CISATRACURIUM PFIZER 2 mg/ml, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CISATRACURIUM PFIZER 2 mg/ml, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution injectable/pour perfusion contient 2,68 mg de bésilate decisatracurium, équivalent à 2 mg de cisatracurium.

1 ampoule de 2,5 ml de solution injectable/pour perfusion contient 6,7 mgde bésilate de cisatracurium, équivalent à 5 mg de cistatracurium.

1 ampoule de 5 ml de solution injectable/pour perfusion contient 13,4 mgde bésilate de cisatracurium, équivalent à 10 mg de cistatracurium.

1 ampoule de 10 ml de solution injectable/pour perfusion contient 26,8 mgde bésilate de cisatracurium, équivalent à 20 mg de cistatracurium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion.

Solution incolore à jaune pâle ou jaune verdâtre, avec un pH de3.0 à 3.8.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CISATRACURIUM PFIZER est indiqué au cours des interventions chirurgicalesainsi qu'en réanimation, chez l'adulte et l'enfant âgé de 1 mois et plus. Ilpeut être utilisé comme adjuvant de l'anesthésie générale, ou de lasédation en Unité de Soins Intensifs (USI) pour relâcher les muscles striés,faciliter l'intubation trachéale et la ventilation assistée.

4.2. Posologie et mode d'administration

CISATRACURIUM PFIZER ne doit être administré que par des anesthésistes oudes praticiens familiarisés avec l'utilisation et l'action des curares, ou sousleur contrôle. Du matériel d'intubation trachéale, d'assistance respiratoireet d'oxygénation artérielle adéquat doit être disponible. La surveillancedes fonctions neuromusculaires lors de l'utilisation de CISATRACURIUM PFIZER estrecommandée afin d'ajuster individuellement les besoins.

Utilisation par injection intraveineuse en bolus

Posologie chez l'adulte

Intubation trachéale

La dose de CISATRACURIUM PFIZER recommandée pour l'intubation chez l'adulteest de 0,15 mg/kg de poids corporel. Cette dose procure de bonnes oud'excellentes conditions d'intubation 120 secondes après l'injection, aprèsinduction de l'anesthésie par du propofol.

Des doses plus élevées réduisent le délai d'installation du blocneuromuscu­laire.

Le tableau ci-dessous résume les données pharmacodynamiques moyennesobtenues après injection de CISATRACURIUM PFIZER à des doses de 0,1 à0,4 mg/kg de poids corporel chez des patients adultes sains au coursd'anesthésies avec des opioïdes (thiopental/fen­tanyl/midazolam) ou dupropofol.

* T1: simple twitch ou première composante d'une réponse au train-de-quatredu muscle adducteur du pouce après stimulation électrique supramaximale dunerf cubital.

L'anesthésie à l'enflurane ou l'isoflurane peut prolonger (jusqu'à 15 %)la durée d'action clinique d'une dose initiale de dose initiale decisatracurium.

Entretien

Le bloc neuromusculaire peut être prolongé par des doses d'entretien deCISATRACURIUM PFIZER. Une dose de 0,03 mg/kg de poids corporel, administrée aucours d'une anesthésie avec des opioïdes ou du propofol, procure environ20 minutes supplémentaires de curarisation cliniquement efficace. L'injectionde plusieurs doses d'entretien ne provoque pas d'augmentation progressive de ladurée de curarisation.

Récupération spontanée

Lorsque la récupération spontanée du bloc neuromusculaire est commencée,sa vitesse est indépendante de la dose de CISATRACURIUM PFIZER administrée. Aucours d'une anesthésie avec des opioïdes ou du propofol, les délais moyens derécupération spontanée de 25 à 75 % et de 5 à 95 % sont d'environ13 et 30 minutes respectivement.

Antagonisation

Le bloc neuromusculaire induit par CISATRACURIUM PFIZER est aisémentantagonisé avec des doses standard d'anticholines­térasiques. Aprèsadministration d'un anticholinesté­rasique à environ 10 % de récupérationde T1, les délais moyens de récupération de 25 à 75 % et jusqu'àrécupération complète (T4/T1 supérieur ou égal à 0,7) sont respectivementde 4 et 9 minutes environ.

Population pédiatrique

Intubation trachéale (chez l'enfant âgé de 1 mois à 12 ans)

Comme chez l'adulte, la dose d'intubation recommandée de CISATRACURIUMPFIZER est de 0,15 mg/kg de poids corporel, administrée en 5 à 10 secondes.Cette dose procure de bonnes à excellentes conditions d'intubation120 secondes après l'injection de CISATRACURIUM PFIZER. Les tableauxci-dessous présentent les données pharmacodynamiques pour cette dose.

Le cisatracurium n'a pas été étudié pour l'intubation chez les enfantsdes classes ASA III – IV. Les données disponibles de l'utilisation decisatracurium chez les enfants âgés de moins de 2 ans subissant uneintervention chirurgicale majeure ou prolongée sont limitées.

Chez les enfants âgés de 1 mois à 12 ans, le cisatracurium a une duréed'action plus courte et un profil de récupération spontanée plus rapide queceux observés chez l'adulte, dans des conditions anesthésiques similaires. Delégères différences dans le profil pharmacodynamique ont été observéesentre les enfants âgés de 1 à 11 mois et ceux âgés de 1 à 12 ans;elles sont résumées dans les tableaux ci-dessous:

Enfants âgés de 1 à 11 mois

Enfants âgés de 1 à 12 ans

Quand l'utilisation de CISATRACURIUM PFIZER n'est pas requise pourl'intubation : une dose inférieure à 0,15 mg/kg peut être utilisée. Lesdonnées pharmacodynamiques correspondant aux doses de 0,08 et 0,1 mg/kg chezles enfants âgés de 2 à 12 ans sont présentées dans le tableauci-dessous:

L'administration de cisatracurium après suxaméthonium n'a pas étéétudiée chez l'enfant (voir rubrique 4.5).

La durée d'action clinique du cisatracurium semble être allongée jusqu'à20 % par l'halothane. Il n'y a pas de données concernant l'utilisation ducisatracurium chez les enfants au cours d'anesthésies avec les autres agentsanesthésiques halogénés. Néanmoins, l'action curarisante du cisatracurium­devrait être également potentialisée par ces agents.

Entretien (chez l'enfant âgé de 2 à 12 ans)

Le bloc neuromusculaire peut être prolongé par des doses d'entretien deCISATRACURIUM PFIZER. Chez l'enfant âgé de 2 à 12 ans, une dose de0,02 mg/kg de poids corporel administrée au cours d'une anesthésie àl'halothane procure environ 9 minutes supplémentaires de curarisationcli­niquement efficace. L'injection de plusieurs doses d'entretien ne provoquepas d'augmentation progressive de la durée de curarisation.

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander une dosed'entretien chez l'enfant de moins de 2 ans. Néanmoins, des données trèslimitées provenant des études cliniques chez l'enfant de moins de 2 anssuggèrent qu'une dose d'entretien de 0,03 mg/kg pourrait prolonger le blocneuromusculaire cliniquement efficace d'une durée pouvant aller jusqu'à25 minutes en cas d'anesthésie aux opioïdes.

Récupération spontanée

Lorsque la récupération spontanée du bloc neuromusculaire est en cours, savitesse est indépendante de la dose de cisatracurium administrée. Au coursd'une anesthésie avec des opioïdes ou l'halothane, les délais moyens derécupération spontanée de 25 à 75 % et de 5 à 95 % sont respectivementde 11 et 28 minutes.

Antagonisation

Le bloc neuromusculaire induit par l'administration de cisatracurium estfacilement antagonisé avec des doses standard d'anticholines­térasiques.Après administration de l'antagoniste à environ 13 % de récupération de T1,les délais moyens de récupération de 25 à 75 % et jusqu'à récupérationcom­plète (T4/T1 supérieur ou égal à 0,7) sont respectivement de 2 et5 minutes environ.

Utilisation en perfusion intraveineuse

Posologie chez l'adulte et chez l'enfant de 2 à 12 ans

L'entretien du bloc neuromusculaire peut être obtenu par perfusion continuede CISATRACURIUM PFIZER. Un débit initial de perfusion de 3 µg/kg de poidscorporel par minute (0,18 mg/kg/h) est recommandé pour rétablir 89 à 99 %de suppression de T1 après l'obtention de signes de récupération spontanée.Après une période initiale de stabilisation du bloc neuromusculaire, un débitde 1 à 2 µg/kg de poids corporel par minute (0,06 à 0,12 mg/kg/h) semblesuffisant pour maintenir le bloc neuromusculaire à ce niveau chez la plupartdes patients.

Il peut être nécessaire de réduire jusqu'à 40 % le débit de perfusionsi le cisatracurium est administré au cours d'anesthésies à l'isoflurane ouà l'enflurane (voir rubrique 4.5).

Le débit de perfusion dépendra de la concentration de cisatracurium dans lasolution de perfusion, du degré de bloc neuromusculaire souhaité et du poidsdu patient. Le tableau ci-dessous fournit des règles d'utilisation deCISATRACURIUM PFIZER non dilué.

Débit de perfusion de CISATRACURIUM PFIZER

La perfusion continue à débit constant de cisatracurium ne provoque pasd'augmentation ou de diminution progressive du temps de curarisation.

Après arrêt de la perfusion de cisatracurium, la récupération spontanéedu bloc neuromusculaire intervient à une vitesse comparable à celle obtenueaprès administration d'un bolus unique.

Utilisation par injection intraveineuse en bolus et/ou utilisation enperfusion intraveineuse

Posologie chez l'adulte

Posologie chez le patient en Unité de Soins Intensifs (USI)

CISATRACURIUM PFIZER peut être administré en bolus et/ou en perfusion chezles adultes en USI.

Un débit de perfusion initial de 3 µg/kg de poids corporel par minute(0,18 mg/k­g/h) est recommandé chez l'adulte en USI. Il peut existerd'impor­tantes variations interindividuelles des besoins qui peuvent augmenter oudiminuer en fonction du temps. Au cours des essais cliniques, le débit moyen deperfusion a été de 3 µg/kg par minute [bornes: 0,5 à 10,2 µg/kg/mi­n,0,03 à 0,6 mg/kg/h].

Le délai moyen de récupération spontanée totale après perfusion au longcours (jusqu'à 6 jours) de cisatracurium chez les patients en USI a été de50 minutes environ.

Le profil de récupération après perfusion de cisatracurium chez lespatients en USI est indépendant de la durée de la perfusion.

Population particulières

Posologie chez le sujet âgé

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez le sujet âgé. Chezces patients, le cisatracurium a un profil pharmacodynamique similaire à celuiobservé chez le patient adulte jeune mais, comme pour tous les autres curares,il peut avoir un délai d'action légèrement plus long.

Posologie chez l'insuffisant rénal

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chezl'insuffi­sant rénal.

Chez ces patients, le cisatracurium a un profil pharmacodynamique similaireà celui observé chez les patients dont la fonction rénale est normale, maisil peut avoir un délai d'action légèrement plus long.

Posologie chez l'insuffisant hépatique

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez l'insuffisanthé­patique sévère. Chez ces patients, le cisatracurium a un profilpharmaco­dynamique similaire à celui observé chez les patients dont la fonctionhépatique est normale, mais il peut avoir un délai d'action légèrementplus cou­rt.

Posologie chez le sujet atteint d'une pathologie cardiovasculaire

L'administration de doses de cisatracurium par injection en bolus rapide (en5 à 10 secondes) à des patients adultes ayant une pathologiecar­diovasculaire sévère (New York Heart Association Class I-III) et subissantune intervention pour pontage coronarien, n'a pas provoqué d'effetscardi­ovasculaires cliniquement significatifs aux doses utilisées (allantjusqu'à 0,4 mg/kg soit 8 fois la DE95). Cependant, les données pour desdoses supérieures à 0,3 mg/kg sont limitées dans cette population depatients.

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez les enfants subissant uneintervention de chirurgie cardiaque.

Population pédiatrique

Posologie chez le nouveau-né (âgé de moins de 1 mois)

L'administration de cistracurium chez le nouveau-né n'est pas recommandéedans la mesure où elle n'a pas été étudiée.

CISATRACURIUM PFIZER ne doit être administré que par des anesthésistes oudes cliniciens familiarisés avec l'utilisation et l'action des curares, ou sousleur contrôle.

CISATRACURIUM PFIZER ne contient aucun conservateur antimicrobien et estdestiné à être utilisé chez un seul patient.

Le médicament doit être contrôlé visuellement avant emploi. La solutionne doit être utilisée que si elle est limpide et incolore ou quasimentincolore jusqu'à légèrement jaune/jaune verdâtre et pratiquement dépourvuede particules, et si le récipient n'est pas endommagé. Le produit doit êtreéliminé si son aspect visuel a changé ou si son récipient estendommagé.

Lorsque d'autres médicaments sont administrés dans le même cathéter queCISATRACURIUM PFIZER il est recommandé de rincer CISATRACURIUM PFIZER avec unesolution intraveineuse adaptée, par exemple une solution de chlorure de sodiumpour perfusion intraveineuse à 9 mg/ml (0,9 % p/v).

Comme avec pour tout produit administré par voie intraveineuse, lorsque laveine retenue pour l'injection est petite, il est recommandé de rincerCISATRACURIUM PFIZER avec une solution intraveineuse adaptée, par exemple unesolution de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse à 9 mg/ml(0,9 % p/v).

Pour les instructions sur la dilution du médicament avant administration,voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

CISATRACURIUM PFIZER est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité aubésilate de cisatracurium, à l'atracurium ou à l'acide benzènesulfonique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le cisatracurium paralyse les muscles respiratoires ainsi que les autresmuscles striés, mais n'a pas d'effet connu sur la conscience ou le seuilnociceptif.

Lors de l'administration de cisatracurium une attention particulière seraportée aux patients qui ont des antécédents d'hypersensibilité à d'autrescurares, car un taux élevé de réactions d'hypersensibilité croisée(supérieur à 50 %) entre les curares a été rapporté.

Le cisatracurium n'a pas de propriétés vagolytiques ou ganglioplégiqu­essignificati­ves. Par conséquent, CISATRACURIUM PFIZER n'a aucun effet cliniquesigni­ficatif sur la fréquence cardiaque et ne neutralise pas la bradycardieinduite par de nombreux agents anesthésiants ou par la stimulation vagale aucours des interventions chirurgicales.

Les patients atteints de myasthénie et d'autres pathologies neuromusculairesont montré une sensibilité très fortement augmentée aux curares nondépolarisants. Par conséquent, il est recommandé de ne pas dépasser une doseinitiale de 0,02 mg/kg de CISATRACURIUM PFIZER chez ces patients.

Les déséquilibres acido-basiques et/ou électrolytiques sévères peuventaugmenter ou diminuer la sensibilité des patients aux curares.

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez les patients ayant desantécédents d'hyperthermie maligne. Les essais réalisés chez les porcssensibles à l'hyperthermie maligne indiquent que le cisatracurium ne déclenchepas ce syndrome.

Aucune étude du cisatracurium n'a été menée chez des patients opéréssous hypothermie induite (25 à 28°C). Le débit de perfusion requis pourentretenir une relaxation chirurgicale adéquate dans ces conditions devraitêtre nettement plus faible.

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez des patients brûlés, mais lapossibilité d'un accroissement des besoins posologiques et d'une plus courtedurée d'action doit être prise en compte chez ces patients s'ils reçoivent lecisatracurium.

CISATRACURIUM PFIZER est une solution hypotonique qui ne doit pas êtreperfusée dans la même tubulure qu'une transfusion sanguine.

Il n'y a pas de données concernant l'utilisation du cisatracurium chez lenouveau-né de moins de 1 mois, en l'absence d'études dans cettepopulation.

Patients en Unité de Soins Intensifs (USI)

L'administration de laudanosine, métabolite du cisatracurium et del'atracurium, à fortes doses chez des animaux de laboratoire, a étéaccompagnée d'hypotension transitoire et, chez quelques espèces, d'effets àtype d'excitation cérébrale. Chez les espèces animales les plus sensibles,ces effets sont survenus pour des concentrations plasmatiques en laudanosineiden­tiques à celles observées chez des patients en USI après perfusionprolongée d'atracurium.

Du fait d'un débit de perfusion recommandé plus faible avec lecisatracurium qu'avec l'atracurium, les concentrations plasmatiques delaudanosine sont environ trois fois plus faibles après administration decisatracurium.

De rare cas de convulsions ont été rapportés chez des patients en USI quiavaient reçu l'atracurium et d'autres agents. Ces patients présentaientha­bituellement une ou plusieurs affections médicales prédisposant auxconvulsions (par exemple traumatisme crânien, encéphalopathie hypoxique,œdème cérébral, encéphalite virale, hyperazotémie). Aucune relation decausalité avec la laudanosine n'a été établie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il a été montré que de nombreuses substances influencent l'importanceet/ou la durée de l'action des curares non dépolarisants, notamment:

· par les agents anesthésiants tels que l'enflurane, l'isoflurane,l'ha­lothane (voir rubrique 4.2) et la kétamine,

· par d'autres curares non dépolarisants,

· par d'autres médicaments tels que les antibiotiques (dont lesaminoglycosides, les polymyxines, la spectinomycine, les tétracyclines, lalincomycine et la clindamycine),

· par les anti-arythmiques (dont le propranolol, les inhibiteurs calciques,la lidocaïne, le procaïnamide et la quinidine),

· par les diurétiques (dont le furosémide, et probablement lesthiazidiques, le mannitol et l'acétazolamide),

· par les sels de magnésium et de lithium,

· par les ganglioplégiques (trimétaphan, hexaméthonium).

Une diminution de l'effet est constatée après administration chroniquepréalable de phénytoïne ou de carbamazépine.

L'administration préalable de suxaméthonium n'a aucun effet sur la duréedu bloc neuromusculaire obtenu après des bolus de cisatracurium, ou surl'adaptation du débit de perfusion.

L'administration de suxaméthonium pour prolonger les effets des curares nondépolarisants peut provoquer un bloc prolongé et complexe, difficile àantagoniser avec les anticholinesté­rasiques.

Rarement, certaines substances peuvent aggraver ou révéler une myasthénielatente, voire déclencher un syndrome myasthénique, provoquant ainsi uneaugmentation de la sensibilité aux curares non dépolarisants. Ces substancescom­prennent divers antibiotiques, des bêtabloquants (propranolol, oxprénolol),des anti-arythmiques (procaïnamide, quinidine), des médicaments utilisés enrhumatologie (chloroquine, D-pénicillamine), le trimétaphan, lachlorpromazine, les corticostéroïdes, la phénytoïne et le lithium.

Le traitement par des anti-cholinestérases utilisés habituellement dans letraitement de la maladie d'Alzheimer comme le donézépil, peut diminuer ladurée et l'intensité du bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation du bésilate decisatracurium chez la femme enceinte. Les études de reproduction menées chezl'animal sont insuffisantes pour écarter tout risque de toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3).

CISATRACURIUM PFIZER n'est pas recommandé chez la femme enceinte et chez lesfemmes en âge d'avoir des enfants n'utilisant pas de méthode decontraception.

On ne sait pas si le bésilate de cisatracurium ou ses métabolites passentdans le lait maternel. Comme le risque pour l'enfant allaité ne peut êtretotalement écarté, CISATRACURIUM PFIZER ne doit pas être utilisé pendantl'alla­itement.

Compte tenu de la demi-vie courte du médicament, il ne devrait pas avoird'effet sur l'enfant allaité si la mère reprend l'allaitement une fois que leseffets de la substance se sont estompés. Par mesure de précaution, il convientd'inte­rrompre l'allaitement pendant la durée du traitement et de respecter undélai d'attente d'au moins 12 heures après l'administration de CISATRACURIUM­PFIZER.

Il n'a pas été réalisé d'études de fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

CISATRACURIUM PFIZER, comme tous les autres anesthésiques, peut fortementnuire à l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Lepatient ne doit pas conduire de véhicules ni utiliser de machines à la suited'une anesthésie par le cisatracurium.

Le délai avant la reprise de ces activités doit être décidé au cas parcas par le médecin.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est classée selon les catégoriessui­vantes:

Très rare: réactions anaphylactiques.

Des réactions anaphylactiques plus ou moins sévères ont été observéesaprès l'administration d'agents curarisants. Très rarement ces réactionsanap­hylactiques ont été rapportées chez des patients ayant reçu ducisatracurium en association avec un ou plusieurs produits anesthésiques.

Fréquent: bradycardie.

Fréquent: hypotension.

Peu fréquent: rougeur cutanée.

Peu fréquent: bronchospasme

Peu fréquent: éruption cutanée.

Très rare: myopathie, faiblesse musculaire.

Des cas de faiblesse musculaire et/ou de myopathie ont été rapportés à lasuite de l'administration prolongée de myorelaxants chez des patients en étatgrave en USI. La plupart de ces patients recevaient une corticothérapi­econcomitante. Ces événements ont été rarement rapportés en association aucisatracurium, et aucune relation de causalité n'a été établie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les principaux signes de surdosage attendus avec le cisatracurium sont uneparalysie musculaire prolongée et ses conséquences.

Il est essentiel de maintenir la ventilation pulmonaire et l'oxygénationar­térielle jusqu'à l'observation d'une respiration spontanée adéquate. Lasédation totale est nécessaire, puisque la vigilance n'est pas modifiée parle cisatracurium. La récupération peut être accélérée par l'administrati­ond'anticholi­nestérasiques dès l'observation des premiers signes derécupération spontanée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: myorelaxants, agents d'actionpérip­hérique; autre composé ammonium quaternaire, code ATC: M03AC11.

Le cisatracurium est un relaxant non dépolarisant des muscles squelettiquesde durée d'action intermédiaire de la famille des benzylisoquino­lines.

Les études cliniques chez l'homme ont montré que l'administration decisatracurium n'était pas associée à une libération dose-dépendanted'his­tamine, même à des doses allant jusqu'à 8 fois la DE95.

Le cisatracurium se lie aux récepteurs cholinergiques sur la plaque motriceafin d'antagoniser l'action de l'acétylcholine, ce qui induit un bloccompétitif de la transmission neuromusculaire. Cette action est aisémentantagonisée par une anticholinestérase telle que la néostigmine oul'édrophonium.

La DE95 du cisatracurium (dose requise pour l'obtention d'une suppression de95 % de la réponse du muscle adducteur du pouce à la stimulation du nerfcubital) a été estimée à 0,05 mg/kg de poids corporel au coursd'anesthésies avec des opioïdes (thiopental/fen­tanyl/midazolam).

La DE95 du cisatracurium chez l'enfant au cours d'une anesthésie àl'halothane est de 0,04 mg/kg.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le cisatracurium est dégradé dans l'organisme, au pH et à températurephy­siologiques, par la réaction d'Hofmann (processus chimique) pour former dela laudanosine et un métabolite, l'acrylate monoquaternaire. L'acrylatemono­quaternaire est hydrolysé par des estérases plasmatiques non spécifiquespour former un métabolite, l'alcool monoquaternaire. L'élimination ducisatracurium est en majorité indépendante des organes habituelsd'éli­mination, mais le foie et les reins interviennent en premier dansl'élimination de ses métabolites.

Ces métabolites ne possèdent aucune activité curarisante.

La pharmacocinétique non compartimentale du cisatracurium est indépendantede la dose, dans l'intervalle des doses étudiées (0,1 à 0,2 mg/kg, soitdeux à quatre fois la DE95).

Une analyse pharmacocinétique de population a confirmé et étendu cesrésultats jusqu'à 0,4 mg/kg (huit fois la DE95). Les paramètresphar­macocinétiques du cisatracurium après administration de 0,1 et 0,2 mg/kgà des patients adultes sains chirurgicaux sont résumés au tableauci-dessous :

Il n'y a aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétiquedu cisatracurium entre le patient âgé et l'adulte jeune. Le profil derécupération est également inchangé.

Il n'y a aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétiquedu cisatracurium entre l'insuffisant rénal, ou hépatique, sévère et l'adultejeune en bonne santé. Leur profil de récupération est égalementinchangé.

La pharmacocinétique du cisatracurium après perfusion est similaire àcelle observée après injection en bolus unique. Le profil de récupérationaprès perfusion de cisatracurium est indépendant de la durée de la perfusionet similaire à celui observé après injection en bolus unique.

La pharmacocinétique du cisatracurium chez les patients en USI sousperfusion prolongée est similaire à celle des adultes sains opérés, sousperfusion, ou après injection en bolus unique. Le profil de récupérationaprès perfusion de cisatracurium chez les patients en USI est indépendant dela durée de la perfusion.

Les concentrations en métabolites sont plus élevées chez les patients enUSI ayant des anomalies des fonctions rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).Ces métabolites n'ont pas d'activité curarisante.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le cisatracurium ne s'est pas montré mutagène lors des tests demutagénicité sur bactéries, in vitro, pour des concentrations allant jusqu'à5000 μg/plaque.

Lors d'une étude de cytogénétique in vivo chez le rat, aucune anomaliechromo­somique significative n'a été constatée pour des doses allant jusqu'à4 mg/kg administrées en sous-cutané.

Le cisatracurium s'est montré mutagène lors d'un test de mutagénicité invitro sur cellules de lymphome de souris, à des concentrations supérieures ouégales à 40 μg/ml.

La pertinence clinique d'une seule réponse positive à un test demutagénicité pour un produit administré de façon ponctuelle et/ou brève estdiscutable.

Aucune étude de carcinogenèse n'a été effectuée.

Il n'a pas été réalisé d'études de fertilité. Les études dereproduction chez le rat n'ont révélé aucun effet indésirable ducisatracurium sur le développement fœtal.

Une étude d'administration en intra-artériel chez le lapin a montré quel'injection de cisatracurium est bien tolérée et aucune modification liée àla substance active n'a été observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide benzènesulfonique 1 % (pour l'ajustement du pH), eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments àl'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Le cisatracurium n'est stable qu'en solution acide et ne doit donc pas êtremélangé dans la même seringue ou la même ligne d'injection avec dessolutions alcalines telles que le thiopental sodique.

Le cisatracurium n'est pas compatible avec le ketorolac trométamol, nil'émulsion injectable de propofol.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 2 ans.

Durée de conservation après première ouverture : le produit doit êtreutilisé immédiatement après ouverture de l'ampoule.

Après dilution : la stabilité physico-chimique de la solution diluée aété démontrée pendant 24 heures à 25°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à unetempérature comprise entre 2 et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Conserver les ampoules dans l'emballage extérieur, à l'abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2,5 ml, 5 ml et 10 ml en ampoule incolore de verre de type I.

2,5 ml en ampoule de 3 ml ; boîtes de 1, 5,10 ou 50.

5 ml en ampoule ; boîtes de 1, 5,10 ou 50.

10 ml en ampoule ; boîtes de 1, 5,10 ou 50.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

La dilution de CISATRACURIUM PFIZER est physiquement et chimiquement stablependant au moins 24 heures à 25°C à des concentrations comprises entre0,1 et 2 mg/ml dans des solutions:

· de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %);

· de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) et de glucose 50 mg/ml(5 %);

· de glucose 50 mg/ml (5 %).

Le produit ne contenant pas de conservateur antimicrobien, la dilution doitêtre effectuée juste avant utilisation, ou bien conservée dans les conditionsindiquées à la rubrique 6.3.

CISATRACURIUM PFIZER est compatible avec les médicaments suivants qui sontutilisés couramment en peropératoire en cas de mélange dans des conditionssimulant l'administration intraveineuse conjointe continue (à travers unetubulure en Y): chlorhydrate d'alfentanil, dropéridol, citrate de fentanyl,chlor­hydrate de midazolam et citrate de sufentanil.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 584 664 1 0 : 2,5 ml en ampoule (verre de type I) ; boîtede 1

· 34009 584 665 8 8 : 2,5 ml en ampoule (verre de type I) ; boîtede 5

· 34009 584 666 4 9 : 2,5 ml en ampoule (verre de type I) ; boîtede 10

· 34009 584 667 0 0 : 2,5 ml en ampoule (verre de type I) ; boîtede 50

· 34009 584 668 7 8 : 5 ml en ampoule (verre de type I) ; boîtede 1

· 34009 584 669 3 9 : 5 ml en ampoule (verre de type I) ; boîtede 5

· 34009 584 670 1 1 : 5 ml en ampoule (verre de type I) ; boîtede 10

· 34009 584 671 8 9 : 5 ml en ampoule (verre de type I) ; boîtede 50

· 34009 584 672 4 0 : 10 ml en ampoule (verre de type I) ; boîtede 1

· 34009 584 673 0 1 : 10 ml en ampoule (verre de type I) ; boîtede 5

· 34009 584 674 7 9 : 10 ml en ampoule (verre de type I) ; boîtede 10

· 34009 584 675 3 0 : 10 ml en ampoule (verre de type I) ; boîtede 50

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Réservé à l'usage hospitalier.

Retour en haut de la page