CISATRACURIUM MYLAN 5 mg/ml, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CISATRACURIUM MYLAN 5 mg/ml, solution injectable / pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution contient 5 mg de cisatracurium correspondant à 6,69 mgde bésilate de cisatracurium.

Un flacon de 30 ml contient 150 mg de cisatracurium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion.

Solution limpide incolore à jaune pâle ou jaune verdâtre.

Le pH est compris entre 3,25 et 3,65.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le cisatracurium est un curare non dépolarisant de durée d'actioninter­médiaire pour administration intraveineuse.

CISATRACURIUM MYLAN est indiqué au cours des interventions chirurgicales etautres procédures ainsi qu'en réanimation, chez l'adulte et l'enfant âgé de1 mois et plus. CISATRACURIUM MYLAN peut être utilisé comme adjuvant del'anesthésie générale, ou de la sédation en Unité de Soins Intensifs (USI)pour relâcher les muscles striés, faciliter l'intubation trachéale et laventilation assistée.

4.2. Posologie et mode d'administration

CISATRACURIUM MYLAN ne doit être administré que par des anesthésistes oudes praticiens familiarisés avec l'utilisation et l'action des curares, ou sousleur contrôle. Du matériel d'intubation trachéale, d'assistance respiratoireet d'oxygénation artérielle adéquat doit être disponible.

CISATRACURIUM MYLAN ne doit pas être mélangé dans la même seringue, ouadministré simultanément dans le même cathéter que l’émulsion injectablede propofol ou tout autre produit alcalin tels que le thiopental sodique (voirrubrique 6.2).

CISATRACURIUM MYLAN ne contient aucun conservateur antimicrobien et estdestiné à être utilisé chez un seul patient.

4.2.1 Conseils de surveillance

Comme avec tous les curares, la surveillance des fonctions neuromusculai­reslors de l'utilisation de CISATRACURIUM MYLAN est recommandée afin d'ajusterindi­viduellement les besoins.

4.2.2 Utilisation par injection intraveineuse en bolus

4.2.2.1 Posologie chez l'adulte

Intubation trachéale : la dose de CISATRACURIUM MYLAN recommandée pourl'intubation chez l'adulte est de 0,15 mg/kg de poids corporel. Cette doseprocure de bonnes à d'excellentes conditions d'intubation trachéale120 secondes après l'injection de CISATRACURIUM MYLAN, suite à une inductionde l'anesthésie par du propofol.

Des doses plus élevées réduisent le délai d'installation du blocneuromuscu­laire.

Le tableau ci-dessous résume les données pharmacodynamiques moyennesobtenues après injection de CISATRACURIUM MYLAN à des doses de 0,1 à0,4 mg/kg de poids corporel chez des patients adultes sains au coursd'anesthésies avec des opioïdes (thiopental/fen­tanyl/midazolam) ou dupropofol.

T1: simple twitch ou première composante d'une réponse au train-de-quatredu muscle adducteur du pouce après stimulation électrique supramaximale dunerf cubital.

L'anesthésie à l'enflurane ou l'isoflurane peut prolonger (jusqu'à 15 %)la durée d'action clinique d'une dose initiale de CISATRACURIUM MY­LAN.

Entretien: le bloc neuromusculaire peut être prolongé par des dosesd'entretien de CISATRACURIUM MYLAN. Une dose de 0,03 mg/kg de poids corporel,admi­nistrée au cours d'une anesthésie avec des opioïdes ou du propofol,procure environ 20 minutes supplémentaires de curarisation cliniquementef­ficace.

L'injection de plusieurs doses d'entretien ne provoque pas d'augmentation­progressive de la durée de curarisation.

Récupération spontanée: lorsque la récupération spontanée du blocneuromusculaire est commencée, sa vitesse est indépendante de la dose deCISATRACURIUM MYLAN administrée. Au cours d'une anesthésie avec des opioïdesou du propofol, les délais moyens de récupération de 25 à 75 % et de 5 à95 % sont d'environ 13 et 30 minutes respectivement.

Antagonisation: le bloc neuromusculaire induit par CISATRACURIUM MYLAN estaisément antagonisé avec des doses standard d'anticholines­térasiques.Après administration de l’antagoniste à environ 10 % de récupération deT1, les délais moyens de récupération de 25 à 75 % et jusqu'àrécupération complète (T4/T1 supérieur ou égal à 0,7) sont respectivementde 4 et 9 minutes environ.

4.2.2.2 Posologie chez l'enfant

Intubation trachéale (chez l'enfant âgé de 1 mois à 12 ans): Comme chezl'adulte, la dose d'intubation recommandée de CISATRACURIUM MYLAN est de0,15 mg/kg de poids corporel, administrée rapidement en 5 à 10 secondes.Cette dose procure de bonnes à excellentes conditions d'intubation trachéale120 secondes après l'injection de CISATRACURIUM MYLAN. Les tableaux ci-dessousprésentent les données pharmacodynamiques pour cette dose.

CISATRACURIUM MYLAN n'a pas été étudié pour l'intubation chez les enfantsdes classes ASA III – IV. Les données disponibles sur l'utilisation deCISATRACURIUM MYLAN chez les enfants âgés de moins de 2 ans subissant uneintervention chirurgicale majeure ou prolongée sont limitées.

Chez les enfants âgés de 1 mois à 12 ans, CISATRACURIUM MYLAN a unedurée d'action plus courte et un profil de récupération spontanée plusrapide que ceux observés chez l'adulte, dans des conditions anesthésiques­similaires.

De légères différences dans le profil pharmacodynamique ont étéobservées entre les enfants âgés de 1 à 11 mois et ceux âgés de 1 à12 ans ; elles sont résumées dans les tableaux ci-dessous:

Enfants âgés de 1 à 11 mois

Enfants âgés de 1 à 12 ans

Quand l'utilisation de CISATRACURIUM MYLAN n'est pas requise pourl’intubation : une dose inférieure à 0,15 mg/kg peut être utilisée. Lesdonnées pharmacodynamiques correspondant aux doses de 0,08 et 0,1 mg/kg chezles enfants âgés de 2 à 12 ans sont présentées dans le tableauci-dessous :

L'administration de CISATRACURIUM MYLAN après suxaméthonium n'a pas étéétudiée chez l'enfant (voir rubrique 4.5).

La durée d'action clinique de CISATRACURIUM MYLAN semble être allongéejusqu'à 20 % par l'halothane. Il n'y a pas de données concernantl'u­tilisation de CISATRACURIUM MYLAN chez les enfants au cours d'anesthésiesavec les autres agents anesthésiques fluorocarbonés halogénés. Néanmoins,l'action curarisante de CISATRACURIUM MYLAN devrait être égalementpoten­tialisée par ces agents.

Entretien (chez l'enfant âgé de 2 à 12 ans): le bloc neuromusculairepeut être prolongé par des doses d'entretien de CISATRACURIUM MYLAN. Chezl'enfant âgé de 2 à 12 ans, une dose de 0,02 mg/kg de poids corporeladministrée au cours d'une anesthésie à l'halothane procure environ9 minutes supplémentaires de curarisation cliniquement efficace. L'injectionde plusieurs doses d'entretien ne provoque pas d'augmentation progressive de ladurée de curarisation.

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander une dosed'entretien chez l'enfant de moins de 2 ans. Néanmoins, des données trèslimitées provenant des études cliniques chez l'enfant de moins de 2 anssuggèrent qu'une dose d'entretien de 0,03 mg/kg pourrait prolonger, de façoncliniquement efficace, le bloc neuromusculaire d'une durée pouvant allerjusqu'à 25 minutes, lors d'anesthésie aux opioïdes.

Récupération spontanée: lorsque la récupération du bloc neuromusculaireest commencée, sa vitesse est indépendante de la dose de CISATRACURIUM MYLANadministrée. Au cours d'une anesthésie avec des opioïdes ou l'halothane, lesdélais moyens de récupération de 25 à 75 % et de 5 à 95 % sontrespectivement de 11 et 28 minutes.

Antagonisation: le bloc neuromusculaire induit par l'administration deCISATRACURIUM MYLAN est aisément antagonisé avec des doses standardd'anticho­linestérasiqu­es. Après administration de l’antigoniste à environ13 % de récupération de T1, les délais moyens de récupération de 25 à75 % et jusqu'à récupération complète (T4/T1 supérieur ou égal à 0,7)sont respectivement de 2 et 5 minutes environ.

4.2.3 Utilisation en perfusion intraveineuse

4.2.3.1 Posologie chez l'adulte et chez l'enfant de 2 à 12 ans:

L'entretien du bloc neuromusculaire peut être obtenu par perfusion continuede CISATRACURIUM MYLAN. Un débit initial de perfusion de 3 µg/kg de poidscorporel par minute (0,18 mg/kg/h) est recommandé pour rétablir 89 à 99 %de suppression de T1 après l’apparition de signes de récupérationspon­tanée.

Après une période initiale de stabilisation du bloc neuromusculaire, undébit de 1 à 2 µg/kg de poids corporel par minute (0,06 à 0,12 mg/kg/h)semble suffisant pour maintenir le bloc neuromusculaire à ce niveau chez laplupart des patients.

Il peut être nécessaire de réduire jusqu'à 40 % le débit de perfusionsi CISATRACURIUM MYLAN est administré au cours d'anesthésies à l'isofluraneou à l'enflurane (voir rubrique 4.5).

Le débit de perfusion dépendra de la concentration de cisatracurium dans lasolution de perfusion, du degré de bloc neuromusculaire souhaité et du poidsdu patient. Le tableau ci-dessous fournit des règles d'utilisation deCISATRACURIUM MYLAN non dilué.

Débit de perfusion de CISATRACURIUM MYLAN 2 mg/ml, solution injectable/pou­rperfusion :

La perfusion continue à débit constant de CISATRACURIUM MYLAN ne provoquepas d'augmentation ou de diminution progressive du temps de curarisation.

Après arrêt de la perfusion de CISATRACURIUM MYLAN, la récupérationspon­tanée du bloc neuromusculaire intervient à une vitesse comparable à celleobtenue après administration d'un bolus unique.

4.2.4 Posologie chez le nouveau-né (âgé de moins de 1 mois)

L'administration de CISATRACURIUM MYLAN chez le nouveau-né n'est pasrecommandée dans la mesure où elle n'a pas été étudiée dans cettepopulation de patients.

4.2.5 Posologie chez le sujet âgé

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez les sujets âgés.Chez ces patients, CISATRACURIUM MYLAN a un profil pharmacodynamique similaireà celui observé chez le patient adulte jeune mais, comme pour tous les autrescurares, il peut avoir un délai d'action légèrement plus long.

4.2.6 Posologie chez l'insuffisant rénal

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal.Chez ces patients, CISATRACURIUM MYLAN a un profil pharmacodynamique similaireà celui observé chez les patients dont la fonction rénale est normale, maisil peut avoir un délai d'action légèrement plus long.

4.2.7 Posologie chez l'insuffisant hépatique

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez l'insuffisanthé­patique sévère. Chez ces patients, CISATRACURIUM MYLAN a un profilpharmaco­dynamique similaire à celui observé chez les patients dont la fonctionhépatique est normale, mais il peut avoir un délai d'action légèrementplus cou­rt.

4.2.8 Posologie chez le sujet atteint d'une pathologiecardiovasculaire

L'administration de doses de CISATRACURIUM MYLAN par injection en bolusrapide (en 5 à 10 secondes) à des patients adultes ayant une pathologiecar­diovasculaire sévère (New York Heart Association Class I-III) et subissantune intervention pour pontage coronarien, n'a pas provoqué d'effetscardi­ovasculaires cliniquement significatifs aux doses utilisées (allantjusqu'à 0,4 mg/kg soit 8 fois la DE95). Cependant, les données pour desdoses supérieures à 0,3 mg/kg sont limitées dans cette population depatients.

CISATRACURIUM MYLAN n'a pas été étudié chez les enfants subissant uneintervention de chirurgie cardiaque.

4.2.9 Posologie chez le patient en Unité de Soins Intensifs (USI)

CISATRACURIUM MYLAN peut être administré en bolus et/ou en perfusion chezles adultes en USI.

Un débit de perfusion initial de CISATRACURIUM MYLAN à 3 µg/kg de poidscorporel par minute (0,18 mg/kg/h) est recommandé chez l'adulte en USI. Ilpeut exister d'importantes variations interindividuelles des besoins qui peuventaugmenter ou diminuer en fonction du temps. Au cours des essais cliniques, ledébit moyen de perfusion a été de 3 µg/kg de poids corporel par minute[bornes: 0,5 à 10,2 µg/kg de poids corporel par minute (0,03 à0,6 mg­/kg/h)].

Le délai médian de récupération spontanée totale après perfusion aulong cours (jusqu'à 6 jours) de cisatracurium chez les patients en USI a étéde 50 minutes environ.

Débit de perfusion de CISATRACURIUM MYLAN 5 mg/ml, solution injectable/pou­rperfusion :

Le profil de récupération après perfusion de CISATRACURIUM MYLAN chez lespatients en USI est indépendant de la durée de la perfusion.

4.3. Contre-indications

CISATRACURIUM MYLAN est contre-indiqué chez les patients ayant desantécédents d'hypersensibilité au cisatracurium, à l'atracurium ou àl'acide benzène sulfonique (acide bésilique).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le cisatracurium paralyse les muscles respiratoires tout autant que lesautres muscles striés, mais n'a pas d'effet connu sur la conscience ou le seuilnociceptif. CISATRACURIUM MYLAN ne doit être administré que par desanesthésistes ou des praticiens familiarisés avec l'utilisation et l'actiondes curares, ou sous leur contrôle. Du matériel d'intubation trachéale,d'as­sistance respiratoire et d'oxygénation artérielle adéquat doit êtredisponible.

Lors de l'administration de CISATRACURIUM MYLAN une attention particulièresera portée aux patients qui ont des antécédents d'hypersensibilité àd'autres curares, car un taux élevé de réactions d'hypersensibilité croisée(supérieur à 50 %) entre les curares a été rapporté (voirrubrique 4.3).

Le cisatracurium n'a pas de propriétés vagolytiques ou ganglioplégiqu­essignificati­ves. Par conséquent, CISATRACURIUM MYLAN n'a aucun effet cliniquesigni­ficatif sur la fréquence cardiaque et ne neutralise pas la bradycardieinduite par de nombreux agents anesthésiants ou par la stimulation vagale aucours des interventions chirurgicales.

Les patients atteints de myasthénie et d'autres pathologies neuromusculairesont montré une sensibilité très fortement augmentée aux curares nondépolarisants. Par conséquent, il est recommandé de ne pas dépasser une doseinitiale de 0,02 mg/kg de CISATRACURIUM MYLAN chez ces patients.

Les déséquilibres acido-basiques et/ou électrolytiques sévères peuventaugmenter ou diminuer la sensibilité des patients aux curares.

Il n'y a pas de données concernant l'utilisation de CISATRACURIUM MYLAN chezle nouveau-né de moins de 1 mois, en l'absence d'études dans cettepopulation.

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez les patients ayant desantécédents d'hyperthermie maligne. Les essais réalisés chez les porcssensibles à l'hyperthermie maligne indiquent que le cisatracurium ne déclenchepas ce syndrome.

Il n'y a pas eu d'essai du cisatracurium chez les patients devant subir uneintervention chirurgicale sous hypothermie induite (25°C à 28°C). Comme pourles autres curares, on peut s'attendre à ce que le débit de perfusionnécessaire pour entretenir un relâchement musculaire adéquat dans cesconditions soit significativement réduit.

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez les brûlés ; cependant, commepour tous les curares non dépolarisants, si CISATRACURIUM MYLAN doit êtreadministré à ces patients, il faut envisager la possibilité de devoiraugmenter la posologie et celle d'une durée d'action plus courte.

CISATRACURIUM MYLAN est une solution hypotonique qui ne doit pas êtreperfusée dans la même tubulure qu'une transfusion sanguine.

Patients en Unité de Soins Intensifs (USI)

L'administration de laudanosine, métabolite du cisatracurium et del'atracurium, à fortes doses chez des animaux de laboratoire, a étéaccompagnée d'hypotension transitoire et chez quelques espèces d'effets àtype d'excitation cérébrale. Chez les espèces animales les plus sensibles,ces effets sont survenus pour des concentrations plasmatiques en laudanosineiden­tiques à celles observées chez des patients en USI après perfusionprolongée d'atracurium.

Du fait d'un débit de perfusion recommandé plus faible avec lecisatracurium qu'avec l'atracurium, les concentrations plasmatiques delaudanosine sont trois fois plus faibles après administration decisatracurium.

Il a été rapporté de rares cas de convulsions chez des patients en Unitéde Soins Intensifs qui avaient reçu entre autre de l'atracurium. Ces patientsprésen­taient, en général, un ou plusieurs facteurs prédisposant auxconvulsions (par exemple : traumatisme crânien, encéphalopathie hypoxique,œdème cérébral, encéphalopathie virale, urémie). Une relation de cause àeffet n'a pu être établie avec la laudanosine.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il a été montré que de nombreuses substances influencent l'importanceet/ou la durée de l'action des curares non dépolarisants, notamment :

Potentialisation de l'effet curarisant :

· par les agents anesthésiants tels que l'enflurane, l'isoflurane,l'ha­lothane (voir rubrique 4.2) et la kétamine,

· par d'autres curares non dépolarisants,

· par d'autres médicaments tels que:

o les antibiotiques (dont les aminoglycosides, les polymyxines, laspectinomycine, les tétracyclines, la lincomycine et la clindamycine),

o les anti-arythmiques (dont le propranolol, les inhibiteurs calciques, lalidocaïne, le procaïnamide et la quinidine),

o les diurétiques (dont le furosémide, et probablement les thiazidiques,le mannitol et l'acétazolamide),

o les sels de magnésium et de lithium,

o les ganglioplégiques (trimétaphan, hexaméthonium).

Une diminution de l'effet est constatée après administration chroniquepréalable de phénytoïne ou de carbamazépine.

L'administration préalable de suxaméthonium n'a aucun effet sur la duréedu bloc neuromusculaire obtenu après des bolus de CISATRACURIUM MYLAN, ou surl'adaptation du débit de perfusion.

L'administration de suxaméthonium pour prolonger les effets des curares nondépolarisants peut provoquer un bloc prolongé et complexe, difficile àantagoniser avec les anticholinesté­rasiques.

Rarement, certaines substances peuvent aggraver ou révéler une myasthénielatente, voire déclencher un syndrome myasthénique, provoquant ainsi uneaugmentation de la sensibilité aux curares non dépolarisants. Ces substancescom­prennent divers antibiotiques, des bêtabloquants (propranolol, oxprénolol),des anti-arythmiques (procaïnamide, quinidine), des médicaments utilisés enrhumatologie (chloroquine, D-pénicillamine), le trimétaphan, lachlorpromazine, les corticostéroïdes, la phénytoïne et le lithium.

Le traitement par des anti-cholinestérasiques utilisés habituellement dansle traitement de la maladie d'Alzheimer comme le donézépil, peut diminuer ladurée et l'intensité du bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation ducisatracurium chez les femmes enceintes. Les études pré-cliniques concernantles effets sur la grossesse, le développement embryo-fœtal, l'accouchement etle développement post-natal sont insuffisantes (voir rubrique 5.3). Le risquepotentiel pour l'homme est inconnu.

CISATRACURIUM MYLAN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

On ne sait pas si le cisatracurium ou ses métabolites passent dans le laitmaternel.

Un risque pour les nourrissons allaités ne peut être exclu. Compte tenu desa courte demi-vie, il ne devrait toutefois pas y avoir d’effet sur lenourrisson si la mère reprend l'allaitement après dissipation des effets de lasubstance. Par mesure de précaution, l'allaitement doit être arrêté pendantle traitement. Il est ensuite recommandé de s’abstenir d’allaiter pendantcinq demi-vies d’élimination du cisatracurium, c.-à-d. pendant environ3 heures après la dernière dose ou la fin de la perfusion decisatracurium.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Cette précaution n'est pas pertinente compte tenu de l'utilisation deCISATRACURIUM MYLAN. CISATRACURIUM MYLAN sera toujours utilisé en associationavec des anesthésiques généraux, ainsi les précautions habituellescon­cernant l'exécution de tâches après une anesthésie générale doivents'appliquer.

4.8. Effets indésirables

Des données issues du regroupement d'essais cliniques ont été utiliséespour déterminer la fréquence des effets indésirables (de très fréquents àpeu fréquents).

La classification selon la fréquence utilise la convention suivante : trèsfréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquents (≥1/1000 et < 1/100), rares (≥ 1/10 000 et < 1/1000), très rares (<1/10 000) et inconnus (la fréquence ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Données issues des essais cliniques

Données post-commercialisation

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Signes et symptômes

Les principaux signes de surdosage attendus avec CISATRACURIUM MYLAN sont uneparalysie musculaire prolongée et ses conséquences.

Conduite à tenir

Il est essentiel de maintenir la ventilation pulmonaire et l'oxygénationar­térielle jusqu'à l'observation d'une respiration spontanée adéquate. Lasédation totale est nécessaire, puisque la vigilance n'est pas modifiée parCISATRACURIUM MYLAN. La récupération peut être accélérée parl'administration d'anticholines­térasiques dès l'observation des premierssignes de récupération spontanée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : CURARE (relaxant musculaire), code ATC :M03AC11.

Le cisatracurium est un relaxant du muscle strié, non dépolarisant, àdurée d'action intermédiaire, de la famille des benzylisoquino­lines.

Les études cliniques chez l'homme montrent que l'administration decisatracurium n'est pas associée à une libération dose-dépendanted'his­tamine, même à des doses allant jusqu'à 8 fois la DE95.

Le cisatracurium se lie aux récepteurs cholinergiques sur la plaque motricepour antagoniser l'action de l'acétylcholine, provoquant un bloc compétitif dela transmission neuromusculaire. Cette action est aisément antagonisée par desanticholines­térasiques tels que la néostigmine ou l'édrophonium.

La DE95 du cisatracurium (dose requise pour obtenir une suppression de 95 %de la réponse du muscle adducteur du pouce à la stimulation du nerf cubital) aété estimée à 0,05 mg/kg de poids corporel au cours d'anesthésies avecopioïdes (thiopental/fen­tanyl/midazolam).

La DE95 du cisatracurium chez l'enfant au cours d'une anesthésie àl'halothane est de 0,04 mg/kg.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le cisatracurium est dégradé dans l'organisme, au pH et à températurephy­siologiques, par la réaction d'Hoffmann (processus chimique) pour former dela laudanosine et un métabolite, l'acrylate monoquaternaire. L'acrylatemono­quaternaire est hydrolysé par des estérases plasmatiques non spécifiquespour former un métabolite, l'alcool monoquaternaire. L'élimination ducisatracurium est en majorité indépendante des organes habituelsd'éli­mination, en revanche ses métabolites sont éliminés principalement parle foie et les reins.

Ces métabolites ne possèdent aucune activité curarisante.

5.2.1 Pharmaco­cinétique chez l'adulte

La pharmacocinétique du cisatracurium, en analyse non compartimentale, estindépendante de la dose, dans l'intervalle de doses étudiées (0,1 à0,2 mg/kg, c'est à dire 2 à 4 fois la DE95).

L'analyse pharmacocinétique de population confirme et élargit cesrésultats jusqu'à 0,4 mg/kg (8 fois la DE95). Les paramètresphar­macocinétiques, après administration de doses de 0,1 et 0,2 mg/kg decisatracurium à des patients adultes sains opérés, sont résumés dans letableau ci-dessous :

5.2.2 Pharmaco­cinétique chez le patient âgé

Il n'y a aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétiquedu cisatracurium entre le patient âgé et l'adulte sain. Le profil derécupération est également inchangé.

5.2.3 Pharmaco­cinétique chez l'insuffisant rénal/hépatique

Il n'y a aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétiquedu cisatracurium entre l'insuffisant rénal, ou hépatique, sévère et l'adultesain. Leur profil de récupération est également inchangé.

5.2.4 Pharmaco­cinétique au cours des perfusions

La pharmacocinétique du cisatracurium après perfusion de CISATRACURIUMMYLAN est similaire à celle observée après injection en bolus unique. Leprofil de récupération après perfusion de CISATRACURIUM MYLAN estindépendant de la durée de la perfusion et similaire à celui observé aprèsinjection en bolus unique.

5.2.5 Pharmaco­cinétique chez les patients en Unité de SoinsIntensifs (USI)

La pharmacocinétique du cisatracurium chez les patients en USI sousperfusion prolongée est similaire à celle des adultes sains opérés, sousperfusion, ou après injection en bolus unique. Le profil de récupérationaprès perfusion de CISATRACURIUM MYLAN chez les patients en USI estindépendant de la durée de la perfusion.

Les concentrations en métabolites sont plus élevées chez les patients enUSI ayant des anomalies des fonctions rénale et/ou hépatique (voir rubrique4.4). Ces métabolites n'ont pas d'activité curarisante.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë

Des études pertinentes de toxicité aiguë du cisatracurium n'ont pu êtreréalisées.

Pour les symptômes de toxicité, voir rubrique 4.9.

Toxicité subaiguë

Des études de toxicité après administrations répétées, pendant3 semaines chez le chien et le singe, n'ont pas montré de signes de toxicitéspécifiques au produit.

Mutagénicité

Le cisatracurium ne s'est pas montré mutagène lors des tests demutagénicité sur bactéries, in vitro, pour des concentrations allant jusqu'à5000 µg/plaque.

Lors d'une étude de cytogénétique in vivo chez le rat, aucune anomaliechromo­somique significative n'a été constatée pour des doses allant jusqu'à4 mg/kg administrées en sous-cutané.

Le cisatracurium s'est montré mutagène lors d'un test de mutagénicité invitro sur cellules de lymphome de souris, à des concentrations supérieures ouégales à 40 µg/ml.

La pertinence clinique d'une seule réponse positive à un test demutagénicité pour un produit administré de façon ponctuelle et/ou brève estdiscutable.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénèse n'a été effectuée.

Toxicologie de la reproduction

Il n'a pas été réalisé d'études de fertilité. Les études dereproduction chez le rat n'ont révélé aucun effet indésirable ducisatracurium sur le développement fœtal

Tolérance locale

Une étude d'administration en intra-artériel chez le lapin a montré quel'injection de cisatracurium est bien tolérée et qu'aucune modification liéeau produit n'a été observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide bésilique, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Il a été démontré que la dégradation du bésilate de cisatracurium seproduit plus rapidement dans du soluté de Ringer Lactate avec du glucose à5 %, et dans du soluté de Ringer Lactate, que dans les solutions de perfusionénumérées dans la rubrique 6.6.

Ne pas utiliser du soluté de Ringer Lactate avec du glucose à 5 %, ni dusoluté de Ringer Lactate comme diluant pour la préparation des solutions pourperfusion de CISATRACURIUM MY­LAN.

CISATRACURIUM MYLAN n'est stable qu'en solution acide et ne doit donc pasêtre mélangé dans la même seringue, ou administré simultanément dans lemême cathéter que des solutions alcalines telles que le thiopental sodique. Iln'est pas compatible avec le kétorolac trométamol, ni l'émulsion injectablede propofol.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments queceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Durée de conservation avant dilution 18 mois.

La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant au moins24 heures à 5°C et 25°C (voir rubrique 6.6).

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. Dans le cas où il ne serait pas utilisé immédiatement, ladurée et les conditions de conservation avant utilisation sont de laresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas excéder 24 heures à unetempérature comprise entre 2 à 8°C, sauf si la dilution a eu lieu dans desconditions d'asepsie contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre de type I, transparent, fermé par un bouchon en caoutchoucet une bague d'aluminium avec un opercule ouvrable.

Flacon de 30 ml (verre). Boîte de 1, 5 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ce produit est à usage unique.

N'utiliser que des solutions limpides et incolores ou très légèrementcolorées jaune à jaune/verdâtre. Le produit doit être contrôlévisue­llement avant l'utilisation, et si l'aspect visuel a changé ou si lecontenant est endommagé, le produit doit être jeté.

La dilution de CISATRACURIUM MYLAN dans des conditionnements en chlorure depolyvinyle ou polypropylène, est physiquement et chimiquement stable pendant aumoins 24 heures à 5°C et 25°C à des concentrations comprises entre 0,1 et2 mg/ml dans les solutés de perfusion suivants :

· solution de chlorure de sodium (0,9 pour cent poids/volume). Perfusionintra­veineuse.

· solution de glucose (5 pour cent poids/volume). Perfusionintra­veineuse.

· solution glucosée (4 pour cent poids/volume) sodique (0,18 pour centpoids/volume). Perfusion intraveineuse.

· solution glucosée (2,5 pour cent poids/volume) sodique (0,45 pour centpoids/volume). Perfusion intraveineuse.

Le produit ne contenant pas de conservateur antimicrobien, la dilution doitêtre effectuée juste avant utilisation, dans le cas contraire elle doit êtreconservée dans les conditions précisées à la rubrique 6.3.

CISATRACURIUM MYLAN est compatible avec les produits suivants qui sontutilisés couramment en péri-opératoire (administration continue à traversune tubulure en Y):

· chlorhydrate d'alfentanil,

· dropéridol,

· citrate de fentanyl,

· chlorhydrate de midazolam,

· citrate de sufentanil.

Lorsque d'autres substances sont administrées dans la même tubulure ou lemême cathéter que CISATRACURIUM MYLAN, il est recommandé de rincer chaquesubstance avec un volume adéquat de solution intraveineuse adaptée, parexemple une solution de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse(0,9 pour cent poids/volume).

Comme pour d'autres médicaments administrés par voie intraveineuse,lor­squ'une veine de petit calibre est choisie comme site d'injection, ilconvient de rincer la veine de toute trace de CISATRACURIUM MYLAN avec unsoluté intraveineux approprié, par exemple une solution de chlorure de sodiumpour perfusion intraveineuse (0,9 % poids/volume).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 585 468 1 5 : 30 ml en flacon (verre), boîte de 1.

· 34009 550 573 2 1: 30 ml en flacon (verre), boîte de 5.

· 34009 550 573 4 5 : 30 ml en flacon (verre), boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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