CISATRACURIUM KALCEKS 2 mg/mL, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CISATRACURIUM KALCEKS 2 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Cisatracurium­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....2 mg

Sous forme de bésilate de cisatracurium.

Pour 1 mL.

Chaque ampoule de 2,5 mL contient 5 mg de cisatracurium.

Chaque ampoule de 5 mL contient 10 mg de cisatracurium.

Chaque ampoule de 10 mL contient 20 mg de cisatracurium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion.

Solution limpide, incolore ou jaunâtre, sans particules visibles.

pH de la solution : 3,0–3,8.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CISATRACURIUM KALCEKS est indiqué au cours des interventions chirurgicaleset autres procédures, chez l'adulte et l'enfant âgé de 1 mois et plus. Ilest aussi indiqué chez les adultes nécessitant des soins intensifs.CISAT­RACURIUM KALCEKS peut être utilisé comme adjuvant de l’anesthésiegé­nérale, ou de la sédation en Unité de Soins Intensifs (USI) pour relâcherles muscles striés, et faciliter l’intubation trachéale et la ventilationas­sistée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le cisatracurium ne doit être administré que par des anesthésistes ou despraticiens familiarisés avec l'utilisation et l'action des curares, ou sousleur contrôle. Du matériel d'intubation trachéale, d'assistance respiratoireet d'oxygénation artérielle adéquat doit être disponible.

CISATRACURIUM KALCEKS ne doit pas être mélangé dans la même seringue, ouadministré simultanément dans le même cathéter que le propofol ou tout autreproduit alcalin tel que le thiopental sodique (voir rubrique 6.2).

CISATRACURIUM KALCEKS ne contient aucun conservateur antimicrobien et estdestiné à être utilisé chez un seul patient.

Comme avec tous les curares, la surveillance des fonctions neuromusculai­reslors de l'utilisation de cisatracurium est recommandée afin d'ajusterindi­viduellement les besoins.

· Utilisation par injection intraveineuse en bolus

Posologie chez l'adulte

Intubation trachéale

La dose de cisatracurium recommandée pour l'intubation chez l'adulte est de0,15 mg/kg de poids corporel. Cette dose procure de bonnes ou d'excellentes­conditions d'intubation 120 secondes après l'injection, après induction del'anesthésie par du propofol.

Des doses plus élevées réduisent le délai d'installation du blocneuromuscu­laire.

Le tableau suivant résume les données pharmacodynamiques moyennes obtenuesaprès injection de cisatracurium à des doses de 0,1 à 0,4 mg/kg de poidscorporel chez des patients adultes sains au cours d'anesthésies avec desopioïdes (thiopental/fen­tanyl/midazolam) ou du propofol.

Tableau 1 : Données Pharmacodynamiques Moyennes Suite à l’administrati­ond’un éventail de doses de Cisatracurium

* T1 : simple twitch ou première composante d'une réponse autrain-de-quatre du muscle adducteur du pouce après stimulation électriquesupra­maximale du nerf cubital.

L'anesthésie à l'enflurane ou l'isoflurane peut prolonger (jusqu'à 15 %)la durée d'action clinique d'une dose initiale de cisatracurium.

Entretien

Le bloc neuromusculaire peut être prolongé par des doses d'entretien decisatracurium. Une dose de 0,03 mg/kg de poids corporel, administrée au coursd'une anesthésie avec des opioïdes ou du propofol, procure environ 20 minutessup­plémentaires de curarisation cliniquement efficace. L'injection de plusieursdoses d'entretien ne provoque pas d'augmentation progressive de la durée decurarisation.

Récupération spontanée

Lorsque la récupération spontanée du bloc neuromusculaire est commencée,sa vitesse est indépendante de la dose de cisatracurium administrée. Au coursd'une anesthésie avec des opioïdes ou du propofol, les délais moyens derécupération spontanée de 25 à 75 % et de 5 à 95 % sont d'environ13 et 30 minutes respectivement.

Antagonisation

Le bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium est aisément antagoniséavec des doses standard d'anticholines­térasiques. Après administration d'unanticholi­nestérasique à environ 10 % de récupération de T1, les délaismoyens de récupération de 25 à 75 % et jusqu'à récupération complète(T4/T1 supérieur ou égal à 0,7) sont respectivement de 4 et 9 minutesenviron.

Posologie chez l'enfant

Intubation trachéale (chez l'enfant âgé de 1 mois à 12 ans)

Comme chez l'adulte, la dose d'intubation recommandée de cisatracurium estde 0,15 mg/kg de poids corporel, administrée en 5 à 10 secondes. Cette doseprocure de bonnes à excellentes conditions d'intubation 120 secondes aprèsl'injection de cisatracurium. Les tableaux ci-dessous (tableau 2, tableau 3 ettableau 4) présentent les données pharmacodynamiques pour cette dose.

Le cisatracurium n'a pas été étudié pour l'intubation chez les enfantsdes classes ASA III – IV. Les données disponibles de l'utilisation decisatracurium chez les enfants âgés de moins de 2 ans subissant uneintervention chirurgicale majeure ou prolongée sont limitées.

Chez les enfants âgés de 1 mois à 12 ans, le cisatracurium a une duréed'action plus courte et un profil de récupération spontanée plus rapide queceux observés chez l'adulte, dans des conditions anesthésiques similaires. Delégères différences dans le profil pharmacodynamique ont été observéesentre les enfants âgés de 1 à 11 mois et ceux âgés de 1 à 12 ans ;elles sont résumées dans le tableau 2 et le tableau 3 :

Tableau 2 : Enfants âgés de 1 à 11 mois

Tableau 3 : Enfants âgés de 1 à 12 ans

Quand l'utilisation de cisatracurium n'est pas requise pour l'intubation :une dose inférieure à 0,15 mg/kg peut être utilisée.

Les données pharmacodynamiques correspondant aux doses de 0,08 et0,1 mg/kg chez les enfants âgés de 2 à 12 ans sont présentées dans letableau 4 :

Tableau 4 : Enfants âgés de 2 à 12 ans

L'administration de cisatracurium après suxaméthonium n'a pas étéétudiée chez l'enfant (voir rubrique 4.5).

La durée d'action clinique du cisatracurium semble être allongée jusqu'à20 % par l'halothane. Il n'y a pas de données concernant l'utilisation decisatracurium chez les enfants au cours d'anesthésies avec les autres agentsanesthésiques halogénés. Néanmoins, l'action curarisante du cisatracurium­devrait être également potentialisée par ces agents.

Entretien (chez l'enfant âgé de 2 à 12 ans)

Le bloc neuromusculaire peut être prolongé par des doses d'entretien decisatracurium. Chez l'enfant âgé de 2 à 12 ans, une dose de 0,02 mg/kg depoids corporel, administrée au cours d'une anesthésie à l'halothane, procureenviron 9 minutes supplémentaires de curarisation cliniquement efficace.L'in­jection de plusieurs doses d'entretien ne provoque pas d'augmentation­progressive de la durée de curarisation.

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander une dosed'entretien chez l'enfant de moins de 2 ans. Néanmoins, des données trèslimitées provenant des études cliniques chez l'enfant de moins de 2 anssuggèrent qu'une dose d'entretien de 0,03 mg/kg pourrait prolonger le blocneuromusculaire d'une durée pouvant aller jusqu'à 25 minutes, lorsd'anesthésie aux opioïdes.

Récupération spontanée

Lorsque la récupération spontanée du bloc neuromusculaire est commencée,sa vitesse est indépendante de la dose de cisatracurium administrée.

Au cours d'une anesthésie avec des opioïdes ou l’halothane, les délaismoyens de récupération spontanée de 25 à 75 % et de 5 à 95 % sontrespectivement de 11 et 28 minutes.

Antagonisation

Le bloc neuromusculaire induit par l'administration de cisatracurium estaisément antagonisé avec des doses standard d'anticholines­térasiques.Après administration d'un anticholinesté­rasique à environ 13 % derécupération de T1, les délais moyens de récupération de 25 à 75 % etjusqu'à récupération complète (T4/T1 supérieur ou égal à 0,7) sontrespectivement de 2 et 5 minutes environ.

· Utilisation en perfusion intraveineuse

Posologie chez l'adulte et chez l'enfant de 2 à 12 ans

L'entretien du bloc neuromusculaire peut être obtenu par perfusion continuede CISATRACURIUM KALCEKS. Un débit initial de perfusion de 3 µg/kg de poidscorporel par minute (0,18 mg/kg/h) est recommandé pour rétablir 89 à 99 %de suppression de T1 après l'obtention de signes de récupération spontanée.Après une période initiale de stabilisation du bloc neuromusculaire, un débitde 1 à 2 µg/kg de poids corporel par minute (0,06 à 0,12 mg/kg/h) semblesuffisant pour maintenir le bloc neuromusculaire à ce niveau chez la plupartdes patients.

Il peut être nécessaire de réduire jusqu'à 40 % le débit de perfusionsi le cisatracurium est administré au cours d'anesthésies à l'isoflurane ouà l'enflurane (voir rubrique 4.5).

Le débit de perfusion dépendra de la concentration de cisatracurium dans lasolution de perfusion, du degré de bloc neuromusculaire souhaité et du poidsdu patient. Le tableau ci-dessous fournit des règles d'utilisation deCISATRACURIUM KALCEKS non dilué.

Tableau 5 : Débit de perfusion de CISATRACURIUM KALCEKS 2 mg/mL, solutioninjec­table/pour perfusion

La perfusion continue à débit constant de cisatracurium ne provoque pasd'augmentation ou de diminution progressive du temps de curarisation.

Après arrêt de la perfusion de cisatracurium, la récupération spontanéedu bloc neuromusculaire intervient à une vitesse comparable à celle obtenueaprès administration d'un bolus unique.

· Posologie chez le patient en Unité de Soins Intensifs (USI)

Le cisatracurium peut être administré en bolus et/ou en perfusion chez lesadultes en USI.

Un débit de perfusion initial de 3 µg/kg de poids corporel par minute(0,18 mg/k­g/h) est recommandé chez l'adulte en USI. Il peut existerd'impor­tantes variations interindividuelles des besoins qui peuvent augmenter oudiminuer en fonction du temps. Au cours des essais cliniques, le débit moyen deperfusion a été de 3 µg/kg par minute [bornes : 0,5 à 10,2 µg/kg/mi­n,0,03 à 0,6 mg/kg/h].

Le délai médian de récupération spontanée totale après perfusion aulong cours (jusqu'à 6 jours) de cisatracurium chez les patients en USI a étéde 50 minutes environ.

Le profil de récupération après perfusion de cisatracurium chez lespatients en USI est indépendant de la durée de la perfusion.

Posologie chez le sujet âgé

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez les sujets âgés.Chez ces patients, le cisatracurium a un profil pharmacodynamique similaire àcelui observé chez le patient adulte jeune, mais, comme pour tous les autrescurares, il peut avoir un délai d'action légèrement plus long.

Posologie chez l'insuffisant rénal

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal.Chez ces patients, le cisatracurium a un profil pharmacodynamique similaire àcelui observé chez les patients dont la fonction rénale est normale, mais ilpeut avoir un délai d'action légèrement plus long.

Posologie chez l'insuffisant hépatique

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez l'insuffisanthé­patique sévère. Chez ces patients, le cisatracurium a un profilpharmaco­dynamique similaire à celui observé chez les patients dont la fonctionhépatique est normale, mais il peut avoir un délai d'action légèrementplus cou­rt.

Posologie chez le sujet atteint d'une pathologie cardiovasculaire

L'administration en injection rapide de doses de cisatracurium par injectionen bolus rapide (en 5 à 10 secondes) à des patients adultes ayant unepathologie cardiovasculaire sévère (New York Heart Association Class I-III) etsubissant une intervention pour pontage coronarien, n'a pas provoqué d'effetscardi­ovasculaires cliniquement significatifs aux doses utilisées (allantjusqu’à 0,4 mg/kg soit 8 fois la DE95). Cependant, les données pour desdoses supérieures à 0,3 mg/kg sont limitées dans cette population depatients.

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez les enfants subissant uneintervention de chirurgie cardiaque.

Posologie chez le nouveau-né (âgé de moins de 1 mois)

L'administration de cisatracurium chez le nouveau-né n'est pas recommandéedans la mesure où elle n'a pas été étudiée.

Voie intraveineuse.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au cisatracurium, à l’atracurium ou à l’acidebenzène­sulfonique ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le cisatracurium paralyse les muscles respiratoires tout autant que lesautres muscles striés, mais n'a pas d'effet connu sur la conscience ou le seuilnociceptif.

Le cisatracurium ne doit être administré que par des anesthésistes ou despraticiens familiarisés avec l'utilisation et l'action des curares, ou sousleur contrôle. Du matériel d'intubation trachéale, d'assistance respiratoireet d'oxygénation artérielle adéquat doit être disponible.

Lors de l'administration de cisatracurium une attention particulière seraportée aux patients qui ont des antécédents d'hypersensibilité à d'autrescurares, car un taux élevé de réactions d’hypersensibilité croisée(supérieur à 50 %) entre les curares a été rapporté (voirrubrique 4.3).

Le cisatracurium n'a pas de propriétés vagolytiques ou ganglioplégiqu­essignificati­ves. Par conséquent, le cisatracurium n'a aucun effet cliniquesigni­ficatif sur la fréquence cardiaque et ne neutralise pas la bradycardieinduite par de nombreux agents anesthésiants ou par la stimulation vagale aucours des interventions chirurgicales.

Les patients atteints de myasthénie et d'autres pathologies neuromusculairesont montré une sensibilité très fortement augmentée aux curares nondépolarisants. Par conséquent, il est recommandé de ne pas dépasser une doseinitiale de 0,02 mg/kg chez ces patients.

Les déséquilibres acido-basiques et/ou électrolytiques sévères peuventaugmenter ou diminuer la sensibilité des patients aux curares.

Il n’y a pas de données concernant l’utilisation de cisatracurium chezle nouveau-né de moins de 1 mois, en l'absence d'études dans cettepopulation.

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez les patients ayant desantécédents d'hyperthermie maligne. Les essais réalisés chez les porcssensibles à l'hyperthermie maligne indiquent que le cisatracurium ne déclenchepas ce syndrome.

Il n'y a pas eu d'essai du cisatracurium chez les patients devant subir uneintervention chirurgicale sous hypothermie induite (25°C à 28°C). Comme pourles autres curares, on peut s'attendre à ce que le débit de perfusionnécessaire pour entretenir un relâchement musculaire adéquat dans cesconditions soit significativement réduit.

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez les brûlés ; cependant, commepour tous les curares non dépolarisants, si du cisatracurium doit êtreadministré à ces patients, il faut envisager la possibilité de devoiraugmenter la posologie et celle d'une durée d'action plus courte.

CISATRACURIUM KALCEKS est une solution hypotonique qui ne doit pas êtreperfusée dans la même tubulure qu'une transfusion sanguine.

L’administration de laudanosine, métabolite du cisatracurium et del’atracurium, à fortes doses chez des animaux de laboratoire, a étéaccompagnée d’hypotension transitoire et chez quelques espèces d’effets àtype d’excitation cérébrale. Chez les espèces animales les plus sensibles,ces effets sont survenus pour des concentrations plasmatiques en laudanosineiden­tiques à celles observées chez des patients en USI après perfusionprolongée d'atracurium.

Du fait d’un débit de perfusion recommandé plus faible avec lecisatracurium qu’avec l’atracurium, les concentrations plasmatiques delaudanosine sont trois fois plus faibles après administration decisatracurium.

Il a été rapporté de rares cas de convulsions chez des patients en Unitéde Soins Intensifs qui avaient reçu entre autres de l’atracurium. Cespatients présentaient, en général, un ou plusieurs facteurs prédisposant auxconvulsions (par exemple : traumatisme crânien, encéphalopathie hypoxique,œdème cérébral, encéphalopathie virale, urémie). Une relation de cause àeffet n'a pu être établie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il a été montré que de nombreuses substances influencent l'importanceet/ou la durée de l'action des curares non dépolarisants, notamment :

Potentialisation de l'effet curarisant :

· par les agents anesthésiants tels que l'enflurane, l'isoflurane,l'ha­lothane (voir rubrique 4.2) et la kétamine,

· par d'autres curares non dépolarisants,

· par d'autres médicaments tels que :

o les antibiotiques (dont les aminoglycosides, les polymyxines, laspectinomycine, les tétracyclines, la lincomycine et la clindamycine),

o les antiarythmiques (dont le propranolol, les inhibiteurs calciques, lalidocaïne, le procaïnamide et la quinidine),

o les diurétiques (dont le furosémide, et probablement les thiazidiques,le mannitol et l'acétazolamide),

o les sels de magnésium et de lithium,

o les ganglioplégiques (trimétaphan, hexaméthonium).

Rarement, certaines substances peuvent aggraver ou révéler une myasthéniegrave latente, voire déclencher un syndrome myasthénique provoquant ainsi uneaugmentation de la sensibilité aux curares non dépolarisants. Ces substancescom­prennent divers antibiotiques, des bêtabloquants (propranolol, oxprénolol),des antiarythmiques (procaïnamide, quinidine), des médicaments utilisés enrhumatologie (chloroquine, D-pénicillamine), le trimétaphan, lachlorpromazine, les corticostéroïdes, la phénytoïne et le lithium.

L'administration de suxaméthonium pour prolonger les effets des curares nondépolarisants peut provoquer un bloc prolongé et complexe, difficile àantagoniser avec les anticholinesté­rasiques.

Diminution de l'effet curarisant :

Une diminution de l'effet est constatée après administration chroniquepréalable de phénytoïne ou de carbamazépine.

Le traitement par des anticholinestérases utilisées habituellement dans letraitement de la maladie d’Alzheimer comme le donépézil, peut diminuer ladurée et l’intensité du bloc neuromusculaire induit par lecisatracurium.

Pas d’effet curarisant :

L'administration préalable de suxaméthonium n'a aucun effet sur la duréedu bloc neuromusculaire obtenu après des bolus de cisatracurium, ou surl'adaptation du débit de perfusion.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas de données suffisantes concernant l’utilisation decisatracurium chez les femmes enceintes. Les études précliniques concernantles effets sur la grossesse, le développement embryofoetal, l’accouchement etle développement postnatal sont insuffisantes (voir rubrique 5.3). Le risquepotentiel pour l’homme est inconnu.

CISATRACURIUM KALCEKS ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

On ne sait pas si le cisatracurium ou ses métabolites passent dans le laitmaternel.

Un risque pour les nourrissons allaités ne peut être exclu. Compte tenu desa courte demi-vie, il ne devrait toutefois pas y avoir d’effet sur lenourrisson allaité si la mère reprend l’allaitement après dissipation deseffets de la substance. Par mesure de précaution, l’allaitement doit êtrearrêté pendant le traitement. Il est ensuite recommandé de s’abstenird’a­llaiter pendant cinq demi-vies d’élimination du cisatracurium, c.-à-d.pendant environ 3 heures après la dernière dose ou la fin de la perfusion decisatracurium.

Aucune étude de fertilité n'a été réalisée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Cette précaution n’est pas pertinente compte tenu de l’utilisation deCISATRACURIUM KALCEKS. Le cisatracurium sera toujours utilisé en associationavec des anesthésiques généraux, ainsi les précautions habituellescon­cernant l’exécution de tâches après une anesthésie générale doivents’appliquer.

4.8. Effets indésirables

La classification selon la fréquence utilise la convention suivante : trèsfréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rares(< 1/10 000).

Affections du système immunitaire

Très rare : réaction anaphylactique, choc anaphylactique.

Des réactions anaphylactiques plus ou moins sévères, y compris un chocanaphylactique, ont été observées après l'administration d'agentscurari­sants. Très rarement ces réactions anaphylactiques sévères ont étérapportées chez des patients ayant reçu du cisatracurium en association avecun ou plusieurs produits anesthésiques.

Affections cardiaques

Fréquent : bradycardie.

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension.

Peu fréquent : rougeur cutanée.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : bronchospasme.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : éruption cutanée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très rare : myopathie, faiblesse musculaire.

Des cas de faiblesse musculaire et/ou de myopathie ont été rapportésaprès l’utilisation prolongée de myorelaxants chez des patients avec unétat grave en USI. La plupart des patients recevaient de manière concomitantedes corticostéroïdes. De tels cas ont été rarement rapportés en associationavec du cisatracurium et une relation de cause à effet n'a pas étéétablie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les principaux signes de surdosage attendus avec le cisatracurium sont uneparalysie musculaire prolongée et ses conséquences.

Il est essentiel de maintenir la ventilation pulmonaire et l'oxygénationar­térielle jusqu'à l'observation d'une récupération spontanée adéquate. Lasédation totale est nécessaire, puisque la vigilance n'est pas modifiée parle cisatracurium. La récupération peut être accélérée par l'administrati­ond'anticholi­nestérasiques dès l'observation des premiers signes derécupération spontanée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Curare (relaxant musculaire), agent actifau niveau périphérique, autre composé ammonium quaternaire, code ATC :M03AC11.

Le cisatracurium est un relaxant du muscle strié, non dépolarisant, àdurée d'action intermédiaire, de la famille des benzylisoquino­lines.

Les études cliniques chez l'homme montrent que l'administration decisatracurium n'est pas associée à une libération dose-dépendanted'his­tamine, même à des doses allant jusqu'à 8 fois la DE95.

Le cisatracurium se lie aux récepteurs cholinergiques sur la plaque motricepour antagoniser l'action de l'acétylcholine, provoquant un bloc compétitif dela transmission neuromusculaire. Cette action est aisément antagonisée par desanticholines­térasiques tels que la néostigmine ou l'édrophonium.

La DE95 du cisatracurium (dose requise pour obtenir une suppression de 95 %de la réponse du muscle adducteur du pouce à la stimulation du nerf cubital) aété estimée à 0,05 mg/kg de poids corporel au cours d'anesthésies avecopioïdes (thiopental/fen­tanyl/midazolam).

La DE95 du cisatracurium chez l'enfant au cours d'une anesthésie àl'halothane est de 0,04 mg/kg.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le cisatracurium est dégradé dans l’organisme, au pH et à températurephy­siologiques, par la réaction d’Hoffmann (processus chimique) pour formerde la laudanosine et un métabolite, l’acrylate monoquaternaire. L’acrylatemono­quaternaire est hydrolysé par des estérases plasmatiques non spécifiquespour former un métabolite, l’alcool monoquaternaire. L’élimination ducisatracurium est en majorité indépendante des organes habituelsd’éli­mination, mais le foie et les reins interviennent dans l’éliminationde ses métabolites.

Ces métabolites ne possèdent aucune activité curarisante.

La pharmacocinétique du cisatracurium, en analyse non compartimentale, estindépendante de la dose, dans l'intervalle de doses étudiées (0,1 à0,2 mg/kg, c'est à dire 2 à 4 fois la DE95).

L'analyse pharmacocinétique de population confirme et élargit cesrésultats jusqu'à 0,4 mg/kg (8 fois la DE95). Les paramètresphar­macocinétiques, après administration de doses de 0,1 et 0,2 mg/kg decisatracurium à des patients adultes sains opérés, sont résumés dans letableau ci-dessous :

Il n'y a aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétiquedu cisatracurium entre le patient âgé et l'adulte sain. Le profil derécupération est également inchangé.

Il n'y a aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétiquedu cisatracurium entre l'insuffisant rénal, ou hépatique, sévère et l'adultesain. Leur profil de récupération est également inchangé.

La pharmacocinétique du cisatracurium après perfusion de cisatracurium estsimilaire à celle observée après injection en bolus unique. Le profil derécupération après perfusion de cisatracurium est indépendant de la duréede la perfusion et similaire à celui observé après injection en bolusunique.

La pharmacocinétique du cisatracurium chez les patients en USI sousperfusion prolongée est similaire à celle des adultes sains opérés, sousperfusion, ou après injection en bolus unique. Le profil de récupérationaprès perfusion de cisatracurium chez les patients en USI est indépendant dela durée de la perfusion.

Les concentrations en métabolites sont plus élevées chez les patients enUSI ayant des anomalies des fonctions rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).Ces métabolites n'ont pas d'activité curarisante.

5.3. Données de sécurité préclinique

Pour les symptômes de toxicité, voir rubrique 4.9.

Des études de toxicité après administrations répétées, pendant3 semaines chez le chien et le singe, n'ont pas montré de signes de toxicitéspécifiques au produit.

Le cisatracurium ne s'est pas montré mutagène lors des tests demutagénicité sur bactéries, in vitro, pour des concentrations allant jusqu'à5000 µg/plaque.

Lors d'une étude de cytogénétique in vivo chez le rat, aucune anomaliechromo­somique significative n'a été constatée pour des doses allant jusqu'à4 mg/kg administrées en sous-cutané.

Le cisatracurium s'est montré mutagène lors d'un test de mutagénicité invitro sur cellules de lymphome de souris, à des concentrations supérieures ouégales à 40 µg/mL.

La pertinence clinique d'une seule réponse positive à un test demutagénicité pour un produit administré de façon ponctuelle et/ou brève estdiscutable.

Aucune étude de carcinogenèse n'a été effectuée.

Il n’a pas été réalisé d’études de fertilité. Les études dereproduction chez le rat n’ont révélé aucun effet indésirable ducisatracurium sur le développement fœtal.

Une étude d'administration en intra-artériel chez le lapin a montré quel'injection de cisatracurium est bien tolérée et qu'aucune modification liéeau produit n'a été observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide benzènesulfonique (pour l’ajustement du pH), eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Le cisatracurium n'est stable qu'en solution acide et ne doit donc pas êtremélangé, dans la même seringue ou la même ligne d'injection, avec dessolutions alcalines (telles que le thiopental sodique).

Il n'est pas compatible avec le ketorolac trométamol, ni l'émulsioninjec­table de propofol.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture de l’ampoule: 18 mois.

Durée de conservation après dilution :

La stabilité chimique et physique de la solution diluée a été démontréependant 24 heures à 2–8°C et 25°C (voir rubrique 6.6).

D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthoded’ouver­ture/dilution exclue le risque de contamination microbienne, leproduit doit être immédiatement utilisé. S’il n’est pas immédiatementu­tilisé, les durées et conditions de conservation après dilution sont de laresponsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver et transporter réfrigéré (entre 2°C et 8°C). Ne pascongeler.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2,5 mL, 5 mL ou 10 mL de solution en ampoule en verre incolore de typeI munie d’un système d’ouverture OPC (One Point Cut).

Les ampoules sont marquées avec un anneau de couleur différente pour chaquecontenance.

5 ampoules sous barquette PVC, dans une boîte.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

A usage unique.

Le médicament doit être utilisé immédiatement après l’ouverture del’ampoule.

Le médicament doit être contrôlé visuellement avant l’utilisation. Ilne doit pas être utilisé s’il présente des signes de détérioration­visibles (par exemple des particules).

La dilution de CISATRACURIUM KALCEKS, dans des seringues en polypropylène oupolycarbonate, tubulures en polyéthylène ou PVC, et poches pour perfusion enpolypropylène ou PVC, est physiquement et chimiquement stable pendant au moins24 heures à 2–8°C et 25°C à la concentration de 0,1 mg/mL dans lessolutés de perfusion suivants :

· solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %),

· solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5 %),

· solution injectable glucosée à 40 mg/mL (4 %) et sodique à 1,8 mg/mL(0,18 %),

· solution injectable glucosée 25 mg/mL (2,5 %) sodique 4,5 mg/mL(0,45 %).

Le cisatracurium est compatible avec les produits suivants qui sont utiliséscouramment en péri-opératoire (administration continue à travers une tubulureen Y) : chlorhydrate d'alfentanil, dropéridol, citrate de fentanyl,chlor­hydrate de midazolam, citrate de sufentanil.

Lorsque d'autres substances sont administrées dans la même tubulure ou lemême cathéter que le cisatracurium, il est recommandé de rincer chaquesubstance avec un volume adéquat de solution intraveineuse adaptée, parexemple une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).

Comme pour tous les médicaments injectés par voie intraveineuse, quand unepetite veine est choisie comme site d'injection du cisatracurium, la veine doitêtre rincée avec une solution intraveineuse adaptée, par exemple une solutioninjectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).

1. Orientez l’ampoule avec l’embout coloré vers le haut. S’il y a dela solution dans la partie supérieure de l’ampoule, tapotez doucement avecvotre doigt pour faire passer toute la solution dans la partie inférieure del’ampoule.

2. Utilisez vos deux mains pour ouvrir l’ampoule. Tout en maintenant lapartie inférieure de l’ampoule avec une main, utilisez l’autre main pourcasser la partie supérieure de l’ampoule dans la direction opposées au pointcoloré (voir figure ci-dessous).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

AS KALCEKS

KRUSTPILS IELA 53

RÏGA, LV 1057

LETTONIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 679 9 3 : 2,5 mL en ampoule (verre). Boîte de 5.

· 34009 550 680 0 6 : 5 mL en ampoule (verre). Boîte de 5.

· 34009 550 680 1 3 : 10 mL en ampoule (verre). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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