CISATRACURIUM KABI 5 mg/ml, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CISATRACURIUM KABI 5 mg/ml, solution injectable/pour perfusion.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution injectable/pour perfusion contient 6,7 mg de bésilate decisatracurium équivalent à 5 mg de cisatracurium.

1 flacon de 30 ml contient 201 mg de bésilate de cisatracurium,é­quivalent à 150 mg de cisatracurium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable / pour perfusion.

Solution limpide incolore à jaune pâle ou jaune verdâtre de pH3,0 à 3,8.

Osmolarité : 17 mOsmol/l.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CISATRACURIUM KABI est utilisé au cours des procédures chirurgicales etd’autres procédures chez les adultes et les enfants âgés de 1 mois etplus. CISATRACURIUM KABI est aussi utilisé chez les adultes en soins intensifs.CISAT­RACURIUM KABI peut être utilisé en complément d’une anesthésiegénérale ou en sédation en unité de soins intensifs (USI) afin de relaxerles muscles squelettiques et de faciliter l’intubation endotrachéale et laventilation mécanique.

4.2. Posologie et mode d'administration

CISATRACURIUM KABI doit être uniquement administré par un anesthésiste ouun autre clinicien expérimenté dans le domaine de l’utilisation et del’action des curarisants, ou sous son contrôle. Le matériel pour intubationtrachéale et entretien de la ventilation pulmonaire et de l’oxygénationar­térielle adéquate doit être disponible.

Il est recommandé de surveiller la fonction neuromusculaire durantl’adminis­tration de CISATRACURIUM KABI afin d’individualiser les besoinsposolo­giques.

Intubation endotrachéale

La dose recommandée de cisatracurium pour une intubation chez les adultesest de 0,15 mg/kg (de poids corporel). L’intubation endotrachéale peut êtreeffectuée 120 secondes après l’administration de CISATRACURIUM KABI, à lasuite de l’induction de l’anesthésie par le propofol.

Des doses plus élevées raccourcissent le délai d’obtention du blocneuromuscu­laire.

Le tableau ci-dessous résume les données pharmacodynamiques moyennes à lasuite de l’administration de doses de 0,1 à 0,4 mg/kg (de poids corporel)de cisatracurium chez des sujets sains adultes au cours d’une anesthésie paropiacés (thiopental/fen­tanyl/midazolam) ou par propofol.

T1 : réponse simple twitch ainsi que première composante d'une réponseau train-de-quatre du muscle adducteur du pouce après stimulation électriquesupra­maximale du nerf cubital.

L’anesthésie à l'enflurane ou à l'isoflurane peut prolonger jusqu'à 15%la durée d'action clinique d'une dose initiale de cisatracurium.

Entretien

Le bloc neuromusculaire peut être prolongé par des doses d'entretien decisatracurium. Une dose de 0,03 mg/kg de poids corporel administrée au coursd'une anesthésie avec un opioïde ou du propofol procure environ 20 minutes decurarisation supplémentaire cliniquement efficace.

Des doses successives supplémentaires n’induisent pas d’accumulation del’effet de curarisation.

Récupération spontanée

Lorsque la récupération spontanée du bloc neuromusculaire est commencée,sa vitesse est indépendante de la dose de cisatracurium administrée. Au coursd'une anesthésie avec un opioïde ou du propofol, les délais moyens derécupération de 25 à 75% et de 5 à 95% sont respectivement d'environ13 et 30 minutes.

Antagonisation

Le bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium est facilementanta­gonisé par l’administration de doses standardsd'an­ticholinestéra­sique. Après l’administration del’anticholi­nestérasique à environ 10% de récupération T1, les délaismoyens de récupération de 25 à 75% et jusqu'à récupération cliniquecomplète (rapport T4/T1 ≥ 0,7) sont respectivement d’environ 4 et9 minutes.

Intubation endotrachéale (enfants âgés d’un mois à douze ans)

Comme chez les adultes, la dose recommandée de cisatracurium pour uneintubation est de 0,15 mg/kg (de poids corporel) administrés rapidement en5 à 10 secondes. L’intubation peut être effectuée 120 secondes aprèsl’adminis­tration du cisatracurium.

Les tableaux ci-dessous donnent des données pharmacodynamiques pourcette dose

Le cisatracurium n'a pas été étudié dans le cadre de l'intubation chezles enfants des classes ASA III et IV. Les données disponibles surl'utilisation du cisatracurium chez les enfants âgés de moins de 2 anssubissant une intervention chirurgicale majeure ou prolongée sontlimitées.

Chez les enfants âgés de 1 mois à 12 ans, la durée de l’actionclinique du cisatracurium est plus courte et le profil de récupérationspon­tanée est plus rapide que ceux observés chez les adultes dans desconditions anesthésiques similaires. De légères différences du profilpharmaco­dynamique ont été observées entre des enfants âgés de 1 à11 mois et de 1 à 12 ans et sont résumées dans les tableauxci-dessous.

Quand l’utilisation de cisatracurium n'est pas requise pour l'intubation,une dose inférieure à 0,15 mg/kg peut être administrée. Les donnéespharma­codynamiques pour les doses de 0,08 et 0,1 mg/kg chez les enfants âgésde 2 à 12 ans sont présentées dans le tableau ci-dessous.

L'administration du cisatracurium après celle du suxaméthonium n'a pasété étudiée chez les enfants (voir rubrique 4.5)

L’halothane peut prolonger jusqu'à 20% la durée d'action effective d'unedose de cisatracurium.

Aucune information n’est disponible sur l'utilisation du cisatracurium chezles enfants au cours d’une anesthésie par d’autres anesthésiques­fluorocarbonés halogénés. Ces agents devraient cependant également prolongerla durée d'action effective d'une dose de cisatracurium.

Le bloc neuromusculaire peut être prolongé par des doses d'entretien decisatracurium. Chez les enfants âgés de 2 à 12 ans, une dose de 0,02 mg/kg(de poids corporel) administrée au cours d'une anesthésie par halothaneprocure environ 9 minutes supplémentaires de curarisation cliniquementef­ficace.

Des doses successives supplémentaires n’induisent pas d’accumulation del’effet de curarisation.

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander une posologied’en­tretien chez l’enfant de moins de 2 ans. Néanmoins, des données trèslimitées provenant des études cliniques chez des enfants de moins de 2 anssuggèrent qu’une dose d’entretien de 0,03 mg/kg pourrait prolonger le blocneuromusculaire cliniquement efficace d’une durée pouvant aller jusqu’à25 minutes en cas d’anesthésie aux opioïdes.

Lorsque la récupération spontanée du bloc neuromusculaire est en cours, savitesse est indépendante de la dose de cisatracurium administrée. Au coursd'une anesthésie avec des opioïdes ou l’halothane, les délais moyens derécupération spontanée de 25 à 75% et de 5 à 95% sont d'environrespec­tivement 11 et 28 minutes.

Le bloc neuromusculaire induit par l’administration de cisatracurium estfacilement antagonisé avec des doses standards d'anticholines­térasiques.Après l’administration de l’antagoniste à environ 13% de récupération deT1, les délais moyens de récupération de 25 à 75% et jusqu'àrécupération complète (T4/T1 supérieur ou égal à 0,7) sont respectivementde 2 et 5 minutes environ.

Posologie chez les adultes et les enfants âgés de 2 à 12 ans

L’entretien du bloc neuromusculaire est obtenu par perfusion deCISATRACURIUM KABI. À la suite de l’apparition de signes de récupérationspon­tanée, un débit de perfusion initial de 3 µg/kg/min (0,18 mg/kg/h) estrecommandé pour la restauration de 89 à 99% de la suppression de T1. Aprèsune période initiale de stabilisation du bloc neuromusculaire, un débit deperfusion de 1 à 2 µg/kg par minute (0,06 à 0,12 mg/kg/h) semblesuffisant pour le maintien du bloc neuromusculaire à ce niveau chez la plupartdes patients.

Il peut être nécessaire de réduire jusqu'à 40% le débit de perfusion sile cisatracurium est administré au cours d’une anesthésie à l'isoflurane ouà l'enflurane (voir rubrique 4.5).

Le débit de perfusion dépend de la concentration de cisatracurium dans lasolution pour perfusion, du degré de bloc neuromusculaire souhaité et du poidsdu patient. Le tableau ci-dessous indique les modalités de perfusion deCISATRACURIUM KABI non dilué.

Débit de perfusion de CISATRACURIUM KABI 5 mg/ml * :

* Le dosage CISATRACURIUM KABI 2 mg/ml est disponible et peut être utilisépour des patients avec un poids corporel inférieur.

Une perfusion continue à débit constant de cisatracurium ne provoque pasd'augmentation ou de diminution progressive de l’effet de curarisation.

Après arrêt de la perfusion de cisatracurium, la récupération spontanéedu bloc neuromusculaire intervient à une vitesse comparable à celle obtenueaprès administration d'un bolus unique.

Patients en unité de soins intensifs (USI)

CISATRACURIUM KABI peut être administré par injection en bolus et/ou parperfusion chez les patients adultes en USI.

Un débit initial de perfusion de 3 μg/kg/min (0,18 mg/kg/h) estrecommandé chez les patients adultes en USI. Les besoins posologiques peuventfortement varier d’un patient à un autre et augmenter ou diminuer au cours dutemps. Le débit moyen de perfusion a été de 3 µg/kg/min (extrêmes :0,5 et 10,2 µg/kg de poids corporel /min [0,03 à 0,6 mg/kg/h]) lors desétudes cliniques.

Le délai moyen de récupération spontanée totale à la suite d'uneperfusion à long terme (jusqu'à six jours) de cisatracurium a étéd’environ 50 minutes chez des patients en USI.

Débit de perfusion de CISATRACURIUM KABI 5 mg/ml non dilué :

Le profil de récupération à la suite d’une perfusion de cisatracuriumchez les patients en USI est indépendant de la durée de la perfusion.

Posologie chez les patients âgés

Aucune modification de la posologie n’est nécessaire chez les patientsâgés. Chez ces patients, le profil pharmacodynamique est similaire à celuiobservé chez les patients adultes jeunes, mais, comme pour les autres curares,le délai d’action pourrait être plus long.

Posologie chez l’insuffisant rénal

Aucune modification de la posologie n’est nécessaire chezl’insuffi­sant rénal.

Chez ces patients, le profil pharmacodynamique est similaire à celuiobservé chez les patients dont la fonction rénale est normale, mais le délaid’action pourrait être plus long.

Posologie chez l’insuffisant hépatique

Aucune modification de la posologie n’est nécessaire chez l’insuffisanthé­patique au stade terminal. Chez ces patients, le profil pharmacodynamique estsimilaire à celui observé chez les patients dont la fonction hépatique estnormale, mais le délai d’action pourrait être légèrement plus court.

Posologie chez les patients présentant une affection cardiovasculaire

L'administration du cisatracurium par injection en bolus rapide (en 5 à10 secondes) n'a pas provoqué d'effet cardiovasculaire cliniquementsig­nificatif à toutes les doses étudiées (maximale : 0,4 mg/kg [8 fois laDE95]) chez des patients adultes présentant une affection cardiovascula­iresévère (classe I à III de la New York Heart Association) et faisantl’objet d’une intervention pour pontage coronarien. Les données sur lesdoses supérieures à 0,3 mg/kg de poids corporel sont cependant limitées danscette population de patients.

Le cisatracurium n’a pas été étudié lors d’interventions de chirurgiecardiaque chez les enfants.

Posologie chez le nouveau-né (âgé de moins d’un mois)

L’administration du cisatracurium n’est pas recommandée chez lenouveau-né car elle n'a pas été étudiée dans cette population depatients.

CISATRACURIUM KABI est destiné à une utilisation intraveineuse.

CISATRACURIUM KABI ne contient aucun conservateur antimicrobien et est conçuexclusivement pour administration en dose unique.

Le médicament doit être inspecté visuellement avant emploi. La solution nedoit être utilisée que si elle est limpide et incolore ou quasiment incolorejusqu’à légèrement jaune/jaune verdâtre et exempte de particules, et si lecontenant n’est pas endommagé. Le produit doit être éliminé si son aspectvisuel a changé ou si son contenant est endommagé.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, le cisatracurium ou àl’atracurium ou à l'acide benzènesulfonique ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Précautions spécifiques au produit

Le cisatracurium paralyse les muscles respiratoires ainsi que les autresmuscles striés, mais n’a pas d’effet connu sur la conscience ou le seuilnociceptif.

Le cisatracurium doit être administré avec prudence aux patients qui ontprésenté une hypersensibilité à d'autres curares, car un taux élevé desensibilité croisée (plus de 50%) a été rapporté entre les curares.

Le cisatracurium ne possède pas de propriétés vagolytiques ouganglioplégiques significatives. Par conséquent, CISATRACURIUM KABI n’aaucun effet clinique significatif sur la fréquence cardiaque et ne neutralisepas la bradycardie induite par de nombreux agents anesthésiants ou par lastimulation vagale au cours des interventions chirurgicales.

La sensibilité à des curares non dépolarisants a été fortement accruechez des patients présentant une myasthénie ou d’autres formesd’affections neuromusculaires. Une dose initiale n’excédant pas 0,02 mg/kgest recommandée chez ces patients.

Des anomalies sévères de l’équilibre acido-basique et/ou del’ionogramme peuvent augmenter ou réduire la sensibilité aux curares.

Il n'existe aucune information sur l’utilisation du cisatracurium chez lesnouveau-nés âgés de moins d’un mois en raison de l’absence d’étudedans cette population de patients.

Le cisatracurium n’a pas été étudié chez des patients ayant desantécédents d’hyperthermie maligne. Des études chez le porc sensible àl’hyperthermie maligne ont indiqué que le cisatracurium n’avait pasdéclenché ce syndrome.

Aucune étude du cisatracurium n’a été menée chez des patients opéréssous hypothermie induite (25 à 28°C). Le débit de perfusion requis pourentretenir une relaxation chirurgicale adéquate dans ces conditions devraitêtre nettement plus faible.

Le cisatracurium n’a pas été étudié chez des patients brûlés, mais lapossibilité d’un accroissement des besoins posologiques et d’une pluscourte durée d’action doit être prise en compte chez ces patients s’ilsreçoivent le cisatracurium.

CISATRACURIUM KABI est une solution hypotonique et ne doit pas êtreperfusée dans la même tubulure qu’une transfusion sanguine.

Patients en unité de soins intensifs (USI)

L’administration de laudanosine, un métabolite du cisatracurium et del’atracurium à fortes doses chez des animaux de laboratoire, a étéaccompagnée d’hypotension transitoire et, chez certaines espèces, d’effetsà type d’excitation cérébrale. Chez les espèces animales les plussensibles, ces effets sont survenus pour des concentrations plasmatiques enlaudanosine identiques à celles observées chez des patients en USI aprèsperfusion prolongée d’atracurium.

Du fait d’un débit de perfusion recommandé plus faible avec lecisatracurium qu’avec l’atracurium, les concentrations plasmatiques delaudanosine sont environ trois fois plus faibles après administration decisatracurium.

De rare cas de convulsions ont été rapportés chez des patients en USI quiavaient reçu l’atracurium et d'autres substances. Ces patients présentaientha­bituellement une ou plusieurs affections médicales prédisposant auxconvulsions (par exemple traumatisme crânien, encéphalopathie hypoxique,œdème cérébral, encéphalite virale, urémie). Aucune relation de causalitéavec la laudanosine n’a été établie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il a été montré que de nombreuses substances influencent l’importanceet/ou la durée de l’action des curares non dépolarisants, notamment :

· par des médicaments anesthésiants tels que l’enflurane,l’i­soflurane, l’halothane (voir rubrique 4.2) et la kétamine ;

· par d’autres curares non dépolarisants, ou ;

· par d’autres médicaments tels que les antibiotiques (dont lesaminosides, polymyxine, spectinomycine, tétracyclines, lincomycine etclindamycine) ;

· les anti-arythmiques (dont le propranolol, les inhibiteurs calciques, lalidocaïne, le procaïnamide et la quinidine) ;

· les diurétiques (dont le furosémide et, probablement les thiazidiques,le mannitol et l’acétazolamide) ;

· les sels de magnésium et de lithium et

· les ganglioplégiques (trimétaphan, hexaméthonium).

Rarement, certains médicaments peuvent aggraver ou révéler une myasthénielatente, voire déclencher un syndrome myasthénique, provoquant ainsi uneaugmentation de la sensibilité aux curares non dépolarisants. Ces substancescom­prennent divers antibiotiques, des bêtabloquants (propranolol, oxprénolol),des anti-arythmiques (procaïnamide, quinidine), des médicaments utilisés enrhumatologie (chloroquine, D-pénicillamine), le trimétaphan, lachlorpromazine, les stéroïdes, la phénytoïne et le lithium.

L'administration de suxaméthonium pour prolonger les effets des curares nondépolarisants peut provoquer un bloc prolongé et complexe, difficile àantagoniser avec les anticholinesté­rasiques.

Une diminution de l’effet est constatée après administration chroniquepréalable de phénytoïne ou de carbamazépine.

Le traitement par des anti-cholinestérasiques, utilisés habituellement dansle traitement de la maladie d’Alzheimer comme le donépézil, peut diminuer ladurée et l'intensité du bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium.

L'administration préalable de suxaméthonium n’a aucun effet sur la duréedu bloc neuromusculaire obtenu après des bolus de CISATRACURIUM KABI ou surl’adaptation du débit de perfusion.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation du cisatracuriumchez la femme enceinte. Les études chez l'animal sont insuffisantes quant auxeffets sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal,l’accou­chement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3.). Le risquepotentiel n'est pas connu chez l’homme.

CISATRACURIUM KABI ne doit pas être utilisé durant la grossesse.

On ne sait pas si le cisatracurium ou ses métabolites sont excrétés dansle lait maternel.

Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Compte tenu de sacourte demi-vie, il ne devrait toutefois pas y avoir d’effet sur le nourrissonallaité si la mère reprend l’allaitement après dissipation des effets de lasubstance. Par mesure de précaution, l’allaitement doit être arrêtépendant le traitement. Il est ensuite recommandé de s’abstenir d’allaiterpendant cinq demi-vies d’élimination du cisatracurium, c.-à- d. pendantenviron 3 heures après la dernière dose ou la fin de la perfusion decisatracurium.

Aucune étude n’a été réalisée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

CISATRACURIUM KABI, comme tous les autres anesthésiques, peut fortementnuire à l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Lepatient ne doit pas conduire de véhicules ni utiliser de machines à la suited’une anesthésie par le cisatracurium.

Le délai avant la reprise de ces activités doit être décidé au cas parcas par le médecin.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est classée selon les catégoriessui­vantes :

Très rare : Réactions anaphylactiques, choc anaphylactique

Des réactions anaphylactiques plus ou moins sévères, y compris un chocanaphylactique, ont été observées après l'administration d'agentscurari­sants. Très rarement ces réactions anaphylactiques ont été rapportéeschez des patients ayant reçu du cisatracurium en association avec un ouplusieurs anesthésiques.

Fréquent : Bradycardie

Fréquent : Hypotension

Peu fréquent : Rougeur cutanée

Peu fréquent : Bronchospasme

Peu fréquent : Éruption cutanée

Très rare : Myopathie, faiblesse musculaire

Des cas de faiblesse musculaire et/ou de myopathie ont été rapportés à lasuite de l'administration prolongée de myorelaxants chez des patients en étatgrave en USI. La plupart de ces patients recevaient une corticothérapi­econcomitante. Ces événements ont été rarement rapportés en association aucisatracurium, et aucune relation de causalité n'a été établie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les principaux signes de surdosage attendu avec le cisatracurium sont uneparalysie musculaire prolongée et ses conséquences.

Il est essentiel de maintenir la ventilation pulmonaire et l'oxygénationar­térielle jusqu’à l’observation d’une respiration spontanée adéquate.Une sédation totale est nécessaire, puisque la vigilance n’est pas modifiéepar le cisatracurium. La récupération peut être accélérée parl'administration d'anticholines­térasiques dès l’observation des premierssignes de récupération spontanée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : myorelaxants, agents d’actionpérip­hérique ; autre composé ammonium quaternaire, code ATC : M03AC11.

Le cisatracurium est un relaxant non dépolarisant des muscles squelettiquesde durée d'action intermédiaire de la famille des benzylisoquino­lines.

Les études cliniques chez l'homme ont montré que l'administration decisatracurium n'était pas associée à une libération dose-dépendanted'his­tamine, même à des doses allant jusqu'à 8 fois la DE95.

Le cisatracurium se lie aux récepteurs cholinergiques sur la plaque motriceafin d’antagoniser l'action de l'acétylcholine, ce qui induit un bloccompétitif de la transmission neuromusculaire. Cette action est aisémentantagonisée par une anticholinestérase telle que la néostigmine oul'édrophonium.

La DE95 du cisatracurium (dose requise pour l’obtention d’une suppressionde 95% de la réponse du muscle adducteur du pouce à la stimulation du nerfcubital) a été estimée à 0,05 mg/kg de poids corporel au coursd'anesthésies avec des opioïdes (thiopental/fen­tanyl/midazolam).

La DE95 du cisatracurium chez les enfants au cours d'une anesthésie àl'halothane est de 0,04 mg/kg.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le cisatracurium est dégradé dans l'organisme au pH et à températurephy­siologiques, par la réaction d'Hofmann (processus chimique), pour former lalaudanosine et un métabolite, l’acrylate monoquaternaire. L'acrylatemono­quaternaire est hydrolysé par des estérases plasmatiques non spécifiquespour former le métabolite alcool monoquaternaire. L'élimination ducisatracurium est en majorité indépendante des organes habituelsd’éli­mination, mais le foie et les reins interviennent en premier dansl'élimination de ses métabolites.

Ces métabolites ne possèdent aucune activité curarisante.

La pharmacocinétique en analyse non compartimentale du cisatracurium estindépendante de la dose, dans l’intervalle des doses étudiées (0,1 à0,2 mg/kg, soit 2 à 4 fois la DE95).

Une analyse pharmacocinétique de population a confirmé et étendu cesrésultats jusqu'à 0,4 mg/kg (huit fois la DE95). Les paramètresphar­macocinétiques du cisatracurium après administration de 0,1 et 0,2 mg/kgà des patients adultes sains chirurgicaux sont résumés dans le tableauci-dessous.

Pharmacocinétique chez les patients âgés

Il n’y a aucune différence cliniquement significative depharmacociné­tiques du cisatracurium entre le patient âgé et l’adulte jeune.Le profil de récupération est également inchangé.

Pharmacocinétique chez les insuffisants rénaux ou hépatiques

Il n’y a aucune différence cliniquement significative depharmacociné­tiques du cisatracurium entre l’insuffisant rénal ou hépatiquesévère, et l’adulte jeune en bonne santé. Leur profil de récupération estégalement inchangé.

Pharmacocinétique au cours des perfusions

La pharmacocinétique du cisatracurium après des perfusions est similaire àcelle observée après injection en bolus unique. Le profil de récupérationaprès perfusion de cisatracurium est indépendant de la durée de la perfusionet similaire à celui observé après une injection en bolus unique.

Pharmacocinétique chez les patients en unité de soinsintensif­s (USI)

La pharmacocinétique du cisatracurium chez les patients en USI sousperfusion prolongée est similaire à celle des adultes sains opérés, sousperfusion, ou après injection en bolus unique. Le profil de récupérationaprès perfusion de cisatracurium chez les patients en USI est indépendant dela durée de la perfusion.

Les concentrations en métabolites sont plus élevées chez des patients enUSI ayant des anomalies des fonctions rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).Ces métabolites n’ont pas d’activité curarisante.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le cisatracurium ne s’est pas montré mutagène lors des tests demutagénicité sur bactéries, in vitro, pour des concentrations allant jusqu'à5 000 µg­/plaque.

Lors d’une étude cytogénétique in vivo chez le rat, aucune anomaliechromo­somique significative n’a été constatée pour des doses allantjusqu’à 4 mg/kg administrées en sous-cutané.

Le cisatracurium s’est montré mutagène lors d'un test de mutagénicitéin vitro sur cellules de lymphome de souris à des concentrations supérieuresou égales à 40 µg/ml.

La pertinence clinique d'une seule réponse positive à un test demutagénicité pour un produit administré de façon ponctuelle et/ou brève estdiscutable.

Aucune étude de carcinogenèse n’a été effectuée.

Il n’a pas été réalisé d’études de fertilité. Les études dereproduction chez les rats n'ont révélé aucun effet indésirable ducisatracurium sur le développement fœtal.

Une étude d’administration en intra-artériel chez les lapins a montréque l'injection du cisatracurium est bien tolérée et aucune modification liéeà la substance active n'a été observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide benzènesulfonique 1% (pour ajustement du pH), eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Le cisatracurium n’est stable qu’en solution acide et ne doit donc pasêtre mélangé dans la même seringue ou administré simultanément avec lamême aiguille avec des solutions alcalines telles que le thiopentalsodique.

Le cisatracurium n'est pas compatible avec le kétorolac, le trométamol, niavec l’émulsion injectable de propofol.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Le médicament doit être utilisé immédiatement après l’ouverture duflacon.

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontréependant 24 heures à 25°C.

Toutefois d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et lesconditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de laresponsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures àune température comprise entre 2 et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (+2 à +8°C).

Ne pas congeler.

Conserver les flacons dans l’emballage extérieur afin de protéger de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution etpremière ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 30 ml en verre de type I fermé par un bouchon de caoutchoucd’ha­lobutyl de type I et une capsule en aluminium avec un opercule enaluminium ou en plastique. Boite de 1 ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

Dilué à une concentration de 0,1 à 2 mg de cisatracurium/ml,CI­SATRACURIUM KABI est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures à25°C dans une solution :

· de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%),

· de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) et de glucose à50 mg/ml (5%),

· de glucose à 50 mg/ml (5%).

En mélange simulant les conditions d’administration avec uneadministration continue est réalisé via une tubulure en Y, le cisatracuriumest compatible avec les médicaments suivants communément administrés enpériode péri-opératoire :

· chlorhydrate d’alfentanil,

· dropéridol,

· citrate de fentanyl,

· chlorhydrate de midazolam

· citrate de sufentanil.

Lorsque d'autres substances sont administrées dans la même tubulure ou lemême cathéter à demeure que le cisatracurium, il est recommandé de rincerchaque substance avec un volume adéquat de solution intraveineuse adaptée, parexemple une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

fresenius kabi france

5, PLACE DU MARIVEL

92316 SEVRES CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 584 806 0 7 : 30 ml en flacon verre (type I) ; boite de 1.

· 34009 584 807 7 5 : 30 ml en flacon verre (type I) ; boite de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Réservé à l'usage hospitalier.

Retour en haut de la page