CISATRACURIUM ACCORDPHARMA 2 mg/mL, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CISATRACURIUM ACCORDPHARMA 2 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bésilate decisatracuri­um...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........2,68 mg

Quantité correspondante encisatracuri­um...........­.............­.............­.............­.............­.............­.2,00 mg

Pour 1 mL de solution.

Un flacon de 2,5 mL de solution injectable/pour perfusion contient 6,7 mgde bésilate de cisatracurium, équivalent à 5 mg de cisatracurium.

Un flacon de 5 mL de solution injectable/pour perfusion contient 13,4 mg debésilate de cisatracurim, équivalent à 10 mg de cisatracurium.

Un flacon de 10 mL de solution injectable/pour perfusion contient 26,8 mgde bésilate de cisatracurium, équivalent à 20 mg de cisatracurium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion.

Solution incolore à jaune pâle ou jaune verdâtre. Pratiquement sansparticule visible, pH compris entre 3,0 et 5,0.

4. DONNEES CLINIQUES

CISATRACURIUM ACCORDPHARMA est un curare non dépolarisant de duréed’action intermédiaire pour administration intraveineuse.

4.1. Indications thérapeutiques

CISATRACURIUM ACCORDPHARMA est indiqué au cours des interventionschi­rurgicales, au cours d’autres procédures chez l'adulte et l'enfant âgéde 1 mois et plus.

CISATRACURIUM ACCORDPHARMA est aussi indiqué chez les adultes nécessitantdes soins intensifs. CISATRACURIUM ACCORDPHARMA peut être utilisé commeadjuvant de l’anesthésie générale, ou de la sédation en Unité de SoinsIntensifs (USI) pour relâcher les muscles striés, faciliter l’intubationtraché­ale et la ventilation assistée.

4.2. Posologie et mode d'administration

CISATRACURIUM ACCORDPHARMA ne doit être administré que par desanesthésistes ou des praticiens familiarisés avec l'utilisation et l'actiondes curares, ou sous leur contrôle. Du matériel d'intubation trachéale,d'as­sistance respiratoire et d'oxygénation artérielle adéquat doit êtredisponible.

Le CISATRACURIUM ACCORDPHARMA ne doit pas être mélangé dans la mêmeseringue, ou administré simultanément dans la même ligne d’injection que lepropofol ou tout autre produit alcalin tel que le thiopental sodique (voirrubrique 6.2).

CISATRACURIUM ACCORDPHARMA ne contient aucun conservateur antimicrobien etest destiné à être utilisé chez un seul patient.

Comme avec tous les curares, la surveillance des fonctions neuromusculai­reslors de l'utilisation de CISATRACURIUM ACCORDPHARMA est recommandée afind'ajuster individuellement les besoins.

Posologie chez l'adulte

Intubation trachéale : La dose de CISATRACURIUM ACCORDPHARMA recommandéepour l'intubation chez l'adulte est de 0,15 mg/kg de poids corporel. Cette doseprocure de bonnes ou d'excellentes conditions d'intubation trachéale120 secondes après l'injection de CISATRACURIUM ACCORDPHARMA, après inductionde l'anesthésie par du propofol.

Des doses plus élevées réduisent le délai d'installation du blocneuromuscu­laire.

Le tableau 1 résume les données pharmacodynamiques moyennes obtenuesaprès injection de CISATRACURIUM ACCORDPHARMA à des doses de 0,1 à0,4 mg/kg de poids corporel chez des patients adultes sains au coursd'anesthésies avec des opioïdes (thiopental/fen­tanyl/midazolam) ou dupropofol.

Tableau 1 : Données Pharmacodynamiques Moyennes Suite à l’administrati­ond’un éventail de doses de Cisatracurium

* T1 : simple twitch ou première composante d'une réponse autrain-de-quatre du muscle adducteur du pouce après stimulation électriquesupra­maximale du nerf cubital.

L'anesthésie à l'enflurane ou l'isoflurane peut prolonger la duréed'action clinique d'une dose initiale de cisatracurium, jusqu’à 15 %.

Entretien : Le bloc neuromusculaire peut être prolongé par des dosesd'entretien de cisatracurium. Une dose de 0,03 mg/kg de poids corporel,admi­nistrée au cours d'une anesthésie avec des opioïdes ou du propofol,procure environ 20 minutes supplémentaires de curarisation cliniquementef­ficace. L'injection de plusieurs doses d'entretien ne provoque pasd'augmentation progressive de la durée de curarisation.

Récupération spontanée : Lorsque la récupération spontanée du blocneuromusculaire est commencée, sa vitesse est indépendante de la dose decisatracurium administrée. Au cours d'une anesthésie avec des opioïdes ou dupropofol, les délais moyens de récupération spontanée de 25 à 75 % et de5 à 95 % sont d'environ 13 et 30 minutes respectivement.

Antagonisation : Le bloc neuromusculaire induit par cisatracurium estaisément antagonisé avec des doses standard d'anticholines­térasiques. Lesdélais moyens de récupération de 25 à 75 % et jusqu'à récupérationcom­plète (T4/T1 ≥ 0,7) sont respectivement de 4 et 9 minutes environ,après administration d'un anticholinesté­rasique à environ 10 % derécupération de T1.

Population pédiatrique

Intubation trachéale (chez l'enfant âgé de 1 mois à 12 ans) : Commechez l'adulte, la dose d'intubation recommandée de cisatracurium est de0,15 mg/kg de poids corporel, administrée en 5 à 10 secondes. Cette doseprocure de bonnes à excellentes conditions d'intubation trachéale120 secondes après l'injection de cisatracurium. Les tableaux 2, 3 et4 présentent les données pharmacodynamiques pour cette dose.

Cisatracurium n'a pas été étudié pour l'intubation chez les enfants desclasses ASA III – IV. Les données disponibles de l'utilisation decisatracurium chez les enfants âgés de moins de 2 ans subissant uneintervention chirurgicale majeure ou prolongée sont limitées.

Chez les enfants âgés de 1 mois à 12 ans, cisatracurium a une duréed'action plus courte et un profil de récupération spontanée plus rapide queceux observés chez l'adulte, dans des conditions anesthésiques similaires. Delégères différences dans le profil pharmacodynamique ont été observéesentre les enfants âgés de 1 à 11 mois et ceux âgés de 1 à 12 ans ;elles sont résumées dans les tableaux 2 et 3.

Tableau 2 : Enfants âgés de 1 à 11 mois

Tableau 3 : Enfants âgés de 1 à 12 ans

Quand l'utilisation de CISATRACURIUM ACCORDPHARMA n'est pas requise pourl'intubation : Une dose inférieure à 0,15 mg/kg peut être utilisée.

Les données pharmacodynamiques correspondant aux doses de 0,08 et0,1 mg/kg chez les enfants âgés de 2 à 12 ans sont présentées dans letableau 4 :

Tableau 4 : Enfants âgés de 2 à 12 ans

L'administration de cisatracurium après suxaméthonium n'a pas étéétudiée chez l'enfant (voir rubrique 4.5).

La durée d'action clinique de cisatracurium semble être allongée jusqu'à20 % par l'halothane. Il n'y a pas de données concernant l'utilisation decisatracurium chez les enfants au cours d'anesthésies avec les autres agentsanesthésiques halogénés. Néanmoins, l'action curarisante de cisatracurium­devrait être également potentialisée par ces agents.

Entretien (chez l'enfant âgé de 2 à 12 ans) : Le bloc neuromusculairepeut être prolongé par des doses d'entretien de cisatracurium. Chez l'enfantâgé de 2 à 12 ans, une dose de 0,02 mg/kg de poids corporel administréeau cours d'une anesthésie à l'halothane procure environ 9 minutessupplé­mentaires de curarisation cliniquement efficace. L'injection de plusieursdoses d'entretien ne provoque pas d'augmentation progressive de la durée decurarisation.

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander une dosed'entretien chez l'enfant de moins de 2 ans. Néanmoins, des données trèslimitées provenant des études cliniques chez l'enfant de moins de 2 anssuggèrent qu'une dose d'entretien de 0,03 mg/kg pourrait prolonger le blocneuromusculaire d'une durée pouvant aller jusqu'à 25 minutes, lorsd'anesthésie aux opioïdes.

Récupération spontanée : Lorsque la récupération spontanée du blocneuromusculaire est commencée, sa vitesse est indépendante de la dose decisatracurium administrée. Au cours d'une anesthésie avec des opioïdes oul’halothane, les délais moyens de récupération spontanée de 25 à 75 %et de 5 à 95 % sont respectivement de 11 et 28 minutes.

Antagonisation : Le bloc neuromusculaire induit par l'administration decisatracurium est aisément antagonisé avec des doses standardd'anticho­linestérasiqu­es. Les délais moyens de récupération de 25 à75 % et jusqu'à récupération complète (T4/T1 ≥ 0,7) sont respectivementde 2 et 5 minutes environ, après administration d'un anticholinesté­rasiqueà environ 13 % de récupération de T1.

Posologie chez l'adulte et chez l'enfant de 2 à 12 ans

L'entretien du bloc neuromusculaire peut être obtenu par perfusion continuede cisatracurium. Un débit initial de perfusion de 3 µg/kg de poids corporelpar minute (0,18 mg/kg/h) est recommandé pour rétablir 89 à 99 % desuppression de T1 après l'obtention de signes de récupération spontanée.Après une période initiale de stabilisation du bloc neuromusculaire, un débitde 1 à 2 µg/kg de poids corporel par minute (0,06 à 0,12 mg/kg/h) semblesuffisant pour maintenir le bloc neuromusculaire à ce niveau chez la plupartdes patients.

Il peut être nécessaire de réduire jusqu'à 40 % le débit de perfusionsi cisatracurium est administré au cours d'anesthésies à l'isoflurane ou àl'enflurane (voir rubrique 4.5).

Le débit de perfusion dépendra de la concentration de cisatracurium dans lasolution de perfusion, du degré de bloc neuromusculaire souhaité et du poidsdu patient. Le tableau 5 fournit des règles d'utilisation de cisatracurium­non dilué.

Tableau 5 : Débit de perfusion de cisatracurium 2 mg/mL, solutioninjec­table/pour perfusion :

La perfusion continue à débit constant de cisatracurium ne provoque pasd'augmentation ou de diminution progressive du temps de curarisation.

Après arrêt de la perfusion de cisatracurium, la récupération spontanéedu bloc neuromusculaire intervient à une vitesse comparable à celle obtenueaprès administration d'un bolus unique.

Posologie chez le nouveau-né (âgé de moins de 1 mois)

L'administration de cisatracurium chez le nouveau-né n'est pas recommandéedans la mesure où elle n'a pas été étudiée.

Posologie chez le sujet âgé

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez les sujets âgés.Chez ces patients, le cisatracurium a un profil pharmacodynamique similaire àcelui observé chez le patient adulte jeune mais, comme pour tous les autrescurares, il peut avoir un délai d'action légèrement plus long.

Posologie chez l'insuffisant rénal

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal.Chez ces patients, cisatracurium a un profil pharmacodynamique similaire àcelui observé chez les patients dont la fonction rénale est normale, mais ilpeut avoir un délai d'action légèrement plus long.

Posologie chez l'insuffisant hépatique

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez l'insuffisanthé­patique sévère. Chez ces patients, cisatracurium a un profilpharmaco­dynamique similaire à celui observé chez les patients dont la fonctionhépatique est normale, mais il peut avoir un délai d'action légèrementplus cou­rt.

Posologie chez le sujet atteint d'une pathologie cardiovasculaire

L'administration en injection rapide de doses de cisatracurium par injectionen bolus rapide (en 5 à 10 secondes) à des patients adultes ayant unepathologie cardiovasculaire sévère (New York Heart Association Class I-III) etsubissant une intervention pour pontage coronarien, n'a pas provoqué d'effetscardi­ovasculaires cliniquement significatifs aux doses utilisées (allantjusqu’à 0,4 mg/kg soit 8 x DE95). Cependant, les données pour des dosessupérieures à 0,3 mg/kg sont limitées dans cette population de patients.

Cisatracurium n'a pas été étudié chez les enfants subissant uneintervention de chirurgie cardiaque.

Posologie chez le patient en Unité de Soins Intensifs (USI)

Cisatracurium peut être administré en bolus et/ou en perfusion chez lesadultes en USI.

Un débit de perfusion initial de cisatracurium de 3 µg/kg de poidscorporel par minute (0,18 mg/kg/h) est recommandé chez l'adulte en USI. Ilpeut exister d'importantes variations interindividuelles des besoins qui peuventaugmenter ou diminuer en fonction du temps. Au cours des essais cliniques, ledébit moyen de perfusion a été de 3 µg/kg par minute [bornes : 0,5 à10,2 µg/­kg/min, 0,03 à 0,6 mg/kg/h]. Le tableau 6 fournit des règlesd’utilisation pour l’administration de cisatracurium (5mg/ml), solutioninjec­table/pour perfusion.

Le délai médian de récupération spontanée totale après perfusion aulong cours (jusqu'à 6 jours) de cisatracurium chez les patients en USI a étéde 50 minutes environ.

Tableau 6 : Débit de perfusion de cisatracurium 5 mg/mL, solutioninjec­table/pour perfusion :

Le profil de récupération après perfusion de CISATRACURIUM ACCORDPHARMAchez les patients en USI est indépendant de la durée de la perfusion.

4.3. Contre-indications

CISATRACURIUM ACCORDPHARMA est contre-indiqué chez les patients ayant desantécédents d’hypersensibilité au cisatracurium, à l’atracurium ou àl’acide benzène sulfonique (acide bésilique).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le cisatracurium paralyse les muscles respiratoires tout autant que lesautres muscles striés, mais n'a pas d'effet connu sur la conscience ou le seuilnociceptif. CISATRACURIUM ACCORDPHARMA ne doit être administré que par desanesthésistes ou des praticiens familiarisés avec l'utilisation et l'actiondes curares, ou sous leur contrôle. Du matériel d'intubation trachéale,d'as­sistance respiratoire et d'oxygénation artérielle adéquat doit êtredisponible.

Lors de l'administration de CISATRACURIUM ACCORDPHARMA, une attentionparti­culière devra être portée aux patients qui ont des antécédentsd'hy­persensibilité à d'autres curares, car un taux élevé de réactionsd’hy­persensibilité croisée (supérieur à 50 %) entre les curares a étérapporté (voir rubrique 4.3).

Le cisatracurium n'a pas de propriétés vagolytiques ou ganglioplégiqu­essignificati­ves. Par conséquent, CISATRACURIUM ACCORDPHARMA n'a aucun effetclinique significatif sur la fréquence cardiaque et ne neutralise pas labradycardie induite par de nombreux agents anesthésiants ou par la stimulationvagale au cours des interventions chirurgicales.

Les patients atteints de myasthénie et d'autres pathologies neuromusculairesont montré une sensibilité très fortement augmentée aux curares nondépolarisants. Par conséquent, il est recommandé de ne pas dépasser une doseinitiale de 0,02 mg/kg de CISATRACURIUM ACCORDPHARMA chez ces patients.

Les déséquilibres acido-basiques et/ou électrolytiques sévères peuventaugmenter ou diminuer la sensibilité des patients aux curares.

Il n’y a pas de données concernant l’utilisation de cisatracurium chezle nouveau-né de moins de 1 mois, en l'absence d'études dans cettepopulation.

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez les patients ayant desantécédents d'hyperthermie maligne. Les essais réalisés chez les porcssensibles à l'hyperthermie maligne indiquent que le cisatracurium ne déclenchepas ce syndrome.

Il n'y a pas eu d'essai du cisatracurium chez les patients devant subir uneintervention chirurgicale sous hypothermie induite (25°C à 28°C). Comme pourles autres curares, on peut s'attendre à ce que le débit de perfusionnécessaire pour entretenir un relâchement musculaire adéquat dans cesconditions soit significativement réduit.

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez les brûlés ; cependant, commepour tous les curares non dépolarisants, si cisatracurium doit êtreadministré à ces patients, il faut envisager la possibilité de devoiraugmenter la posologie et celle d'une durée d'action plus courte.

CISATRACURIUM ACCORDPHARMA est une solution hypotonique qui ne doit pas êtreperfusée dans la même tubulure qu'une transfusion sanguine.

L’administration de laudanosine, métabolite du cisatracurium et del’atracurium, à fortes doses chez des animaux de laboratoire, a étéaccompagnée d’hypotension transitoire et chez quelques espèces d’effets àtype d’excitation cérébrale. Chez les espèces animales les plus sensibles,ces effets sont survenus pour des concentrations plasmatiques en laudanosineiden­tiques à celles observées chez des patients en USI après perfusionprolongée d'atracurium.

Du fait d’un débit de perfusion recommandé plus faible avec lecisatracurium qu’avec l’atracurium, les concentrations plasmatiques delaudanosine sont trois fois plus faibles après administration decisatracurium.

Il a été rapporté de rares cas de convulsions chez des patients en Unitéde Soins Intensifs qui avaient reçu entre autre de l’atracurium. Ces patientsprésen­taient, en général, un ou plusieurs facteurs prédisposant auxconvulsions (par exemple : traumatisme crânien, encéphalopathie hypoxique,œdème cérébral, encéphalopathie virale, urémie). Une relation de cause àeffet n'a pu être établie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il a été montré que de nombreuses substances influencent l'importanceet/ou la durée de l'action des curares non dépolarisants, notamment :

Par les agents anesthésiants tels que l'enflurane, l'isoflurane, l'halothane(voir rubrique 4.2) et la kétamine, par d'autres curares non dépolarisants oupar d'autres médicaments tels que les antibiotiques (dont les aminoglycosides,les polymyxines, la spectinomycine, les tétracyclines, la lincomycine et laclindamycine), les anti-arythmiques (dont le propranolol, les inhibiteurscal­ciques, la lidocaïne, le procaïnamide et la quinidine), les diurétiques(dont le furosémide, et probablement les thiazidiques, le mannitol etl'acétazolamide), les sels de magnésium et de lithium et les ganglioplégiqu­es(trimétaphan, hexaméthonium).

Rarement, certaines substances peuvent aggraver ou révéler une myasthéniegrave latente, voire déclencher un syndrome myasthénique provoquant ainsi uneaugmentation de la sensibilité aux curares non dépolarisants. Ces substancescom­prennent divers antibiotiques, des bêtabloquants (propranolol, oxprénolol),des anti-arythmiques (procaïnamide, quinidine), des médicaments utilisés enrhumatologie (chloroquine, D-pénicillamine), le trimétaphan, lachlorpromazine, les corticostéroïdes, la phénytoïne et le lithium.

L'administration de suxaméthonium pour prolonger les effets des curares nondépolarisants peut provoquer un bloc prolongé et complexe, difficile àantagoniser avec les anticholinesté­rasiques.

Une diminution de l'effet est constatée après administration chroniquepréalable de phénytoïne ou de carbamazépine.

Le traitement par des anti-cholinestérases utilisés habituellement dans letraitement de la maladie d’Alzheimer comme le donézépil, peut diminuer ladurée et l’intensité du bloc neuromusculaire induit par lecisatracurium.

L'administration préalable de suxaméthonium n'a aucun effet sur la duréedu bloc neuromusculaire obtenu après des bolus de cisatracurium, ou surl'adaptation du débit de perfusion.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas de données suffisantes concernant l’utilisation deCISATRACURIUM ACCORDPHARMA chez les femmes enceintes. Les études pré-cliniquesconcernant les effets sur la grossesse, le développement embryo-foetal,l’accou­chement et le développement post-natal sont insuffisantes (voirrubrique 5.3). Le risque potentiel pour l’homme est inconnu.

CISATRACURIUM ACCORDPHARMA ne doit pas être utilisé pendant lagrossesse.

On ne sait pas si le cisatracurium ou ses métabolites passent dans le laitmaternel.

Un risque pour les nourrissons allaités ne peut être exclu. Compte tenu desa courte demi-vie, il ne devrait toutefois pas y avoir d’effet sur lenourrisson allaité si la mère reprend l’allaitement après dissipation deseffets de la substance. Par mesure de précaution, l’allaitement doit êtrearrêté pendant le traitement. Il est ensuite recommandé de s’abstenird’a­llaiter pendant cinq demi-vies d’élimination du cisatracurium, c.-à-d.pendant environ 3 heures après la dernière dose ou la fin de la perfusion decisatracurium.

Aucune étude de fertilité n'a été réalisée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Cette précaution n’est pas pertinente compte tenu de l’utilisation deCISATRACURIUM ACCORDPHARMA. CISATRACURIUM ACCORDPHARMA sera toujours utilisé enassociation avec des anesthésiques généraux, ainsi les précautionsha­bituelles concernant l’exécution de tâches après une anesthésiegénérale doivent s’appliquer.

4.8. Effets indésirables

Les données provenant des essais cliniques ont été utilisées pourdéterminer la fréquence des effets indésirables de très fréquents à peufréquents.

La classification des fréquences utilise la convention suivante : trèsfréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares(< 1/10 000).

Données issues des essais cliniques

Affections cardiaques

Fréquent : bradycardie.

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension.

Peu fréquent : rougeur cutanée.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : bronchospasme.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : éruption cutanée.

Affections du système immunitaire

Très rare : réaction anaphylactique, choc anaphylactique.

Des réactions anaphylactiques plus ou moins sévères, y compris un chocanaphylactique, ont été observées après l'administration d'agentscurari­sants. Très rarement ces réactions anaphylactiques sévères ont étérapportées chez des patients ayant reçu CISATRACURIUM ACCORDPHARMA enassociation avec un ou plusieurs produits anesthésiques.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très rare : myopathie, faiblesse musculaire.

Des cas de faiblesse musculaire et/ou de myopathie ont été rapportésaprès l’utilisation prolongée de myorelaxants chez des patients avec unétat grave en USI. La plupart des patients recevaient de manière concomitantedes corticostéroïdes. De tels cas ont été rarement rapportés en associationavec CISATRACURIUM ACCORDPHARMA et une relation de cause à effet n'a pas étéétablie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les principaux signes de surdosage attendus avec CISATRACURIUM ACCORDPHARMAsont une paralysie musculaire prolongée et ses conséquences.

Il est essentiel de maintenir la ventilation pulmonaire et l'oxygénationar­térielle jusqu'à l'observation d'une récupération spontanée adéquate. Lasédation totale est nécessaire, puisque la vigilance n'est pas modifiée parCISATRACURIUM ACCORDPHARMA. La récupération peut être accélérée parl'administration d'anticholines­térasiques dès l'observation des premierssignes de récupération spontanée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Mécanisme d’action

Classe pharmacothéra­peutique : CURARE (relaxant musculaire), code ATC :M03A C11

Le cisatracurium est un relaxant du muscle strié, non dépolarisant, àdurée d'action intermédiaire, de la famille des benzylisoquino­lines.

Les études cliniques chez l'homme montrent que l'administration decisatracurium n'est pas associée à une libération dose-dépendanted'his­tamine, même à des doses allant jusqu'à 8 x DE95.Le cisatracurium selie aux récepteurs cholinergiques sur la plaque motrice pour antagoniserl'action de l'acétylcholine, provoquant un bloc compétitif de la transmissionne­uromusculaire. Cette action est aisément antagonisée par desanticholines­térasiques tels que la néostigmine ou l'édrophonium.

La DE95 du cisatracurium (dose requise pour obtenir une suppression de 95 %de la réponse du muscle adducteur du pouce à la stimulation du nerf cubital) aété estimée à 0,05 mg/kg de poids corporel au cours d'anesthésies avecopioïdes (thiopental/fen­tanyl/midazolam).

La DE95 du cisatracurium chez l'enfant au cours d'une anesthésie àl'halothane est de 0,04 mg/kg.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le cisatracurium est dégradé dans l’organisme, au pH et à températurephy­siologiques, par la réaction d’Hoffmann (processus chimique) pour formerde la laudanosine et un métabolite, l’acrylate monoquaternaire.

L’acrylate monoquaternaire est hydrolysé par des estérases plasmatiquesnon spécifiques pour former un métabolite, l’alcool monoquaternai­re.L’éliminati­on du cisatracurium est en majorité indépendante des organeshabituels d’élimination, mais le foie et les reins interviennent dansl’élimination de ses métabolites.

Ces métabolites ne possèdent aucune activité curarisante.

La pharmacocinétique du cisatracurium, en analyse non compartimentale, estindépendante de la dose, dans l'intervalle de doses étudiées (0,1 à0,2 mg/kg, c'est-à-dire 2 à 4 x DE95).

L'analyse pharmacocinétique de population confirme et élargit cesrésultats jusqu'à 0,4 mg/kg (8 x DE95). Les paramètres pharmacocinéti­ques,après administration de doses de 0,1 et 0,2 mg/kg de cisatracurium à despatients adultes sains opérés, sont résumés dans le tableauci-dessous :

Il n'y a aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétiquedu cisatracurium entre le patient âgé et l'adulte jeune sain. Le profil derécupération est également inchangé.

Il n'y a aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétiquedu cisatracurium entre l'insuffisant rénal, ou hépatique, sévère et l'adultesain. Leur profil de récupération est également inchangé.

La pharmacocinétique du cisatracurium après perfusion de CISATRACURIUMAC­CORDPHARMA est similaire à celle observée après injection en bolus unique.Le profil de récupération après perfusion de CISATRACURIUM ACCORDPHARMA estindépendant de la durée de la perfusion et similaire à celui observé aprèsinjection en bolus unique.

La pharmacocinétique du cisatracurium chez les patients en USI sousperfusion prolongée est similaire à celle des adultes sains opérés, sousperfusion, ou après injection en bolus unique. Le profil de récupérationaprès perfusion de CISATRACURIUM ACCORDPHARMA chez les patients en USI estindépendant de la durée de la perfusion.

Les concentrations en métabolites sont plus élevées chez les patients enUSI ayant des anomalies des fonctions rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).Ces métabolites n'ont pas d'activité curarisante.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études pertinentes de toxicité aiguë du cisatracurium n'ont pu êtreréalisées. Pour les symptômes de toxicité, voir rubrique 4.9.

Des études de toxicité après administrations répétées, pendant3 semaines chez le chien et le singe, n'ont pas montré de signes de toxicitéspécifiques au produit.

Le cisatracurium ne s'est pas montré mutagène lors des tests demutagénicité sur bactéries, in vitro, pour des concentrations allant jusqu'à5 000 µg­/plaque.

Lors d'une étude de cytogénétique in vivo chez le rat, aucune anomaliechromo­somique significative n'a été constatée pour des doses allant jusqu'à4 mg/kg administrées en sous-cutané.

Le cisatracurium s'est montré mutagène lors d'un test de mutagénicité invitro sur cellules de lymphome de souris, à des concentrations supérieures ouégales à 40 µg/mL.

La pertinence clinique d'une seule réponse positive à un test demutagénicité pour un produit administré de façon ponctuelle et/ou brève estdiscutable.

Aucune étude de carcinogénèse n'a été effectuée.

Il n’a pas été réalisé d’études de fertilité. Les études dereproduction chez le rat n’ont révélé aucun effet indésirable ducisatracurium sur le développement fœtal.

Une étude d'administration en intra-artériel chez le lapin a montré quel'injection de cisatracurium est bien tolérée et qu'aucune modification liéeau produit n'a été observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Solution d’acide bésilique, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Il a été démontré que la dégradation du bésilate de cisatracurium seproduit plus rapidement dans du soluté de Ringer Lactate avec du glucose à5 %, et dans du soluté de Ringer Lactate, que dans les solutions de perfusionénumérées dans la rubrique 6.6.

Ne pas utiliser de soluté de Ringer Lactate avec du glucose à 5 %, ni dusoluté de Ringer Lactate comme diluant.

CISATRACURIUM ACCORDPHARMA n'est stable qu'en solution acide et ne doit doncpas être mélangé, dans la même seringue ou la même ligne d'injection, avecdes solutions alcalines telles que le thiopental sodique. CISATRACURIUMAC­CORDPHARMA n'est pas compatible avec le ketorolac trométamol, ni l'émulsioninjec­table de propofol.

6.3. Durée de conservation

Durée de conservation avant dilution : 18 mois.

Durée de conservation après dilution :

La stabilité chimique et physique habituelle a été démontrée pendant aumoins 24 heures à 5°C et 25°C (voir rubrique 6.6).

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédate, les durées et conditionsde conservation habituelles avant l’utilisation relèvent de laresponsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas excéder24 heures à une température de 2 à 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre incolore de type I avec un bouchon en caoutchouc bromobutyleet une capsule de type « snap-cap ».

Flacons de 2,5 mL, 5 mL et 10 mL.

Boîte de 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ce produit est à usage unique.

N'utiliser que des solutions limpides et incolores ou très légèrementcolorées jaune à jaune/verdâtre. Le produit doit être contrôlévisue­llement avant l’utilisation, et si l’aspect visuel a changé ou si lecontenant est endommagé, le produit doit être jeté.

La dilution de CISATRACURIUM ACCORDPHARMA dans des conditionnements enchlorure de polyvinyl ou polypropylène, est physiquement et chimiquement stablependant au moins 24 heures à 5°C et 25°C à des concentrations comprisesentre 0,1 et 2 mg/mL dans les solutés de perfusion suivants :

· Solution pour perfusion IV de chlorure de sodium (0,9 % poids/volume)Per­fusion intraveineuse.

· Solution pour perfusion IV de glucose (5 % poids/volume) Perfusionintra­veineuse.

· Solution glucosée (4 % poids/volume) sodique pour perfusion IV (0,18 %poids/vo­lume) Perfusion intraveineuse.

· Solution glucosée (2,5 % poids/volume) sodique pour perfusion IV(0,45 % poids/volume) Perfusion intraveineuse.

Le produit ne contenant pas de conservateur antimicrobien, la dilution doitêtre effectuée juste avant utilisation, dans le cas contraire elle doit êtreconservée dans les conditions précisées à la rubrique 6.3.

CISATRACURIUM ACCORDPHARMA est compatible avec les produits suivants qui sontutilisés couramment en péri-opératoire (administration continue à traversune tubulure en Y) : chlorhydrate d'alfentanil, dropéridol, citrate defentanyl, chlorhydrate de midazolam, citrate de sufentanil. Lorsque d'autressubstances sont administrées dans la même tubulure ou le même cathéter queCISATRACURIUM ACCORDPHARMA, il est recommandé de rincer chaque substance avecun volume adéquat de solution intraveineuse adaptée, par exemple une solutionde chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse (0,9 % poids/volume).

Comme avec tous les médicaments administrés par voie intraveineuse, lorsquele site d’injection est une petite veine, CISATRACURIUM ACCORDPHARMA doitêtre rincé avec une solution intraveineuse adaptée, par exemple une solutionde chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse (0,9% poids/volume).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 723 3 1 : Flacon (verre) de 2,5 mL; boîte de 5.

· 34009 550 723 4 8 : Flacon (verre) de 5 mL; boîte de 5.

· 34009 550 723 6 2 : Flacon (verre) de 10 mL; boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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