CISATRACURIUM ACCORD 5 mg/ml, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CISATRACURIUM ACCORD 5 mg/ml, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bésilate de cisatracurium­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........6,70 mg

Quantité correspondante en cisatracurium­.............­.............­.............­.............­.............­..........5,00 mg

Pour 1 ml de solution.

Un flacon de 30 ml contient 150 mg de cisatracurium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable / pour perfusion.

Solution limpide incolore à jaune pâle ou jaune verdâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CISATRACURIUM ACCORD est indiqué au cours des interventions chirurgicales etautres procédures chez l'adulte et l'enfant à partir d'un mois. CISATRACURIUMACCORD est également indiqué chez l’adulte en unité de soins intensifs(USI). Il peut être utilisé comme adjuvant de l'anesthésie générale ou dela sédation en USI afin de relaxer les muscles squelettiques et faciliterl'in­tubation endotrachéale et la ventilation mécanique.

4.2. Posologie et mode d'administration

CISATRACURIUM ACCORD ne doit être administré que par des anesthésistes oudes cliniciens familiarisés avec l'utilisation et l'action des curares, ou sousleur contrôle. Du matériel d'intubation trachéale, d'assistance respiratoireet d'oxygénation artérielle adéquat doit être disponible.

Le cisatracurium ne doit pas être mélangé dans la même seringue ouadministré simultanément dans la même ligne d'injection que l'émulsioninjec­table de propofol ou que des solutions alcalines telles que le thiopentalsodique (voir rubrique 6.2).

Ce médicament ne contient aucun conservateur antimicrobien et est destinéà être utilisé chez un seul patient.

Conseils de surveillance

Comme avec les autres curares, la surveillance des fonctions neuromusculai­reslors de l'utilisation du cisatracurium est recommandée afin d'ajusterindi­viduellement les besoins posologiques.

Posologie chez l'adulte

Intubation trachéale : la dose de cisatracurium recommandée pourl'intubation chez l'adulte est de 0,15 mg/kg (de poids corporel). Cette doseprocure de bonnes ou d’excellentes conditions d'intubation trachéale120 secondes après l'administration de cisatracurium, après induction del'anesthésie par du propofol.

Des doses plus élevées réduisent le délai d'installation du blocneuromuscu­laire.

Le tableau 1 ci-dessous résume les données pharmacodynamiques moyennesobtenues après administration de cisatracurium à des doses de 0,1 à0,4 mg/kg (de poids corporel) chez des patients adultes sains au coursd'anesthésies avec des opioïdes (thiopental/fen­tanyl/midazolam) ou dupropofol.

Tableau 1: données pharmacodynamiques moyennes obtenues aprèsadministration de cisatracurium

<em>T1 : simple twitch ou première composante d'une réponse autrain-de-quatre du muscle adducteur du pouce après stimulation électriquesupra­maximale du nerf cubital.</em>

L'anesthésie à l'enflurane ou à l'isoflurane peut prolonger jusqu'à 15 %la durée de l'effet clinique d'une dose initiale de cisatracurium.

Entretien : le bloc neuromusculaire peut être prolongé par des dosesd'entretien de cisatracurium. Une dose de 0,03 mg/kg (de poids corporel),admi­nistrée au cours d'une anesthésie avec des opioïdes ou du propofol,procure environ 20 minutes supplémentaires de curarisation cliniquementef­ficace.

L'injection de doses d'entretien consécutives n'entraîne pas d'augmentation­progressive de la durée de l'effet.

Récupération spontanée : lorsque la récupération spontanée du blocneuromusculaire est commencée, sa vitesse est indépendante de la dose decisatracurium administrée. Au cours d'une anesthésie avec des opioïdes ou dupropofol, les délais médians de récupération de 25 à 75 % et de 5 à95 % sont d'environ 13 et 30 minutes respectivement.

Antagonisation : le bloc neuromusculaire induit par l'administration decisatracurium est facilement antagonisé avec des doses standardd'anticho­linestérasiqu­es. Après administration de l'antagoniste à environ10 % de récupération de T1, les délais moyens de récupération de 25 à75 % et jusqu'à récupération complète (ratio T4/T1 ≥ 0,7) sontrespectivement de 4 et 9 minutes environ.

Posologie chez l'enfant

Intubation trachéale (chez l'enfant âgé de 1 mois à 12 ans) : commechez l'adulte, la dose d'intubation recommandée de cisatracurium est de0,15 mg/kg (de poids corporel), administrée rapidement en 5 à 10 secondes.Cette dose procure de bonnes à excellentes conditions d'intubation trachéale120 secondes après l'injection de cisatracurium. Les tableaux ci-dessousprésentent les données pharmacodynamiques pour cette dose.

Le cisatracurium n'a pas été étudié pour l'intubation chez les enfantsdes classes ASA III – IV. Les données disponibles de l'utilisation decisatracurium chez les enfants âgés de moins de 2 ans subissant uneintervention chirurgicale majeure ou prolongée sont limitées.

Chez les enfants âgés de 1 mois à 12 ans, le cisatracurium a une duréed'effet clinique plus courte et un profil de récupération spontanée plusrapide que ceux observés chez l'adulte, dans des conditions anesthésiques­similaires.

De légères différences dans le profil pharmacodynamique ont étéobservées entre les enfants âgés de 1 à 11 mois et ceux âgés de 1 à12 ans; elles sont résumées dans les tableaux 2 et 3 ci-dessous :

Tableau 2 : Enfants âgés de 1 à 11 mois

Tableau 3 : Enfants âgés de 1 à 12 ans

Quand l'utilisation de cisatracurium n'est pas requise pour l'intubation :une dose inférieure à 0,15 mg/kg peut être utilisée. Les donnéespharma­codynamiques correspondant aux doses de 0,08 et 0,1 mg/kg chez lesenfants âgés de 2 à 12 ans sont présentées dans le tableau4 ci-dessous :

Tableau 4 : Enfants âgés de 2 à 12 ans

L'administration de cisatracurium après le suxaméthonium n'a pas étéétudiée chez l'enfant (voir rubrique 4.5).

L'halothane est susceptible d'allonger jusqu'à 20 % la durée d'effetclinique d'une dose de cisatracurium. Il n'y a pas de données concernantl'u­tilisation du cisatracurium chez les enfants au cours d'anesthésies avecd'autres agents anesthésiques fluorocarbones halogènes. Néanmoins, ces agentssont susceptibles d'allonger la durée d'effet clinique d'une dose decisatracurium.

Entretien (chez l'enfant âgé de 2 à 12 ans) : le bloc neuromusculairepeut être prolongé par des doses d'entretien de CISATRACURIUM ACCORD. Chezl'enfant âgé de 2 à 12 ans, une dose de 0,02 mg/kg de poids corporeladministrée au cours d'une anesthésie à l'halothane procure environ9 minutes supplémentaires de curarisation cliniquement efficace. L'injectionde plusieurs doses d'entretien ne provoque pas d'augmentation progressive de ladurée de curarisation.

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander une dosed'entretien chez l'enfant de moins de 2 ans. Néanmoins, des données trèslimitées provenant des études cliniques chez l'enfant de moins de 2 anssuggèrent qu'une dose d'entretien de 0,03 mg/kg pourrait prolonger le blocneuromusculaire cliniquement efficace d'une durée pouvant aller jusqu'à25 minutes en cas d'anesthésie aux opioïdes.

Récupération spontanée : lorsque la récupération du bloc neuromusculaireest en cours, sa vitesse est indépendante de la dose de cisatracuriumad­ministrée. Au cours d'une anesthésie avec des opioïdes ou l'halothane, lesdélais médians de récupération de 25 à 75 % et de 5 à 95 % sontrespectivement de 11 et 28 minutes environ.

Antagonisation : le bloc neuromusculaire induit par l'administration decisatracurium est facilement antagonisé avec des doses standardd'anticho­linestérasiqu­es. Après administration de l'antagoniste à environ13 % de récupération de T1, les délais moyens de récupération de 25 à75 % et jusqu'à récupération complète (ratio T4/T1 ≥ 0,7) sontrespectivement de 2 et 5 minutes environ.

Posologie chez l'adulte et chez l'enfant de 2 à 12 ans

L'entretien du bloc neuromusculaire peut être obtenu par perfusion decisatracurium. Un débit initial de perfusion de 3 µg/kg (de poidscorporel)/min (0,18 mg/kg/h) est recommandé pour rétablir 89 à 99 % desuppression de T1 après l'apparition de signes de récupération spontanée.Après une période initiale de stabilisation du bloc neuromusculaire, un débitde 1 à 2 µg/kg (de poids corporel)/min (0,06 à 0,12 mg/kg/h) devraitêtre suffisant pour maintenir le bloc neuromusculaire à ce niveau chez laplupart des patients.

Il peut être nécessaire de réduire le débit de perfusion jusqu'à 40 %si le cisatracurium est administré au cours d'anesthésies à l'isoflurane ouà l'enflurane (voir rubrique 4.5).

Le débit de perfusion dépendra de la concentration de cisatracurium dans lasolution de perfusion, du degré de bloc neuromusculaire souhaité et du poidsdu patient. Le tableau 5 ci-dessous fournit des règles d'utilisation ducisatracurium 2 mg/ml non dilué.

Tableau 5 : Débit de perfusion de CISATRACURIUM ACCORD 5 mg/ml, solutioninjec­table/pour perfusion

La perfusion continue à débit constant de cisatracurium ne provoque pasd'augmentation ou de diminution progressive de la curarisation.

Après arrêt de la perfusion de cisatracurium, la récupération spontanéedu bloc neuromusculaire survient à une vitesse comparable à celle obtenueaprès administration d'un bolus unique.

Posologie chez le nouveau-né (âgé de moins d'1 mois)

L'administration de cisatracurium chez le nouveau-né n'est pas recommandéedans la mesure où elle n'a pas été étudiée chez cette population depatients.

Posologie chez le sujet âgé

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez le sujet âgé. Chezces patients, le cisatracurium a un profil pharmacodynamique similaire à celuiobservé chez le patient adulte jeune mais, comme pour tous les autres curares,il peut avoir un délai d'action légèrement plus long.

Posologie chez l'insuffisant rénal

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chezl'insuffi­sant rénal.

Chez ces patients, le cisatracurium a un profil pharmacodynamique similaireà celui observé chez les patients dont la fonction rénale est normale, maisil peut avoir un délai d'action légèrement plus long.

Posologie chez l'insuffisant hépatique

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez l'insuffisanthé­patique sévère. Chez ces patients, le cisatracurium a un profilpharmaco­dynamique similaire à celui observé chez les patients dont la fonctionhépatique est normale, mais il peut avoir un délai d'action légèrementplus cou­rt.

Posologie chez le sujet atteint d'une pathologie cardiovasculaire

L'administration de cisatracurium par injection en bolus rapide (en 5 à10 secondes) à des patients adultes ayant une pathologie cardiovascula­iresévère (New York Heart Association Class I-III) et subissant une interventionpour pontage aorto-coronarien (PAC), n'a pas provoqué d'effetscardi­ovasculaires cliniquement significatifs aux doses utilisées (allantjusqu'à 0,4 mg/kg (8 x DE95). Cependant, les données pour des dosessupérieures à 0,3 mg/kg sont limitées dans cette population depatients).

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez les enfants subissant uneintervention chirurgicale cardiaque.

Posologie chez le patient en Unité de Soins Intensifs (USI)

Le cisatracurium peut être administré en bolus et/ou en perfusion chez lesadultes en USI.

Un débit de perfusion initial de 3 µg/kg (de poids corporel)/min(0,1­8 mg/kg/h) est recommandé chez l'adulte en USI. Il peut existerd'impor­tantes variations interindividuelles des besoins posologiques qui peuventaugmenter ou diminuer en fonction du temps. Au cours des essais cliniques, ledébit moyen de perfusion a été de 3 µg/kg/min [bornes: 0,5 à 10,2 µg/kg(de poids corporel)/min (0,03 à 0,6 mg/kg/h)].

Le tableau 6 ci-dessous fournit des règles d'utilisation du cisatracurium5 mg/ml non dilué.

Le délai médian de récupération spontanée totale après perfusion aulong cours (jusqu'à 6 jours) de cisatracurium chez les patients en USI a étéde 50 minutes environ.

Tableau 6 : Débit de perfusion de CISATRACURIUM ACCORD 5 mg/ml, solutioninjec­table/pour perfusion

Le profil de récupération après perfusion de cisatracurium chez lespatients en USI est indépendant de la durée de la perfusion.

Pour les instructions sur la dilution du produit avant administration, voirrubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au cisatracurium, à l'atracurium ou à l'acidebenzène­sulfonique, ou à l'un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le cisatracurium paralyse les muscles respiratoires ainsi que les autresmuscles striés, mais n'a pas d'effet connu sur la conscience ou le seuilnociceptif. Le cisatracurium ne doit être administré que par desanesthésistes ou des cliniciens familiarisés avec l'utilisation et l'actiondes curares, ou sous leur contrôle. Du matériel d'intubation trachéale,d'as­sistance respiratoire et d'oxygénation artérielle adéquate doit êtredisponible.

Lors de l'administration de ce médicament, une attention sera portée auxpatients qui ont des antécédents d'hypersensibilité à d'autres curares, carun taux élevé de réactions d'hypersensibilité croisée (supérieur à 50 %)entre les curares a été rapporté (voir rubrique 4.3).

Le cisatracurium n'a pas de propriétés vagolytiques ou ganglioplégiqu­essignificati­ves. Par conséquent, il n'a aucun effet clinique significatif sur lafréquence cardiaque et ne neutralise pas la bradycardie induite par de nombreuxanesthé­siques ou par la stimulation vagale au cours des interventionschi­rurgicales.

Les patients atteints de myasthénie et d'autres pathologies neuromusculairesont montré une sensibilité très fortement augmentée aux curares nondépolarisants. Il est donc recommandé de ne pas dépasser une dose initiale de0,02 mg/kg chez ces patients.

Les déséquilibres acido-basiques et/ou électrolytiques sévères peuventaugmenter ou diminuer la sensibilité des patients aux curares.

Il n'y a pas de données concernant l'utilisation de ce médicament chez lenouveau-né de moins d'1 mois, en l'absence d'études dans cette population depatients.

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez les patients ayant desantécédents d'hyperthermie maligne. Les essais réalisés chez les porcsprédisposés à l'hyperthermie maligne indiquent que le cisatracurium nedéclenche pas ce syndrome.

Il n'y a pas eu d'essais du cisatracurium chez les patients devant subir uneintervention chirurgicale sous hypothermie induite (25°C à 28°C). Comme pourles autres curares, on peut s'attendre à ce que le débit de perfusionnécessaire pour entretenir un relâchement musculaire adéquat dans cesconditions soit significativement réduit.

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez les brûlés; cependant, si ducisatracurium doit être administré à ces patients, comme pour les autrescurares non dépolarisants, il faut envisager la possibilité d'une augmentationdes besoins posologiques et d'une durée d'action réduite.

Le cisatracurium est une solution hypotonique et ne doit pas être perfusédans la même tubulure qu'une transfusion sanguine.

L'administration de laudanosine, un métabolite du cisatracurium et del'atracurium, à fortes doses chez des animaux de laboratoire, a étéaccompagnée d'hypotension transitoire et, chez quelques espèces, d'excitationcé­rébrale. Chez les espèces animales les plus sensibles, ces effets sontsurvenus pour des concentrations plasmatiques en laudanosine identiques àcelles observées chez des patients en USI après perfusion prolongéed'atra­curium.

Du fait d'un débit de perfusion recommandé plus faible avec lecisatracurium qu'avec l'atracurium, les concentrations plasmatiques delaudanosine sont environ trois fois plus faibles après administration decisatracurium.

Il a été rapporté de rares cas de convulsions chez des patients en Unitéde Soins Intensifs qui avaient reçu entre autres de l'atracurium. Ces patientsprésen­taient, en général, un ou plusieurs facteurs prédisposant auxconvulsions (par exemple: traumatisme crânien, encéphalopathie hypoxique,œdème cérébral, encéphalopathie virale, urémie). Une relation de cause àeffet avec la laudanosine n'a pu être établie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il a été montré que de nombreuses substances influencent l'importanceet/ou la durée de l'action des curares non dépolarisants, notamment:

· par les agents anesthésiants tels que l'enflurane, l'isoflurane,l'ha­lothane (voir rubrique 4.2) et la kétamine ;

· par d'autres curares non dépolarisants, ou ;

· par d'autres médicaments tels que les antibiotiques (dont lesaminoglycosides, les polymyxines, la spectinomycine, les tétracyclines, lalincomycine et la clindamycine), les anti-arythmiques (dont le propranolol, lesinhibiteurs calciques, la lidocaïne, le procaïnamide et la quinidine), lesdiurétiques (dont le furosémide, et probablement les thiazidiques, le mannitolet l'acétazolamide), les sels de magnésium et de lithium, et lesganglioplégiques (trimétaphan, hexaméthonium).

L'administration de suxaméthonium pour prolonger les effets des curares nondépolarisants peut provoquer un bloc prolongé et complexe, difficile àantagoniser avec les anticholinesté­rasiques.

Rarement, certains médicaments peuvent aggraver ou révéler une myasthénielatente, voire déclencher un syndrome myasthénique, provoquant ainsi uneaugmentation de la sensibilité aux curares non dépolarisants. Ces substancescom­prennent divers antibiotiques, des bêtabloquants (propranolol, oxprénolol),des anti-arythmiques (procaïnamide, quinidine), des médicaments utilisés enrhumatologie (chloroquine, D-pénicillamine), le trimétaphan, lachlorpromazine, les cortico-stéroïdes, la phénytoïne et le lithium.

Une diminution de l'effet est constatée après administration chroniquepréalable de phénytoïne ou de carbamazépine.

Le traitement par des anticholinesté­rasiques utilisés habituellement dansle traitement de la maladie d'Alzheimer comme le donézépil, peut diminuer ladurée et l'intensité du bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium.

L'administration préalable de suxaméthonium n'a aucun effet sur la duréedu bloc neuromusculaire obtenu après des bolus de cisatracurium ou surl'adaptation du débit de perfusion.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation du cisatracuriumchez la femme enceinte. Les études chez l'animal sont insuffisantes quant auxeffets sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal,l'accou­chement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3). Le risquepotentiel n'est pas connu chez l'homme.

CISATRACURIUM ACCORD ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse.

On ne sait pas si le cisatracurium ou ses métabolites sont excrétés dansle lait maternel.

Un risque pour les nourrissons allaités ne peut être exclu. Compte tenu desa courte demi-vie, il ne devrait toutefois pas y avoir d’effet sur lenourrisson allaité si la mère reprend l’allaitement après dissipation deseffets de la substance. Par mesure de précaution, l’allaitement doit êtrearrêté pendant le traitement. Il est ensuite recommandé de s’abstenird’a­llaiter pendant cinq demi-vies d’élimination du cisatracurium, c.-à-d.pendant environ 3 heures après la dernière dose ou la fin de la perfusion decisatracurium.

Aucune étude sur la fertilité n’a été réalisée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les précautions d'usage relatives à la conduite des véhicules et àl'utilisation des machines ne s'appliquent pas dans le cadre de l'administrationdu cisatracurium. Ce médicament sera toujours utilisé en association avec desanesthésiques généraux, ainsi les précautions habituelles concernantl'e­xécution de tâches après une anesthésie générale doivents'appliquer.

4.8. Effets indésirables

Les données provenant des essais cliniques ont été utilisées pourdéterminer la fréquence des effets indésirables (de très fréquents à peufréquents).

Des réactions anaphylactiques plus ou moins sévères, y compris un chocanaphylactique, ont été observées après l'administration d'agentscurari­sants. Très rarement ces réactions anaphylactiques ont été rapportéeschez des patients ayant reçu du cisatracurium en association avec un ouplusieurs produits anesthésiques.

Des cas de faiblesse musculaire et/ou de myopathie ont été rapportés à lasuite de l'administration prolongée de myorelaxants chez des patients en étatgrave en USI. La plupart de ces patients recevaient une corticothérapi­econcomitante. Ces événements ont été rarement rapportés en association aucisatracurium, et aucune relation de causalité n'a été établie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les principaux signes de surdosage attendus avec le cisatracurium sont uneparalysie musculaire prolongée et ses conséquences.

Il est essentiel de maintenir la ventilation pulmonaire et l'oxygénationar­térielle jusqu'à l'observation d'une respiration spontanée adéquate. Lasédation totale est nécessaire, puisque la vigilance n'est pas modifiée parle cisatracurium. La récupération peut être accélérée par l'administrati­ond'anticholi­nestérasiques dès l'observation des premiers signes derécupération spontanée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : curare, code ATC: M03AC11, relaxantmusculaire, agent actif au niveau périphérique; autre composé ammoniumquater­naire.

Le cisatracurium est un relaxant non dépolarisant des muscles squelettiquesde durée d'action intermédiaire de la famille des benzylisoquino­lines.

Les études cliniques chez l'homme ont montré que l'administration decisatracurium n'était pas associée à une libération dose-dépendanted'his­tamine, même à des doses allant jusqu'à 8 fois la DE95.

Le cisatracurium se lie aux récepteurs cholinergiques sur la plaque motriceafin d'antagoniser l'action de l'acétylcholine, ce qui induit un bloccompétitif de la transmission neuromusculaire. Cette action est aisémentantagonisée par une anticholinestérase telle que la néostigmine oul'édrophonium.

La DE95 du cisatracurium (dose requise pour l'obtention d'une suppression de95 % de la réponse du muscle adducteur du pouce à la stimulation du nerfcubital) a été estimée à 0,05 mg/kg de poids corporel au coursd'anesthésies avec des opioïdes (thiopental/fen­tanyl/midazolam).

La DE95 du cisatracurium chez l'enfant au cours d'une anesthésie àl'halothane est de 0,04 mg/kg.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le cisatracurium est dégradé dans l'organisme, au pH et à températurephy­siologiques, par la réaction d'Hofmann (processus chimique) pour former dela laudanosine et un métabolite, l'acrylate monoquaternaire. L'acrylatemono­quaternaire est hydrolysé par des estérases plasmatiques non spécifiquespour former un métabolite, l'alcool monoquaternaire. L'élimination ducisatracurium est en majorité indépendante des organes habituelsd'éli­mination, mais le foie et les reins interviennent en premier dansl'élimination de ses métabolites.

Ces métabolites ne possèdent aucune activité curarisante.

La pharmacocinétique en analyse non compartimentale du cisatracurium estindépendante de la dose, dans l'intervalle des doses étudiées (0,1 à0,2 mg/kg, soit 2 à 4 fois la DE95).

Une analyse pharmacocinétique de population a confirmé et étendu cesrésultats jusqu'à 0,4 mg/kg (huit fois la DE95). Les paramètres pharm

Il n'y a aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétiquedu cisatracurium entre le patient âgé et l'adulte jeune. Le profil derécupération est également inchangé.

Il n'y a aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétiquedu cisatracurium entre l'insuffisant rénal, ou hépatique, sévère et l'adultejeune en bonne santé. Leur profil de récupération est égalementinchangé.

La pharmacocinétique du cisatracurium après perfusion est similaire àcelle observée après injection en bolus unique. Le profil de récupérationaprès perfusion de cisatracurium est indépendant de la durée de la perfusionet similaire à celui observé après injection en bolus unique.

La pharmacocinétique du cisatracurium chez les patients en USI sousperfusion prolongée est similaire à celle des adultes sains opérés, sousperfusion, ou après injection en bolus unique. Le profil de récupérationaprès perfusion de cisatracurium chez les patients en USI est indépendant dela durée de la perfusion.

Les concentrations en métabolites sont plus élevées chez les patients enUSI ayant des anomalies des fonctions rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).Ces métabolites n'ont pas d'activité curarisante.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études pertinentes de toxicité aiguë du cisatracurium n'ont pu êtreréalisées.

Pour les symptômes de toxicité, voir rubrique 4.9.

Des études de toxicité après administrations répétées, pendant3 semaines chez le chien et le singe, n'ont pas montré de signes de toxicitéspécifiques au produit.

Le cisatracurium ne s'est pas montré mutagène lors des tests demutagénicité sur bactéries, in vitro, pour des concentrations allant jusqu'à5000 µg/plaque.

Lors d'une étude de cytogénétique in vivo chez le rat, aucune anomaliechromo­somique significative n'a été constatée pour des doses allant jusqu'à4 mg/kg administrées en sous-cutané.

Le cisatracurium s'est montré mutagène lors d'un test de mutagénicité invitro sur cellules de lymphome de souris, à des concentrations supérieures ouégales à 40 µg/ml.

La pertinence clinique d'une seule réponse positive à un test demutagénicité pour un produit administré de façon ponctuelle et/ou brève estdiscutable.

Aucune étude de carcinogénèse n'a été effectuée.

Il n'a pas été réalisé d'études de fertilité. Les études dereproduction chez le rat n'ont révélé aucun effet indésirable ducisatracurium sur le développement fœtal.

Une étude d'administration en intra-artériel chez le lapin a montré quel'injection de cisatracurium est bien tolérée et qu'aucune modification liéeau produit n'a été observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide bésilique (pour ajustement du pH), eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

Il a été démontré que la dégradation du bésilate de cisatracurium seproduit plus rapidement dans du soluté de Ringer Lactate avec du glucose à5 %, et dans du soluté de Ringer Lactate, que dans les solutions de perfusionénumérées dans la rubrique 6.6.

Ne pas utiliser de soluté de Ringer Lactate avec du glucose à 5 %, ni dusoluté de Ringer Lactate comme diluant.

Le cisatracurium n'est stable qu'en solution acide et ne doit donc pas êtremélangé, dans la même seringue ou la même ligne d'injection, avec dessolutions alcalines telles que le thiopental sodique.

Le cisatracurium n'est pas compatible avec le ketorolac trométamol, nil'émulsion injectable de propofol.

6.3. Durée de conservation

Durée de conservation avant ouverture

2 ans

Durée de conservation après dilution

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontréependant au moins 24 heures à 5°C et 25°C à des concentrations de 0,1 et2 mg/ml dans des poches pour perfusion en PVC et non-PVC (voir rubrique 6.6).Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à unetempérature comprise entre 2 et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Conserver les flacons dans l'emballage d’origine, à l'abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en verre incolore de type I avec bouchon en caoutchouc et unecapsule en aluminium type flip-off.

Flacon de 30 ml.

Boîtes de 1 et 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ce produit est à usage unique.

N'utiliser que des solutions limpides et incolores ou très légèrementcolorées en jaune/jaune-verdâtre. Le produit doit être contrôlévisue­llement avant l'utilisation, et si l'aspect visuel a changé ou si lecontenant est endommagé, le produit doit être jeté.

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontréependant au moins 24 heures à 5°C et 25°C à des concentrations de 0,1 et2 mg/ml dans des poches pour perfusion en PVC et non-PVC.

· Solution pour perfusion IV de chlorure de sodium (0,9 %).

· Solution pour perfusion IV de glucose (5 %).

· Solution pour perfusion IV de chlorure de sodium (0,18 %) et de glucose(4 %).

· Solution pour perfusion IV de chlorure de sodium (0,45 %) et de glucose(2,5 %).

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

Le produit ne contenant pas de conservateur antimicrobien, la dilution doitêtre effectuée immédiatement avant utilisation; dans le cas contraire, lasolution diluée doit être conservée dans les conditions précisées à larubrique 6.3.

Il a été démontré que le cisatracurium est compatible avec lesmédicaments suivants qui sont utilisés couramment en péri-opératoire en casd'administration intraveineuse concomitante à travers une tubulure en Y:chlorhydrate d'alfentanil, dropéridol, citrate de fentanyl, chlorhydrate demidazolam et citrate de sufentanil. Lorsque d'autres substances sontadministrées dans la même tubulure ou le même cathéter que ce médicament,il est recommandé de rincer chaque substance avec un volume adéquat desolution intraveineuse adaptée, par exemple, une solution de chlorure de sodiumpour perfusion intraveineuse (0,9 %).

Comme pour tous les médicaments injectés par voie intraveineuse, quand unepetite veine est choisie comme site d'injection du cisatracurium, la veine doitêtre rincée avec une solution intraveineuse adaptée, par exemple une solutionde chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse (0,9 %).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 142 5 6 : 30 ml en flacon (verre incolore type I), boîtede 1.

· 34009 550 142 6 3 : 30 ml en flacon (verre incolore type I), boîtede 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Réservé à l'usage hospitalier.

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