CISATRACURIUM KABI 2 mg/ml, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CISATRACURIUM KABI 2 mg/ml, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bésilate de cisatracurium­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........2,68 mg

Quantité correspondante en cisatracurium­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........2,00 mg

Pour 1 ml de solution.

Une ampoule de 2,5 ml de solution injectable/pour perfusion contient 6,7 mgde bésilate de cisatracurium, correspondant à 5 mg de cisatracurium.

Une ampoule de 5 ml de solution injectable/pour perfusion contient 13,4 mgde bésilate de cisatracurium, correspondant à 10 mg de cisatracurium.

Une ampoule de 10 ml de solution injectable/pour perfusion contient 26,8 mgde bésilate de cisatracurium, correspondant à 20 mg de cisatracurium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/ pour perfusion.

Solution limpide incolore à jaune pâle ou jaune verdâtre de pH3,0 à 3,8.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CISATRACURIUM KABI est indiqué chez l'adulte et l'enfant à partir d'un moisau cours des interventions chirurgicales et autres procédures ainsi qu'enunité de soins intensifs. Il peut être utilisé comme adjuvant del'anesthésie générale ou de la sédation en unité de soins intensifs (USI)afin de relaxer les muscles squelettiques et faciliter l'intubationen­dotrachéale et la ventilation mécanique.

4.2. Posologie et mode d'administration

CISATRACURIUM KABI ne doit être administré que par des anesthésistes oudes cliniciens familiarisés avec l'utilisation et l'action des curares, ou sousleur contrôle. Du matériel d'intubation trachéale, d'assistance respiratoireet d'oxygénation artérielle adéquat doit être disponible.

Il est recommandé de surveiller la fonction neuromusculaire durantl'adminis­tration de CISATRACURIUM KABI afin d'ajuster individuellement lesbesoins.

Posologie

Administration par injection intraveineuse en bolus

Posologie chez l'adulte

Intubation endotrachéale

La dose recommandée de cisatracurium pour une intubation chez l'adulte estde 0,15 mg/kg de poids corporel. L'intubation peut être effectuée120 secondes après l'administration de CISATRACURIUM KABI, à la suite del'induction de l'anesthésie par le propofol.

Des doses plus élevées raccourcissent le délai d'obtention du blocneuromuscu­laire.

Le tableau ci-dessous résume les données pharmacodynamiques moyennesobtenues après administration de cisatracurium à des doses de 0,1 à0,4 mg/kg chez des sujets adultes sains au cours d'une anesthésie avec unopiacé (thiopental/fen­tanyl/midazolam) ou du propofol.

T1: simple twitch ou première composante d'une réponse au train-de-quatredu muscle adducteur du pouce après stimulation électrique supramaximale dunerf cubital.

Une anesthésie à l'enflurane ou à l'isoflurane peut prolonger jusqu'à15 % la durée d'action clinique d'une dose initiale de cisatracurium.

Entretien

Le bloc neuromusculaire peut être prolongé par des doses d'entretien decisatracurium. Une dose de 0,03 mg/kg de poids corporel administrée au coursd'une anesthésie avec un opioïde ou du propofol procure environ 20 minutes decurarisation supplémentaire cliniquement efficace.

Des doses successives supplémentaires ne provoquent pas d'accumulation del'effet de curarisation.

Récupération spontanée

Lorsque la récupération spontanée du bloc neuromusculaire est commençée,sa vitesse est indépendante de la dose de cisatracurium administrée. Au coursd'une anesthésie avec un opïoide ou du propofol, les délais moyens derécupération de 25 à 75 % et de 5 à 95 % sont respectivement d'environ13 et 30 minutes.

Antagonisation

Le bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium est facilementanta­gonisé par l'administration de doses standards d'anticholines­térasique.Après l'administration de l'anticholines­térasique à environ 10 % derécupération de T1, les délais moyens de récupération de 25 à 75 % etjusqu'à récupération clinique complète (rapport T4/T1 ≥ 0,7) sontrespectivement d'environ 4 et 9 minutes.

Posologies pédiatriques

Intubation endotrachéale (enfants âgés de 1 mois à 12 ans)

Comme chez l'adulte, la dose recommandée de cisatracurium pour uneintubation est de 0,15 mg/kg de poids corporel administrés rapidement en 5 à10 secondes. L'intubation peut être effectuée 120 secondes aprèsl'adminis­tration du cisatracurium.

Les tableaux ci-dessous présentent les données pharmacodynamiques pourcette dose

Le cisatracurium n'a pas été étudié dans le cadre de l'intubation chezles enfants des classes ASA III et IV. Les données disponibles surl'utilisation du cisatracurium chez les enfants âgés de moins de 2 anssubissant une intervention chirurgicale majeure ou prolongée sontlimitées.

Chez les enfants âgés de 1 mois à 12 ans, la durée de l'action cliniquedu cisatracurium est plus courte et le profil de récupération spontanée estplus rapide que ceux observés chez l'adulte dans des conditions anesthésiques­similaires. De légères différences du profil pharmacodynamique ont étéobservées entre des enfants âgés de 1 à 11 mois et de 1 à 12 ans etsont résumées aux tableaux ci-dessous.

Enfants âgés de 1 à 11 mois

Enfants âgés de 1 à 12 ans

Quand l'utilisation de cisatracurium n'est pas requise pour l'intubation, unedose inférieure à 0,15 mg/kg peut être administrée. Les donnéespharma­codynamiques pour les doses de 0,08 et 0,1 mg/kg chez les enfants âgésde 2 à 12 ans sont présentées au tableau ci-dessous.

L'administration du cisatracurium après celle du suxaméthonium n'a pasété étudiée chez l'enfant (voir rubrique 4.5).

L'halothane peut prolonger jusqu'à 20 % la durée d'action d'une dose decisatracurium.

Aucune information n'est disponible sur l'utilisation du cisatracurium chezl'enfant au cours d'une anesthésie avec d'autres anesthésiques fluorocarbonésha­logénés. Ces agents devraient cependant également prolonger la duréed'action effective d'une dose de cisatracurium.

Entretien (enfants âgés de 2 à 12 ans)

Le bloc neuromusculaire peut être prolongé par des doses d'entretien decisatracurium. Chez l'enfant âgé de 2 à 12 ans, une dose de 0,02 mg/kg depoids corporel administrée au cours d'une anesthésie à l'halothane procureenviron 9 minutes supplémentaires de curarisation cliniquement efficace.

Des doses successives supplémentaires n'induisent pas d'accumulation del'effet de curarisation.

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander une dosed'entretien chez l'enfant de moins de 2 ans. Néanmoins, des données trèslimitées provenant des études cliniques chez l'enfant de moins de 2 anssuggèrent qu'une dose d'entretien de 0,03 mg/kg pourrait prolonger le blocneuromusculaire cliniquement efficace d'une durée pouvant aller jusqu'à25 minutes en cas d'anesthésie aux opioïdes.

Récupération spontanée

Lorsque la récupération spontanée du bloc neuromusculaire est en cours, savitesse est indépendante de la dose de cisatracurium administrée. Au coursd'une anesthésie avec des opioïdes ou l'halothane, les délais moyens derécupération spontanée de 25 à 75 % et de 5 à 95 % sont respectivementde 11 et 28 minutes

Antagonisation

Le bloc neuromusculaire induit par l'administration de cisatracurium estfacilement antagonisé avec des doses standard d'anticholines­térasiques.Après administration de l'antagoniste à environ 13 % de récupération de T1,les délais moyens de récupération de 25 à 75 % et jusqu'à récupérationcom­plète (T4/T1 supérieur ou égal à 0,7) sont respectivement de 2 et5 minutes environ.

Administration par perfusion intraveineuse

Posologie chez l'adulte et l'enfant âgé de 2 à 12 ans

L'entretien du bloc neuromusculaire peut être obtenu par perfusion continuede CISATRACURIUM KABI. Un débit initial de perfusion de 3 μg/kg de poidscorporel par minute (0,18 mg/kg/h) est recommandé pour rétablir 89 à 99 %de suppression de T1 après l'obtention de signes de récupération spontanée.Après une période initiale de stabilisation du bloc neuromusculaire, un débitde 1 à 2 μg/kg de poids corporel par minute (0,06 à 0,12 mg/kg/h) semblesuffisant pour maintenir le bloc neuromusculaire à ce niveau chez la plupartdes patients.

Il peut être nécessaire de réduire jusqu'à 40 % le débit de perfusionsi le cisatracurium est administré au cours d'une anesthésie à l'isofluraneou à l'enflurane (voir rubrique 4.5).

Le débit de perfusion dépend de la concentration de cisatracurium dans lasolution pour perfusion, du degré de bloc neuromusculaire souhaité et du poidsdu patient.

Le tableau ci-dessous indique les modalités de perfusion de CISATRACURIUMKABI non dilué.

Débit de perfusion de CISATRACURIUM KABI

La perfusion continue à débit constant de cisatracurium ne provoque pasd'augmentation ou de diminution progressive du temps de curarisation.

Après arrêt de la perfusion de cisatracurium, la récupération spontanéedu bloc neuromusculaire intervient à une vitesse comparable à celle obtenueaprès administration d'un bolus unique.

Administration par injection intraveineuse en bolus et/ou par perfusionintra­veineuse

Posologie chez l'adulte

Unité de soins intensifs (USI)

CISATRACURIUM KABI peut être administré par injection en bolus et/ou parperfusion chez les patients adultes en USI.

Un débit initial de perfusion de 3 μg/kg/min (0,18 mg/kg/h) estrecommandé chez les patients adultes en USI. Les besoins posologiques peuventfortement varier d'un patient à un autre et augmenter ou diminuer au cours dutemps. Le débit moyen de perfusion a été de 3 µg/kg/min (extrêmes: 0,5 et10,2 µg­/kg/min [0,03 à 0,6 mg/kg/h]) lors des études cliniques.

Le délai moyen de récupération spontanée totale après perfusion au longcours (jusqu'à 6 jours) de cisatracurium a été d'environ 50 minutes chezdes patients en USI.

Le profil de récupération à la suite d'une perfusion de cisatracurium chezles patients en USI est indépendant de la durée de la perfusion.

Populations particulières

Posologie chez le nouveau-né (moins d'un mois)

L'administration du cisatracurium n'est pas recommandée chez le nouveau-nécar elle n'a pas été étudiée dans cette population de patients.

Posologie chez les patients âgés

Aucune modification de la posologie n'est nécessaire chez les patientsâgés. Chez ces patients, le profil pharmacodynamique est similaire à celuiobservé chez les patients adultes jeunes, mais, comme pour les autres curares,le délai d'action pourrait être plus long.

Posologie chez l'insuffisant rénal

Aucune modification de la posologie n'est nécessaire chezl'insuffi­sant rénal.

Chez ces patients, le profil pharmacodynamique est similaire à celuiobservé chez les patients dont la fonction rénale est normale, mais le délaid'action pourrait être plus long.

Posologie chez l'insuffisant hépatique

Aucune modification de la posologie n'est nécessaire chez l'insuffisanthé­patique au stade terminal. Chez ces patients, le profil pharmacodynamique estsimilaire à celui observé chez les patients dont la fonction hépatique estnormale, mais le délai d'action pourrait être légèrement plus court.

Posologie chez les patients présentant une affection cardiovasculaire

L'administration du cisatracurium par injection en bolus rapide (en 5 à10 secondes) n'a pas provoqué d'effet cardiovasculaire cliniquementsig­nificatif à toutes les doses étudiées (maximale: 0,4 mg/kg [8 fois laDE95]) chez des patients adultes présentant une affection cardiovascula­iresévère (classe I à III de la New York Heart Association) et faisant l'objetd'une intervention pour pontage coronarien. Les données sur les dosessupérieures à 0,3 mg/kg sont cependant limitées dans cette population depatients.

Le cisatracurium n'a pas été étudié lors d'interventions de chirurgiecardiaque chez l'enfant.

Mode d'administration

CISATRACURIUM KABI est un curare non dépolarisant de durée d'actioninter­médiaire pour administration intraveineuse.

CISATRACURIUM KABI ne contient aucun conservateur antimicrobien et est conçupour administration en dose unique.

Le produit doit être inspecté visuellement avant emploi. La solution nedoit être utilisée que si elle est limpide et incolore ou quasiment incolorejusqu'à légèrement jaune/jaune verdâtre et pratiquement dépourvue departicules, et si le récipient n'est pas endommagé. Le produit doit êtreéliminé si son aspect visuel a changé ou si son récipient estendommagé.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au cisatracurium, à l'atracurium ou à l'acidebenzène­sulfonique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Précautions spécifiques au produit

Le cisatracurium paralyse les muscles respiratoires ainsi que les autresmuscles striés, mais n'a pas d'effet connu sur la conscience ou le seuilnociceptif.

Le cisatracurium doit être administré avec prudence aux patients qui ontprésenté une hypersensibilité à d'autres curares, car un taux élevé desensibilité croisée (plus de 50 %) a été rapporté entre les curares.

Le cisatracurium n'a pas de propriétés vagolytiques ou ganglioplégiqu­essignificati­ves. Par conséquent, CISATRACURIUM KABI n'a aucun effet cliniquesigni­ficatif sur la fréquence cardiaque et ne neutralise pas la bradycardieinduite par de nombreux agents anesthésiants ou par la stimulation vagale aucours des interventions chirurgicales.

La sensibilité à des curares non dépolarisants a été fortement accruechez des patients présentant une myasthénie ou d'autres formes d'affectionsne­uromusculaires. Une dose initiale n'excédant pas 0,02 mg/kg est recommandéechez ces patients.

Des anomalies sévères de l'équilibre acide-base et/ou de l'ionogrammepeuvent augmenter ou réduire la sensibilité aux curares.

Il n'existe aucune information sur l'utilisation du cisatracurium chez lesnouveau-nés âgés de moins d'un mois en raison de l'absence d'étude danscette population de patients.

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez des patients ayant desantécédents d'hyperthermie maligne. Des études chez le porc sensible àl'hyperthermie maligne ont indiqué que le cisatracurium n'avait pas déclenchéce syndrome.

Aucune étude du cisatracurium n'a été menée chez des patients opéréssous hypothermie induite (25 à 28°C). Le débit de perfusion requis pourentretenir une relaxation chirurgicale adéquate dans ces conditions devraitêtre nettement plus faible.

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez des patients brûlés, mais lapossibilité d'un accroissement des besoins posologiques et d'une plus courtedurée d'action doit être prise en compte chez ces patients s'ils reçoivent lecisatracurium.

CISATRACURIUM KABI est une solution hypotonique qui ne doit pas êtreperfusée dans la même tubulure qu'une transfusion sanguine.

Patients en unité de soins intensifs (USI)

L'administration de laudanosine, métabolite du cisatracurium et del'atracurium, à fortes doses chez des animaux de laboratoire, a étéaccompagnée d'hypotension transitoire et, chez certaines espèces, d'effets àtype d'excitation cérébrale. Chez les espèces animales les plus sensibles,ces effets sont survenus pour des concentrations plasmatiques en laudanosineiden­tiques à celles observées chez des patients en USI après perfusionprolongée d'atracurium.

Du fait d'un débit de perfusion recommandé plus faible avec lecisatracurium qu'avec l'atracurium, les concentrations plasmatiques delaudanosine sont environ trois fois plus faibles après administration decisatracurium.

De rare cas de convulsions ont été rapportés chez des patients en USI quiavaient reçu l'atracurium et d'autres agents. Ces patients présentaientha­bituellement une ou plusieurs affections médicales prédisposant auxconvulsions (par exemple traumatisme crânien, encéphalopathie hypoxique,œdème cérébral, encéphalite virale, urémie). Aucune relation de causalitéavec la laudanosine n'a été établie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il a été montré que de nombreuses substances influencent l'importanceet/ou la durée de l'action des curares non dépolarisants, notamment:

Potentialisation de l'effet curarisant:

· par les agents anesthésiants tels que l'enflurane, l'isoflurane,l'ha­lothane (voir rubrique 4.2) et la kétamine,

· par d'autres curares non dépolarisants, ou

· par d'autres médicaments tels que les antibiotiques (dont lesaminoglycosides, les polymyxines, la spectinomycine, les tétracyclines, lalincomycine et la clindamycine), les anti-arythmiques (dont le propranolol, lesinhibiteurs calciques, la lidocaïne, le procaïnamide et la quinidine), lesdiurétiques (dont le furosémide, et probablement les thiazidiques, le mannitolet l'acétazolamide), les sels de magnésium et de lithium, et lesganglioplégiques (trimétaphan, hexaméthonium).

Une diminution de l'effet est constatée après administration chroniquepréalable de phénytoïne ou de carbamazépine.

L'administration préalable de suxaméthonium n'a aucun effet sur la duréedu bloc neuromusculaire obtenu après des bolus de CISATRACURIUM KABI, ou surl'adaptation du débit de perfusion.

L'administration de suxaméthonium pour prolonger les effets des curares nondépolarisants peut provoquer un bloc prolongé et complexe, difficile àantagoniser avec les anticholinesté­rasiques.

Rarement, certains médicaments peuvent aggraver ou révéler une myasthénielatente, voire déclencher un syndrome myasthénique, provoquant ainsi uneaugmentation de la sensibilité aux curares non dépolarisants. Ces substancescom­prennent divers antibiotiques, des bêtabloquants (propranolol, oxprénolol),des anti-arythmiques (procaïnamide, quinidine), des médicaments utilisés enrhumatologie (chloroquine, D-pénicillamine), le trimétaphan, lachlorpromazine, les corticostéroïdes, la phénytoïne et le lithium.

Le traitement par des anti-cholinestérases utilisés habituellement dans letraitement de la maladie d'Alzheimer comme le donézépil, peut diminuer ladurée et l'intensité du bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation du cisatracuriumchez la femme enceinte. Les études chez l'animal sont insuffisantes quant auxeffets sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal,l'accou­chement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3.). Le risquepotentiel n'est pas connu chez l'homme.

CISATRACURIUM KABI ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le cisatracurium ou ses métabolites sont excrétés dansle lait maternel.

Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu.

Compte tenu de la demi-vie courte du médicament, il ne devrait pas avoird'effet sur l'enfant allaité si la mère reprend l'allaitement une fois que leseffets de la substance se sont estompés. Par mesure de précaution, il convientd'inte­rrompre l'allaitement pendant la durée du traitement et de respecter undélai d'attente d'au moins 12 heures après l'administration deCISATRACURI­UM KABI.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

CISATRACURIUM KABI, comme tous les autres anesthésiques, peut fortementnuire à l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Lepatient ne doit pas conduire de véhicules ni utiliser de machines à la suited'une anesthésie par le cisatracurium.

Le délai avant la reprise de ces activités doit être décidé au cas parcas par le médecin.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est classée selon les catégoriessui­vantes:

· Très fréquent: ≥1/10

· Fréquent: ≥1/100 à < 1/10

· Peu fréquent: ≥1/1 000 à < 1/100

· Rare: ≥1/10 000 to <1/1 000

· Très rare: <1/10 000

· Fréquence indéterminée: ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles.

Affections du système immunitaire

Très rare: réactions anaphylactiques.

Des réactions anaphylactiques plus ou moins sévères ont été observéesaprès l'administration d'agents curarisants. Très rarement ces réactionsanap­hylactiques ont été rapportées chez des patients ayant reçu ducisatracurium en association avec un ou plusieurs produits anesthésiques.

Affections cardiaques

Fréquent: bradycardie.

Affections vasculaires

Fréquent: hypotension.

Peu fréquent: rougeur cutanée.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent: bronchospasme.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent: éruption cutanée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très rare: myopathie, faiblesse musculaire.

Des cas de faiblesse musculaire et/ou de myopathie ont été rapportés à lasuite de l'administration prolongée de myorelaxants chez des patients en étatgrave en USI. La plupart de ces patients recevaient une corticothérapi­econcomitante. Ces événements ont été rarement rapportés en association aucisatracurium, et aucune relation de causalité n'a été établie.

4.9. Surdosage

Symptômes et signes

Les principaux signes de surdosage attendus avec le cisatracurium sont uneparalysie musculaire prolongée et ses conséquences.

Conduite à tenir

Il est essentiel de maintenir la ventilation pulmonaire et l'oxygénationar­térielle jusqu'à l'observation d'une respiration spontanée adéquate. Lasédation totale est nécessaire, puisque la vigilance n'est pas modifiée parle cisatracurium. La récupération peut être accélérée par l'administrati­ond'anticholi­nestérasiques dès l'observation des premiers signes derécupération spontanée..

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Groupe pharmacothéra­peutique: myorelaxants, agents d'actionpérip­hérique; autre composé ammonium quaternaire, Code ATC: M03AC11.

Le cisatracurium est un relaxant non dépolarisant des muscles squelettiquesde durée d'action intermédiaire de la famille des benzylisoquino­lines.

Les études cliniques chez l'homme ont montré que l'administration decisatracurium n'était pas associée à une libération dose-dépendanted'his­tamine, même à des doses allant jusqu'à 8 fois la DE95.

Mécanisme d'action

Le cisatracurium se lie aux récepteurs cholinergiques sur la plaque motriceafin d'antagoniser l'action de l'acétylcholine, ce qui induit un bloccompétitif de la transmission neuromusculaire. Cette action est aisémentantagonisée par une anticholinestérase telle que la néostigmine oul'édrophonium.

La DE95 du cisatracurium (dose requise pour l'obtention d'une suppression de95 % de la réponse du muscle adducteur du pouce à la stimulation du nerfcubital) a été estimée à 0,05 mg/kg de poids corporel au coursd'anesthésies avec des opioïdes (thiopental/fen­tanyl/midazolam).

La DE95 du cisatracurium chez l'enfant au cours d'une anesthésie àl'halothane est de 0,04 mg/kg.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le cisatracurium est dégradé dans l'organisme, au pH et à températurephy­siologiques, par la réaction d'Hofmann (processus chimique) pour former dela laudanosine et un métabolite, l'acrylate monoquaternaire. L'acrylatemono­quaternaire est hydrolysé par des estérases plasmatiques non spécifiquespour former un métabolite, l'alcool monoquaternaire. L'élimination ducisatracurium est en majorité indépendante des organes habituelsd'éli­mination, mais le foie et les reins interviennent en premier dansl'élimination de ses métabolites.

Ces métabolites ne possèdent aucune activité curarisante.

Pharmacocinétique chez l'adulte

La pharmacocinétique en analyse non compartimentale du cisatracurium estindépendante de la dose, dans l'intervalle des doses étudiées (0,1 à0,2 mg/kg, soit 2 à 4 fois la DE95).

Une analyse pharmacocinétique de population a confirmé et étendu cesrésultats jusqu'à 0,4 mg/kg (huit fois la DE95). Les paramètresphar­macocinétiques du cisatracurium après administration de 0,1 et 0,2 mg/kgà des patients adultes sains chirurgicaux sont résumés au tableauci-dessous.

Pharmacocinétique chez le patient âgé

Il n'y a aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétiquedu cisatracurium entre le patient âgé et l'adulte jeune. Le profil derécupération est également inchangé.

Pharmacocinétique chez l'insuffisant rénal ou hépatique

Il n'y a aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétiquedu cisatracurium entre l'insuffisant rénal, ou hépatique, sévère et l'adultejeune en bonne santé. Leur profil de récupération est égalementinchangé.

Pharmacocinétique au cours des perfusions

La pharmacocinétique du cisatracurium après perfusion est similaire àcelle observée après injection en bolus unique. Le profil de récupérationaprès perfusion de cisatracurium est indépendant de la durée de la perfusionet similaire à celui observé après injection en bolus unique.

Pharmacocinétique chez les patients en Unité de Soins Intensifs (USI)

La pharmacocinétique du cisatracurium chez les patients en USI sousperfusion prolongée est similaire à celle des adultes sains opérés, sousperfusion, ou après injection en bolus unique. Le profil de récupérationaprès perfusion de cisatracurium chez les patients en USI est indépendant dela durée de la perfusion.

Les concentrations en métabolites sont plus élevées chez les patients enUSI ayant des anomalies des fonctions rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).Ces métabolites n'ont pas d'activité curarisante.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le cisatracurium ne s'est pas montré mutagène lors des tests demutagénicité sur bactéries, in vitro, pour des concentrations allant jusqu'à5000 μg/plaque.

Lors d'une étude de cytogénétique in vivo chez le rat, aucune anomaliechromo­somique significative n'a été constatée pour des doses allant jusqu'à4 mg/kg administrées en sous-cutané.

Le cisatracurium s'est montré mutagène lors d'un test de mutagénicité invitro sur cellules de lymphome de souris, à des concentrations supérieures ouégales à 40 μg/ml.

La pertinence clinique d'une seule réponse positive à un test demutagénicité pour un produit administré de façon ponctuelle et/ou brève estdiscutable.

Aucune étude de carcinogenèse n'a été effectuée.

Il n'a pas été réalisé d'études de fertilité. Les études dereproduction chez le rat n'ont révélé aucun effet indésirable ducisatracurium sur le développement fœtal.

Une étude d'administration en intra-artériel chez le lapin a montré quel'injection de cisatracurium est bien tolérée et aucune modification liée àla substance active n'a été observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide benzènesulfonique 1 % (pour ajustement du pH), eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments àl'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Le cisatracurium n'est stable qu'en solution acide et ne doit donc pas êtremélangé dans la même seringue ou la même aiguille avec des solutionsalcalines telles que le thiopental sodique.

Le cisatracurium n'est pas compatible avec le kétorolac trométamol, nil'émulsion injectable de propofol.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Durée de conservation après la première ouverture :

Le produit doit être utilisé immédiatement après l'ouverture del'ampoule.

Après dilution :

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontréependant 24 heures à 25°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à unetempérature comprise entre 2 et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Conserver les ampoules dans l'emballage extérieur, à l'abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2,5 ml, 5 ml et 10 ml en ampoule incolore de verre de type I.

Boîte de 1, 5, 10 et 50.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

Dilué à une concentration de 0,1 à 2 mg de cisatracurium/ml,CI­SATRACURIUM KABI est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures à25°C dans une solution:

· de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %),

· de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et de glucose à 50 mg/ml(5 %),

· de glucose à 50 mg/ml (5 %).

CISATRACURIUM KABI est compatible avec les produits suivants communémentad­ministrés en période péri-opératoire (administration continue à traversune tubulure en Y):

· chlorhydrate d'alfentanil,

· dropéridol,

· citrate de fentanyl,

· chlorhydrate de midazolam

· citrate de sufentanil.

Lorsque d'autres substances sont administrées dans la même tubulure ou lemême cathéter que le CISATRACURIUM KABI, il est recommandé de rinçer chaquesubstance avec un volume adéquat de solution intraveineuse adaptée, parexemple une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FRESENIUS KABI FRANCE

5, PLACE DU MARIVEL

92316 SEVRES CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 580 681–9 ou 34009 580 681 9 5: 2,5 ml en ampoule (verre type I).Boîte de 1.

· 580 682–5 ou 34009 580 682 5 6: 2,5 ml en ampoule (verre type I).Boîte de 5.

· 580 683–1 ou 34009 580 683 1 7: 2,5 ml en ampoule (verre type I).Boîte de 10.

· 580 684–8 ou 34009 580 684 8 5: 2,5 ml en ampoule (verre type I).Boîte de 50.

· 580 685–4 ou 34009 580 685 4 6: 5 ml en ampoule (verre type I).Boîte de 1.

· 580 686–0 ou 34009 580 686 0 7: 5 ml en ampoule (verre type I).Boîte de 10.

· 580 687–7 ou 34009 580 687 7 5: 5 ml en ampoule (verre type I).Boîte de 5.

· 580 688–3 ou 34009 580 688 3 6: 5 ml en ampoule (verre type I).Boîte de 50.

· 580 690–8 ou 34009 580 690 8 6: 10 ml en ampoule (verre type I).Boîte de 1.

· 580 691–4 ou 34009 580 691 4 7: 10 ml en ampoule (verre type I).Boîte de 5.

· 580 692–0 ou 34009 580 692 0 8: 10 ml en ampoule (verre type I).Boîte de 10.

· 580 693–7 ou 34009 580 693 7 6: 10 ml en ampoule (verre type I).Boîte de 50.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Réservé à l'usage hospitalier.

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