceclinique, mais les mutations multiples aboutissent généralement à unerésistance clinique à plusieurs voire à toutes les substances actives decette classe thérapeutique.

Les mécanismes de résistance par imperméabilité membranaire et/ou effluxactif peuvent avoir des effets variables sur la sensibilité bactérienne auxfluoroquinolones en fonction de leurs propriétés physicochimiques et enfonction de l’affinité des systèmes de transport pour les différentsanti­biotiques de cette classe thérapeutique. Tous les mécanismes derésistance in-vitro sont fréquemment observés chez les isolats cliniques. Larésistance aux autres familles d’antibiotiques par des mécanismes comme ceuxaffectant la perméabilité membranaire (fréquents avec Pseudomonas aeruginosa)et les mécanismes d’efflux, peuvent altérer la sensibilité des bactériesà la ciprofloxacine.

Une résistance plasmidique codée par les gènes qnr a été observée.

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire, et ces dernières des résistantes :

Recommandations EUCAST

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament danscertains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de laprévalence de la résistance locale.

Classification des espèces en fonction de la sensibilité à laciprofloxacine (voir rubrique 4.4 pour les streptocoques)

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

Après administration orale de doses uniques de 250 mg, 500 mg et 750 mgde ciprofloxacine en comprimés, la ciprofloxacine est absorbée de façonrapide et importante, essentiellement au niveau de l'intestin grêle, et saconcentration sérique maximale est atteinte 1 à 2 heures aprèsla prise.

Après administration de doses uniques de 100–750 mg, les concentration­ssériques maximales (Cmax) obtenues sont dose-dépendantes et comprises entre0,56 et 3,7 mg/l. Les concentrations sériques sont proportionnelles à ladose administrée jusqu'à une dose de 1 000 mg.

La biodisponibilité absolue est d'environ 70 à 80 %.

Après administration d'une dose orale de 500 mg toutes les 12 heures,l'aire sous la courbe (AUC) de la concentration sérique en fonction du tempsobtenue est équivalente à celle observée après une perfusion intraveineused'une heure de 400 mg de ciprofloxacine toutes les 12 heures.

Distribution

La liaison aux protéines de la ciprofloxacine est faible (20–30 %). Laciprofloxacine est largement présente dans le plasma sous forme non ionisée etle volume de distribution à l'équilibre est important, de l'ordre de 2–3l/kg de masse corporelle.

Les concentrations de la ciprofloxacine sont élevées dans de nombreuxtissus, comme les poumons (liquide épithélial, macrophages alvéolaires, tissude biopsie), les sinus et les lésions inflammatoires (liquide vésiculaire àbase de cantharidine) ou l'appareil uro-génital (urine, prostate, endomètre)où les concentrations totales dépassent celles atteintes dans le plasma.

Métabolisme

Quatre métabolites ont été détectés à de faibles concentrations, àsavoir: deséthylèneci­profloxacine (M1), sulfociprofloxacine (M2),oxocipro­floxacine (M3) et formylciproflo­xacine (M4). Les métabolitespré­sentent une activité antimicrobienne in- vitro, mais moindre que celleobservée avec la molécule mère.

La ciprofloxacine est un inhibiteur modéré des isoenzymes 1A2 duCYP450.

Elimination

La ciprofloxacine est excrétée principalement sous forme inchangée parvoie rénale et, à un moindre degré, par voie fécale. La demi-vied'élimination sérique chez les sujets à fonction rénale normale estd'environ 4 à 7 heures.

La clairance rénale est comprise entre 180 et 300 ml/kg/h et la clairancetotale entre 480 et 600 ml/kg/h. La ciprofloxacine est éliminée parfiltration glomérulaire et sécrétion tubulaire. En cas d'insuffisance rénalesévère, la demi-vie de la ciprofloxacine est augmentée jusqu'à 12 h.

La clairance non rénale de la ciprofloxacine est principalement due à unesécrétion intestinale et au métabolisme. 1% de la dose est excrétée parvoie biliaire. Les concentrations de ciprofloxacine dans la bile sontélevées.

Chez l'enfant

Les données pharmacocinétiques chez l'enfant sont limitées.

Une étude menée chez l'enfant a montré que la Cmax et l'AUC étaientindépen­dantes de l'âge (au-delà de l'âge d'un an). Aucune augmentationsig­nificative de la Cmax et de l'AUC n'a été observée après administration­srépétées (10 mg/kg trois fois par jour).

Chez 10 enfants atteints de septicémie sévère et âgés de moins de1 an, la Cmax a été de 6,1 mg/l (intervalle: 4,6–8,3 mg/l) suite à uneperfusion intraveineuse de 1 heure à la dose de 10 mg/kg; elle a été de7,2 mg/l (intervalle: 4,7–11,8 mg/l) chez les enfants âgés de 1 à5 ans. Les valeurs de l'AUC ont été respectivement de 17,4 mg.h/l(in­tervalle: 11,8–32,0 mg.h/l) et de 16,5 mg.h/l (intervalle:11,0–23,8 mg.h/l) dans ces mêmes groupes d'âge.

Ces valeurs sont comprises dans le même intervalle que celles rapportéeschez l'adulte aux doses thérapeutiques. D'après l'analyse depharmacocinétique de population d'enfants atteints de diverses infections, lademi-vie prédictive moyenne chez l'enfant est d'environ 4 à 5 heures et labiodisponibilité de la suspension buvable est comprise entre 50 et 80 %.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen dose unique, en administrations répétées, de cancérogenèse ou desfonctions de reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pourl'homme.

Comme d'autres quinolones, la ciprofloxacine est phototoxique chez l'animalà des niveaux d'exposition pertinents pour la pratique clinique. Les donnéesde photomutagénèse/pho­tocancérogénèse montrent de faibles effetsphotomu­tagènes ou phototumorigènes de la ciprofloxacine lors des études in-vitro et au cours des expériences chez l'animal. Ces effets sont comparables àceux des autres inhibiteurs de la gyrase.

Tolérance articulaire

Comme les autres inhibiteurs de la gyrase, la ciprofloxacine provoque deslésions des grosses articulations de l'animal immature. L'étendue des lésionscartila­gineuses varie en fonction de l'âge, de l'espèce et de la dose; la miseau repos des articulations peut réduire ces lésions. Les études chez l'animaladulte (rat, chien) ne rapportent aucune lésion cartilagineuse. Lors d'uneétude chez de jeunes chiens beagles, la ciprofloxacine a provoqué de sévèreslésions articulaires aux doses thérapeutiques après deux semaines detraitement, et ces modifications étaient encore présentes après 5 mois.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, crospovidone, silice colloïdale anhydre,stéarate de magnésium.

Pelliculage: hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E 171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

6, 10, 12, 14, 20, 28, 100 ou 150 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

25, rue des Peupliers

ZAC Les Hautes Patures – Parc d'Activites des Peupliers

92000 Nanterre

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 358 201–4: 6 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

· 358 202–0: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

· 364 308–1: 12 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

· 358 203–7: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

· 358 204–3: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

· 358 206–6: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

· 563 806–1: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

· 563 807–8: 150 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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