CISPLATINE TEVA 1 mg/1 mL, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CISPLATINE TEVA 1 mg/1 mL, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Cisplatine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......1,0 mg

Pour 1 mL.

· Un flacon de 10 mL contient 10 mg de cisplatine.

· Un flacon de 25 mL contient 25 mg de cisplatine.

· Un flacon de 50 mL contient 50 mg de cisplatine.

· Un flacon de 100 mL contient 100 mg de cisplatine.

Excipient(s) à effet notoire : sodium.

Chaque mL de la solution contient 3,56 mg de sodium.

· Un flacon de 10 mL contient 35,6 mg de sodium.

· Un flacon de 25 mL contient 87,5 mg de sodium.

· Un flacon de 50 mL contient 175 mg de sodium

· Un flacon de 100 mL contient 356 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Les indications thérapeutiques sont limitées aux :

· cancers du testicule.

· cancers de l'ovaire,

· cancers de la sphère ORL,

· cancers de l'œsophage,

· cancers du col utérin,

· cancers de l'endomètre,

· cancers de la vessie,

· cancers épidermoïdes.

Le cisplatine est habituellement utilisé en polychimiothérapie, enassociation avec d'autres médicaments antinéoplasiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie intraveineuse stricte, en perfusion après dilution.

En monothérapie

La posologie unitaire chez l'adulte et chez l'enfant est de 50 à 120 mg/m2de surface corporelle en administration intraveineuse stricte toutes les 3 à6 semaines, le plus souvent :

· soit en perfusion unique,

· soit en administration fractionnée sur 5 jours.

Une hydratation préalable sera réalisée par perfusion d'au minimum 1 à2 litres de solution de glucose à 5 pour cent, administrés en 8 à12 heures.

Chaque perfusion est réalisée sur une durée de 30 minutes à 2 heures,alors même que le protocole d'hydratation est poursuivi.

Une hydratation et une diurèse adéquate doivent être maintenues 24 heuresaprès administration du produit.

Les fonctions rénale, auditive, hématologique et neurologique serontrégulièrement surveillées pour une éventuelle adaptation posologique ducisplatine (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Chez les patients ayant une dysfonction rénale ou une dépression de lamoelle osseuse, il faut réduire la dose de manière adéquate.

Les cures sont espacées de 3 à 6 semaines.

En association

Les doses de cisplatine seront modifiées en fonction de la nature et de latoxicité propre de chaque composant de l'association, séparément etassocié.

Remarque : le cisplatine réagit fortement avec l'aluminium, entraînant laformation d'un précipité et une perte d'activité du produit. La prudence estdonc recommandée notamment lors de l'utilisation du matériel d'injection quipeut, comme certaines aiguilles, contenir de l'aluminium.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué en cas de :

· hypersensibilité reconnue à la substance active ou aux produitscontenant du platine, ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1

· atteinte de la fonction rénale: contre-indiqué si la clairance de lacréatinine calculée (formule de Cockcroft) ou mesurée est inférieure à60 mL/mn; la seule mesure de la créatininémie n'est pas un bon reflet de lafonction rénale ;

· atteinte auditive ;

· état de déshydratation (une hydratation est nécessaire avant et aprèsle traitement, afin de prévenir une dysfonction rénale grave) ;

· myélosuppression ;

· neuropathie induite pas le cisplatine ;

· grossesse et allaitement,

· association avec :

o le vaccin contre la fièvre jaune,

o la phénytoïne à visée prophylactique (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est déconseillé en cas de :

· pathologie cardiorespiratoire notamment, contre-indiquant unehyperhydra­tation,

· association avec les vaccins vivants atténués, en particulier, le vaccincontre la fièvre jaune, et avec la phénytoïne en utilisation préventive(voir rubrique 4.5.).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le cisplatine ne peut être administré que sous la supervision d’unmédecin qualifié en oncologie et expérimenté dans l’utilisation de lachimiothérapie antinéoplasique.

On a démontré que le cisplatine présente une toxicité cumulativeauditive, néphrologique et neurologique. La toxicité induite par le cisplatinepeut être amplifiée par l’utilisation combinée d’autres médicaments, quisont toxiques pour les organes ou systèmes cités.

· Toxicité rénale

Le cisplatine présente une toxicité cumulative néphrologique. Afin deréduire le risque d'insuffisance rénale qui peut être définitive (voirrubrique 4.8), il est essentiel de maintenir une diurèse au moins égale à3 litres par 24 heures. Une hyperhydratation salée de 2 à 3 litres(100 mL/h) doit être instituée 8 à 12 heures avant la première injectionde cisplatine, poursuivie tant que dure l'administration du produit et au moinspendant les 24 heures suivantes voire plus si les nausées et les vomissementsper­sistent (voir rubrique 4.2). Cet objectif, compte tenu de la fréquence desvomissements après administration du produit, justifie le recours à desperfusions intraveineuses sous forme de soluté isotonique de chlorure desodium; si l'hydratation orale est impossible ou insuffisante dans les huitjours qui suivent l'administration du produit, il ne faut pas hésiter àreperfuser le patient.

L'utilisation systématique de Mannitol et du Furosémide n'est pasconseillée car leur efficacité n'est pas démontrée et ils peuvent, parl'hypovolémie qu'ils engendrent, accroître la toxicité.

Une hyperuricémie et une hyperalbuminémie peuvent prédisposer à lasurvenue d’une néphrotoxicité induite par le cisplatine.

· Toxicité neurologique

Une neurotoxicité secondaire à l’administration de cisplatine a étérapportée.

Des examens neurologiques sont recommandés pendant toute la durée dutraitement.

Une prudence particulière est de rigueur chez les patients ayant uneneuropathie périphérique non induite par la prise de cisplatine.

· Toxicité auditive

Il faut effectuer des audiogrammes avant l’instauration du traitement parcisplatine et toujours avant le début d’un nouveau cycle de traitement (voirrubrique 4.8).

On a observé des réactions de type anaphylactique au cisplatine. Il estpossible de contrôler ces réactions en administrant des antihistamini­ques,l’adréna­line et/ou des glucocorticoïdes.

Des réactions au site d’injection peuvent survenir durantl’adminis­tration du cisplatine. Du fait du risque d’extravasation, il estrecommandé de surveiller étroitement le site de perfusion pour une éventuelleinfil­tration pendant l’administration du produit.

En cas d’extravasation:

· arrêter immédiatement la perfusion de cisplatine;

· ne pas bouger l’aiguille, aspirer l’extravasation des tissus et rinceravec une solution de chlorure de sodium 0,9 % (si l’on a utilisé dessolutions ayant des concentrations plus élevées de cisplatine que ce qui estrecommandé, voir rubrique 6.6.).

Les examens suivants devront être pratiqués avant le début du traitementet avant chaque cure ultérieure ainsi que pendant et après l’administrationde cisplatine :

· étude de la fonction rénale (créatininémie et/ou plutôt clairance dela créatinine) avant chaque cure et éventuellement au milieu de l'intercure;il faut rappeler que la créatinine sérique est dépendante de la massemusculaire et de l'âge du sujet : elle ne commence à s'élever que lorsque lafonction rénale est déjà altérée de plus de 40 %;

· étude de la fonction hépatique ;

· numération et formule sanguine;

· surveillance du ionogramme, et en particulier calcémie, kaliémie etnatrémie (la solution contient 12 mg de chlorure de sodium par mL).

Il faut répéter ces examens chaque semaine, pendant toute la durée dutraitement par cisplatine.

Il est nécessaire d’être particulièrement prudent chez les patientsayant des infections aiguës bactériennes ou virales.

Des nausées, des vomissements et une diarrhée surviennent souvent aprèsl’adminis­tration de cisplatine (voir rubrique 4.8). Ces symptômesdispa­raissent après 24 heures chez la plupart des patients. Des nausées moinsgraves et une anorexie peuvent persister jusqu’à sept jours après letraitement.

L’administration prophylactique d’un antiémétique peut s’avérerefficace pour soulager ou prévenir les nausées et les vomissements.

Il faut compenser la perte de liquide induite par les vomissements et ladiarrhée.

Un audiogramme et un examen neurologique doivent être réalisés avanttraitement et périodiquement.

On a constaté que le cisplatine est mutagène.

Ce médicament peut induire chez l'homme une stérilité transitoire oudéfinitive. Une conservation du sperme peut être envisagée dans l'hypothèsed'un désir de paternité ultérieur.

Bien que le rôle cancérigène des chimiothérapies soit difficile àdéterminer dans des cancers secondaires, cette possibilité doit êtreenvisagée dans l'évaluation bénéfice/risque lors de la mise en œuvre d'untraitement.

Ce médicament contient 35,6 mg de sodium par flacon de 10 mL, ce quiéquivaut à 1.8% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

La dose maximale par jour est équivalente à 38% de l’apport alimentairequ­otidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte

La teneur en sodium de CISPLATINE TEVA est considérée comme élevée. Cecidevrait être particulièrement pris en compte pour les patients qui suivent unrégime pauvre en sel.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l'effet convulsivant de certainsantican­céreux). Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine,cis­platine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine,mét­hotrexate.

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela phénytoïne par le cytostatique.

+ Vaccin contre la fièvre jaune: risque de maladie vaccinale généraliséemor­telle.

+ Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune).

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladiesous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

+ Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie).

Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine,car­mustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela phénytoïne par le cytotoxique.

Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.

+ Antihypertenseurs à base de furosémide, hydralazine, diazoxide etpropanolol

Un traitement concomitant par des antihypertenseurs à base de furosémide,hy­dralazine, diazoxide et propranolol peut renforcer la survenue d’unenéphrotoxicité induite par le cisplatine.

+ Substances néphrotoxiques et ototoxiques

L’administration concomitante de médicaments néphrotoxiques (par ex.céphalosporines, aminoglycosides ou amphotéricine B ou produits de contraste)ou ototoxiques (par ex. aminoglycosides) potentialise les effets toxiques ducisplatine sur ces organes. Pendant ou après le traitement par cisplatine, ilest conseillé d’être prudent avec les substances s’éliminantprin­cipalement par voie rénale, par ex. les agents cytostatiques tels que labléomycine et le méthotrexate, en raison d’une éventuelle réduction del’élimination rénale.

Excepté pour les patients recevant des doses de cisplatine dépassant60 mg/m² et dont l’excrétion urinaire est inférieure à 1000 mL par24 heures, il ne faut effectuer aucune diurèse forcée avec l’administrationde diurétiques de l’anse, en vue d’une éventuelle atteinte des voiesrénales et d’une ototoxicité.

+ Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide).

lmmunodépression excessive avec risque de lymphoprolifé­ration.

+ Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine).

lmmunodépression excessive avec risque de lymphoprolifé­ration.

INTERACTIONS SPECIFIQUES AU CISPLATINE

+ Aminosides (voie parentérale)

Addition des effets néphrotoxiques et ototoxiques.

+ Lithium

Dans quelques cas, on a constaté une réduction des taux sanguins delithium, suite au traitement combiné par cisplatine avec la bléomycine etl’étoposide. Il est donc conseillé de surveiller les taux de lithium.

+ Ifosfamide

L’utilisation concomitante d’ifosfamide, un agent non ototoxiquelorsqu’on l’administre seul, augmenterait l’ototoxicité ducisplatine.

L’utilisation simultanée d’ifosfamide induit une augmentation del’excrétion protéique.

+ Antihistaminiques, phénothiazines et autres

L’utilisation simultanée d’antihistami­niques, de buclizine, decyclizine, de loxapine, de méclozine, de phénothiazines, de thioxanthènes oude triméthobenzamides peut masquer les symptômes d’ototoxicité (tels quedes vertiges et des acouphènes).

+ Association pyroxidine + hexaméthylmélamine

Lors d’une étude randomisée réalisée chez des patientes ayant uncarcinome ovarien avancé, la réponse thérapeutique était négativementin­fluencée par l’administration concomitante de pyridoxine etd’hexaméthyl­mélamine.

+ Paclitaxel

On a établi que le traitement préalable par cisplatine, avant une perfusionpar paclitaxel, peut réduire la clairance du paclitaxel de 70 à 75 %, etpeut donc intensifier la neurotoxicité (chez au moins 70 % des patients).

+ Docétaxel

Lors d’une étude réalisée chez des patients cancéreux ayant des tumeursmétasta­tiques ou avancées, l’association du docétaxel et du cisplatineinduisait des effets neurotoxiques plus graves (liés à la dose et sensoriels)que l’un ou l’autre des médicaments, pris seul à des doses similaires.

En cas d’utilisation concomitante avec le cisplatine, il peut s’avérernécessaire d’ajuster la posologie de l’allopurinol, de la colchicine, duprobénécid ou du sulfinpyrazone, car le cisplatine induit une augmentation desconcentrations sériques d’acide urique.

Les agents chélateurs, tels que la pénicillamine, peuvent réduirel’efficacité du cisplatine. L’administration combinée de cisplatine avecla bléomycine et la vinblastine peut donner lieu à la survenue d’unphénomène de Raynaud.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le cisplatine est contre-indiqué pendant la grossesse ou l'allaitement.

Des expérimentations animales ont montré qu'il avait des effetsindésirables à tous les stades de la reproduction.

Pendant le traitement par le cisplatine et pendant au moins les 6 moissuivants, des mesures appropriées doivent être prises afin d'éviter touteconception et/ou procréation ; cela s'applique aux patients desdeux sexes.

Si un patient souhaite avoir un enfant après la fin du traitement par lecisplatine, il est conseillé de consulter un généticien. Etant donné qu'untraitement par le cisplatine peut provoquer une stérilité définitive, leshommes qui souhaitent avoir des enfants par la suite doivent être informés despossibilités de cryoconservation du sperme avant traitement.

Le cisplatine s’élimine dans le lait maternel. L’allaitement estcontre-indiqué pendant le traitement par cisplatine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Néanmoins, du fait des profils d’effetsindési­rables (système nerveux central et sens périphériques,nép­hrotoxicité), et de ceux de certains traitements antiémétiques associésau cisplatine, la capacité de conduire des véhicules ou d'utiliser desmachines peut être affectée notamment dans les 24 heures suivant letraitement.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables dépendent de la dose utilisée et peuvent avoir deseffets cumulatifs.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 10 %) avecle cisplatine étaient des effets hématologiques (leucopénie,throm­bocytopénie et anémie), gastro-intestinaux (anorexie, nausées,vomis­sements et diarrhée), auditifs (altération de l’audition), rénaux(insuffisance rénale, néphrotoxicité, hyperuricémie) et une fièvre.

On a rapporté des effets toxiques graves sur les reins, la moelle osseuse etles oreilles chez jusqu’à environ un tiers des patients ayant reçu une doseunique de cisplatine; les effets sont généralement liés à la dose etcumulatifs. L’ototoxicité peut s’avérer plus grave chez les enfants.

On définit les fréquences en utilisant la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent(≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); trèsrare (≤ 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

Fréquent: Arythmies incluant bradycardie, tachycardie et autres anomalies del’électrocar­diogramme, par ex. des anomalies du segment ST, ainsi que dessignes d’ischémie myocardique, particulièrement en cas d’association avecd’autres cytotoxiques.

Rare: Hypertension et infarctus du myocarde, même plusieurs années aprèsla chimiothérapie. Maladie grave des artères coronaires.

Très rare: Arrêt cardiaque suite à un traitement combiné par cisplatineavec d’autres cytotoxiques.

Très fréquent: Leucopénie dépendante de la dose, cumulative etgénéralement réversible. Thrombocytopénie. Anémie (chez 25 à 30 % despatients).

Fréquent: Diminution considérable du nombre de globules blancs survenantsouvent environ 14 jours après le traitement (nombre inférieur à 1,5 ×109/l chez 5 % des patients). Diminution des plaquettes sanguines aprèsenviron 21 jours (moins de 10 % des patients présentaient un total inférieurà 50 × 109/l) (la période de récupération est d’environ 39 jours).Anémie (diminutions supérieures à 2 g d’hémoglobine) d’apparitiongé­néralement plus tardive que la leucopénie et la thrombocytopénie.

Rare: Anémie hémolytique Coombs-positive, réversible à l’arrêt ducisplatine. Une insuffisance grave de la moelle osseuse (incluant uneagranulocytose et/ou une anémie aplasique) peut survenir suite àl’administration de doses élevées de cisplatine.

Très rare: Microangiopathie thrombotique associée à un syndromehémolytique et urémique.

Une myélodépression dose-dépendante, cumulative, a été observée chezquelques sujets traités par le cisplatine: elle se traduit par une leucopénieet/ou une thrombopénie dont le maximum se situe généralement vers la 3èmesemaine, la récupération s'effectue le plus souvent vers la 4ème ou la 6èmesemaine; plus fréquente est l'anémie chronique, dose dépendante etcumulative: elle est notée dans 50 % des cas après 300 mg/m2 et semble liéeà un déficit en érythropoïétine.

Fréquent: Neuropathies périphériques (typiquement bilatérales etsensitives). Pertes de goût et de la sensibilité. Névrite optiquerétrobul­baire s’accompagnant d’une réduction de l’acuité visuelle etd’une dysfonction cérébrale (confusion, dysarthrie, cas individuels decécité corticale, perte de mémoire, paralysie). Un signe de Lhermitte, uneneuropathie autonome et une myélopathie de moelle épinière ont étérapportés.

Rare: Troubles cérébraux (incluant des complications cérébrovascula­iresaiguës, une artérite cérébrale, une sténose de l’artère carotide et uneencéphalopat­hie).

Très rare: Crises.

Il faut arrêter immédiatement l’utilisation de cisplatine si l’un dessymptômes cérébraux mentionnés ci-dessus survient. Cette toxicité estcumulative et dose-dépendante; elle débute vers 300 mg/m2 et est fréquentevers 600 mg/m2, avec une intensité variable; elle récupère lentement etincomplètement dans 30 à 50 % des cas et peut conduire à l'arrêt dutraitement. . Il faut se méfier des associations du cisplatine avec d'autresproduits neurotoxiques et des neutropathies pré-existantes. La neurotoxicitépeut survenir après l’administration de la première dose de cisplatine, ousuite à une thérapie de long terme. Une neurotoxicité grave peut survenirchez les patients ayant reçu de fortes concentrations de cisplatine ou untraitement prolongé.

Rare: Cécité pendant un traitement combiné par cisplatine. Suite àl’application de fortes doses de cisplatine, une altération de la vision descouleurs et des mouvements oculaires ont été rapportés.

Très rare: Œdème papillaire, névrite optique et cécité corticale.Après une chimiothérapie combinée suivie d’un traitement par cisplatine, unseul cas de névrite optique rétrobulbaire unilatérale s’accompagnantd’une réduction de l’acuité visuelle a été rapporté.

Très fréquent: Une insuffisance auditive chez environ 31 % des patientstraités par une dose de 50 mg de cisplatine/m² a été documentée. Ledéficit est cumulatif, peut s’avérer irréversible et se limite parfois àune seule oreille. L’ototoxicité se manifeste elle-même par des acouphèneset/ou une insuffisance auditive au niveau des fréquences plus élevées(4000 à 8000 Hz). On a constaté une insuffisance auditive aux fréquencescomprises entre 250 et 2000 Hz (gamme de l’audition normale) chez 10 à15 % des patients.

Fréquent: Une surdité et une toxicité vestibulaire associée à desvertiges peuvent survenir. Une irradiation préalable ou simultanée de larégion crânienne augmente le risque de perte auditive.

Rare: Les patients peuvent perdre l’aptitude à conduire une conversationnor­male. L’insuffisance auditive induite par le cisplatine peut s’avérergrave chez les enfants et les patients âgés (voir rubrique 4.4.).

Uni ou bilatérale, l'ototoxicité devient plus fréquente et plus sévèreavec l'intensité et la répétition des doses; elle est majorée par unehypoacousie préalable et l'association à des médicaments ototoxiques.

Fréquent: Dyspnée, pneumonie et insuffisance respiratoire.

Très fréquent: Dans les 1 à 4 heures suivant l’utilisation decisplatine: anorexie, nausées, vomissements et diarrhée (voirrubrique 4.4.).

Peu fréquent: Dépôt métallique sur les gencives.

Rare: Stomatite, diarrhée.

Particuliers sont les nausées et les vomissements retardés, de contrôledifficile et associés à des risques de néphrotoxicité retardée.

Très fréquent: Insuffisance rénale suite à l’administration de dosesuniques ou multiples de cisplatine. On peut observer une dysfonction rénalelégère et réversible suite à l’administration d’une dose uniqueintermédiaire de cisplatine (20 mg/m² à < 50 mg/m²). L’utilisationd’une dose unique élevée (50 à 120 mg/m²) ou l’utilisation quotidiennerépétée de cisplatine peut induire une insuffisance rénale s’accompagnantd’une nécrose rénale tubulaire se présentant sous forme d’une urémie oud’une anurie.

L’insuffisance rénale peut s’avérer irréversible.

La néphrotoxicité est cumulative et peut survenir 2 à 3 jours, ou deuxsemaines après l’administration de la première dose de cisplatine. Lesconcentrations sériques de créatinine et d’urée peuvent augmenter. On aobservé une néphrotoxicité chez 28 à 36 % des patients insuffisammen­thydratés et ayant reçu une dose unique de 50 mg de cisplatine/m² (voirrubrique 4.4.).

L’hyperuricémie survient de manière asymptomatique ou sous forme d’unegoutte. On a rapporté une hyperuricémie chez 25 à 30 % des patients, enassociation avec une néphrotoxicité. L’hyperuricémie etl’hyperalbu­minémie peuvent prédisposer à une néphrotoxicité induite parle cisplatine.

Des troubles hydro-électrolytiques, en particulier hypomagnésémi­e,hypokaliémie et hypocalcémie probablement en rapport avec l'atteintetubu­laire, peuvent survenir, habituellement pour des doses supérieures à50 mg/m2; une hyperuricémie survient aussi fréquemment que l'atteinterénale.

La toxicité rénale est favorisée par la dose, l'administration bolus,l'accumu­lation, les médicaments néphrotoxiques associés et le terrain (sujetâgé, diabète, hypokaliémie, obstacle sur les voies excrétrices).

Fréquent: Erythème et ulcère cutané dans la zone d’injection aprèsadministration par voie intraveineuse.

Peu fréquent: Alopécie.

Très rare: Syndrome de sécrétion inappropriée d’hormoneanti­diurétique.

Rare: Hypomagnésémie, hypocalcémie, hyponatrémie, hypophosphatémie ethypokaliémie s’accompagnant de spasmes musculaires et/ou d’anomalies del’électrocar­diogramme. Hypercholesté­rolémie. Augmentation des tauxsanguins d’amylase.

Très rare: Augmentation des taux sanguins de fer.

Fréquent: Infections. Septicémie.

Rare: Le cisplatine augmente le risque de leucémie secondaire. Ce risquedépend de la dose et n’est pas lié à l’âge ni au sexe.

Une carcinogénicité est théoriquement possible (sur base du mécanismed’action du cisplatine).

Fréquent: Après une administration intraveineuse, une phlébite peutsurvenir dans la zone d’injection. Thromboembolie veineuse.

Très rare: Troubles vasculaires (ischémie cérébrale ou myocardique,in­suffisance de la circulation périphérique associée au syndrome deRaynaud).

Très fréquent: Fièvre.

Fréquent: Après l’administration intraveineuse, un œdème localisé etune douleur peuvent survenir au niveau de la zone d’injection.

Peu fréquent: Hoquet, asthénie, malaise.

Peu fréquent: Hypersensibilité : éruption cutanée, urticaire, érythèmeou prurit allergique.

Rare: Réactions anaphylactiques : hypotension, tachycardie, dyspnée,bronchos­pasme, œdème du visage et fièvre.

Immunosuppression.

Un traitement par antihistaminiques, épinéphrine (adrénaline) etstéroïdes peut s’avérer nécessaire.

Fréquent: Augmentation des taux des transaminases et des taux sanguins debilirubine, réversibles.

Rare: Réduction des taux sanguins d’albumine.

Peu fréquent: Anomalies de la spermatogenèse et de l’ovulation.

Gynécomastie douloureuse.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, on doit s'attendre à ce que les effets secondairessoient exagérés. Il faut donc surveiller de façon très stricte les fonctionsrénales et auditives et effectuer quotidiennement des numérations et formulessanguines pour guider d'éventuelles transfusions. Une hémodialyse doit êtreréalisée pour éviter toute fixation excessive du produit au niveau duparenchyme rénal, il est possible d'effectuer des dosages de platine total etou infiltrable par spectrométrie d'absorption atomique.

En cas de surdosage (≥ 200 mg/m²), des effets directs sur le centrerespiratoire sont possibles, ce qui pourrait donner lieu à des troublesrespi­ratoires potentiellement fatals et à un déséquilibre acidobasique enraison du passage à travers la barrière hémato-encéphalique.

Une hydratation correcte et une diurèse osmotique peuvent aider à réduirela toxicité, pour autant qu’on les applique juste après le surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AGENTS ALKYLANTS ET APPARENTES – codeATC : L01AX01.

(L : Anticancéreux et Immunosuppresseurs)

Antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similairesà celles des alkylants.

Sa cible d'action élective est l'ADN auquel la molécule se lie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Il se fixe de manière irréversible sur les protéines plasmatiques (plus de90 %). Il se distribue largement dans le plasma et dans les différents tissus.Le platine ultrafiltrable (non lié aux protéines) possède un temps dedemi-vie bref inférieur à 50 minutes. Après administration intraveineuserapide (100 mg/m2), le pic de platine plasmatique se situe autour de 25,6 à51,2 Mm. La clairance du platine ultrafiltrable varie de 100 à500 mL/min.

Le platine total suit un profil pharmacocinétique à 2 phases, unepremière phase rapide, avec un temps de demi-vie de l'ordre de 30 minutescorres­pondant au platine ultrafiltrable et une phase terminale longue avec untemps de demi-vie de 2 à 8 jours correspondant au platine lié aux protéinesplas­matiques.

Le platine se trouve dans de très nombreux tissus (rein, foie, prostate,vessie).

Les concentrations intratumorales de platine, y compris le tissu cérébral,sont de l'ordre de 1 à 5 µg par gramme de tissu 24 heures aprèsl'adminis­tration intraveineuse d'une dose de 100 mg/m2. La concentration deplatine intraérythrocytaire est faible (moins de 3 % de la doseadministrée).

Les concentrations de platines retrouvées dans le LCR sont environ de 3 %de celle du plasma.

Le cisplatine n'est pas métabolisé dans le foie. Son élimination estprincipalement urinaire : le platine ultrafiltrable ou celui fixé à desprotéines de bas poids moléculaire est éliminé dans les urines parfiltration glomérulaire et sécrétion tubulaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

· Toxicité chronique

Après l'administration intraveineuse de doses allant jusqu'à 0,75 mg/kgchez le chien et jusqu'à 2,5 mg/kilo chez le singe, on a noté des lésionsdose-dépendantes des tissus à prolifération rapide et des lésions rénalesen partie irréversibles.

Les études de toxicité chronique ont montré des signes de lésionsrénales, de dépression médullaire, de troubles gastro-intestinaux etd'ototoxicité.

· Mutagénicité et cancérogénicité

Le cisplatine exerce un effet mutagène dans de nombreux tests effectués invitro et in vivo (aberrations chromosomiques dans les cellules animales enculture et dans les tests bactériens).

Les expériences menées pendant une durée prolongée chez la souris et lerat ont montré un effet cancérogène du cisplatine.

· Toxicité sur la reproduction

Fertilité : freinage des gonades, avec aménorrhée et azoospermie etparfois même stérilité irréversible.

Grossesse : le cisplatine est embryotoxique et tératogène chez la souris etle rat (et on a décrit des malformations dans ces deux espèces).

Allaitement : le cisplatine passe dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium, eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

· avec l'aluminium des matériels d'injection : risque deprécipitation ;

· avec les bisulfites et les métabisulfites : diminution d'activité ducisplatine ;

· avec les produits suivants utilisés seuls :

o bicarbonate de sodium à 5 pour cent ;

o thiosulfate de sodium ;

o mesna.

6.3. Durée de conservation

Pour le flacon de 10 mL : 18 mois.

Pour les flacons de 25 mL, 50 mL et 100 mL : 3 ans.

Après ouverture/recon­stitution/dilu­tion : le produit doit être utiliséimmédi­atement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température comprise entre 15°C et 25°C.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 mL, 25 mL, 50 mL en flacon de verre brun (type I) fermé par un bouchon(bromo­butyle) et serti par une capsule (aluminium). Boîte de 1, 5 ou 10.

100 mL en flacon de verre brun (type I) fermé par un bouchon (bromobutyle)et serti par une capsule (aluminium). Boîte de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La solution pour perfusion peut être diluée à la concentration de 0,05 et0,20 mg/mL dans du soluté :

· de glucose 5 %, dans du soluté de chlorure de sodium 0,45 % avec dumannitol 1,875 % ;

· de chlorure de sodium 0,9 % avec du mannitol 1,875 % ;

· de glucose 5 % dans du chlorure de sodium 0,45 %.

La solution doit être administrée par voie intraveineuse stricte aprèsdilution, en perfusion.

Comme pour tout cytostatique, la manipulation des solutions de cisplatine parle personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautionsper­mettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DÉFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 561 026 9 3: 10 mL en flacon (verre brun); boîte de 1.

· 34009 561 027 5 4: 10 mL en flacon (verre brun); boîte de 5.

· 34009 561 028 1 5: 10 mL en flacon (verre brun); boîte de 10.

· 34009 561 029 8 3: 25 mL en flacon (verre brun); boîte de 1.

· 34009 561 030 6 5: 25 mL en flacon (verre brun); boîte de 5.

· 34009 561 031 2 6: 25 mL en flacon (verre brun); boîte de 10.

· 34009 561 032 9 4: 50 mL en flacon (verre brun); boîte de 1.

· 34009 561 033 5 5: 50 mL en flacon (verre brun); boîte de 5.

· 34009 561 034 1 6: 50 mL en flacon (verre brun); boîte de 10.

· 34009 562 299 9 4: 100 mL en flacon (verre brun); boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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