CITALOPRAM BLUEFISH 20 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CITALOPRAM BLUEFISH 20 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Citalopram...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.20,00 mg

Sous forme de bromhydrate decitalopram.­.............­.............­.............­.............­.............­.......24,98 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient 25,330 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé blanc, de forme ovale, sécable avec un diamètre de 8 mm.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des épisodes dépressifs majeurs.

4.2. Posologie et mode d'administration

L’effet antidépresseur apparaît habituellement après 2 à 4 semainesde traitement. Le traitement par antidépresseur est symptomatique. Letraitement d’un épisode est de plusieurs mois (habituellement de l’ordre de6 mois) afin de prévenir les risques de rechute.

Population pédiatrique

CITALOPRAM BLUEFISH 20 mg, comprimé pelliculé sécable ne doit pas êtreutilisé pour traiter l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans.

Adultes

La posologie minimale efficace est de 20 mg par jour et sera utilisée commedose de départ. Une augmentation pourra se faire en fonction de la réponseclinique individuelle jusqu'à 40 mg par jour, dose maximale.

Personnes âgées de plus de 65 ans

La posologie initiale chez le sujet âgé correspond à la moitié de laposologie habituellement recommandée, soit 10–20 mg par jour. La posologiemaximum recommandée chez le sujet âgé est de 20 mg/jour.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en cas d'insuffisance­rénale légère ou modérée. La prudence est recommandée chez les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère (ClCR inférieure à 30 ml/min),(voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Une posologie initiale de 10 mg par jour est recommandée pendant les deuxpremières semaines de traitement chez les patients présentant une insuffisancehé­patique légère à modérée. En fonction de la réponse individuelle, laposologie pourra être augmentée à 20 mg par jour.

La vigilance est de mise chez les patients présentant une fonctionhépatique sévèrement réduite et l’augmentation posologique seraparticulière­ment prudente (voir rubrique 5.2).

Métaboliseurs lents du CYP2C19

Une dose initiale de 10 mg par jour est recommandée chez les patients donton sait qu'ils métabolisent mal le CYP2C19. La posologie peut être augmentéejusqu'à un maximum de 20 mg par jour en fonction de la réponse du patient(voir rubrique 5.2).

Symptômes observés lors de l’arrêt du traitement

L’arrêt brutal doit être évité. Lors de l’arrêt de traitement parcitalopram, la posologie sera réduite progressivement sur une période d’aumoins une à deux semaines afin de diminuer le risque de symptômes liés àl’arrêt du traitement (voir rubriques 4.4 et 4.8). Si des symptômesinto­lérables apparaissent après une diminution de la dose ou à l’arrêt dutraitement, le retour à la dose précédemment prescrite pourra êtreenvisagé. Le médecin pourra ultérieurement reprendre la décroissancepo­sologique, mais de façon plus progressive.

Les comprimés de citalopram peuvent être administrés en une seule prisejournalière à n'importe quel moment de la journée, indépendamment de laprise alimentaire.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique.

· Le citalopram ne doit pas être administré aux patients recevant desinhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (y compris la sélégiline à unedose journalière supérieure à 10 mg/jour. Le citalopram ne doit pas êtreadministré pendant 14 jours après l’arrêt d’un IMAO irréversible oupendant le temps spécifié dans les mentions légales d’un IMAO réversibleaprès l’arrêt de celui-ci. Les IMAO ne doivent pas être administréspendant sept jours après l’arrêt du citalopram.

· Association avec le linézolide, sauf si une surveillance étroite et uncontrôle de la pression artérielle sont possibles (voir rubrique 4.5).

· Chez les patients présentant un allongement acquis ou congénital del’intervalle QT.

· Association avec un autre médicament qui pourrait entraîner unallongement du QT (voir rubrique 4.5).

· Association avec le pimozide (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Traitement des personnes âgés et des patients présentant une insuffisancerénale et une insuffisance hépatique, voir rubrique 4.2.

L’utilisation de CITALOPRAM BLUEFISH 20 mg, comprimé pelliculé sécableest déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Descomportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires)et de type hostile (principalement agressivité, comportement d’opposition etcolère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniqueschez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport àceux traités par placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision detraiter est néanmoins prise, le patient devra faire l’objet d’unesurveillance attentive pour détecter l’apparition de symptômes suicidaires.De plus, on ne dispose d’aucune donnée de tolérance à long terme chezl’enfant et l’adolescent concernant la croissance, la maturation et ledéveloppement cognitif et comportemental.

Certains patients souffrant de trouble panique peuvent présenter uneexacerbation des symptômes anxieux en début de traitement par antidépresseur­.Cette réaction paradoxale s’estompe généralement au cours des 2 premièressemaines de traitement. Il est donc conseillé de débuter le traitement àfaible dose afin de réduire le risque de survenue de cet effet anxiogène (voirrubrique 4.2).

De rares cas d’hyponatrémie, probablement dus à une sécrétioninap­propriée de l’hormone antidiurétique (SIADH) ont été décrits avec lesISRS. Cette hyponatrémie disparaît généralement à l’arrêt du traitement.Les femmes âgées semblent être plus à risque.

La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires,d’auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu’à l’obtention d’une rémission significative­.L’améliorati­on clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines detraitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu’àl’obtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que lerisque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé de survenue d’idées suicidairesou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l’objet d’unesurveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d’essaiscliniques contrôlés versus placebo sur l’utilisation d’antidépresse­urschez l’adulte présentant des troubles psychiatriques a montré uneaugmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients demoins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant unplacebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux àhaut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrementau début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leurentourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenued’une aggravation clinique, l’apparition d’idées/compor­tementssuicida­ires et tout changement anormal du comportement et de prendreimmédi­atement un avis médical si ces symptômes survenaient.

L’utilisation des ISRS/IRSNa a été associée au développement d’uneakathisie, caractérisée par une agitation ressentie comme désagréable oupénible et un besoin de bouger souvent, ainsi que par une impossibilité àrester assis ou debout tranquillement. Ces troubles surviennent le plus souventau cours des toutes premières semaines de traitement. Une augmentation deposologie peut être préjudiciable aux patients ayant développé cessymptômes.

Un traitement par ISRS chez les patients diabétiques peut perturberl’équ­ilibre glycémique. Un ajustement posologique de l’insuline ou desantidiabétiques oraux peut s’avérer nécessaire.

Les convulsions sont un risque potentiel avec les traitementsan­tidépresseurs. Le citalopram devra être interrompu chez tout patientprésentant des convulsions. Le citalopram devra être évité chez les patientsprésentant une épilepsie instable. En cas d’épilepsie contrôlée, unesurveillance particulière des patients est recommandée. Le citalopram doitêtre interrompu en cas d’augmentation de la fréquence des convulsions.

En raison du peu de données cliniques disponibles sur l'administrati­ond’un ISRS simultanément à une électroconvul­sivothérapie, la prudence estrecommandée.

Le citalopram doit être utilisé avec précaution chez les patients ayantsdes antécédents d’épisodes maniaques/hypo­maniques, la dépression pouvantentraîner un changement vers la phase maniaque. Le citalopram doit êtreinterrompu en cas d’accès maniaque.

Des cas de saignements cutanés, tels que des ecchymoses, des anomalies dutemps de saignement, des hémorragies gynécologiques, des saignementsgastro-intestinaux, et d’autres saignements cutanés ou muqueux ont étédécrits avec les ISRS (voir rubrique 4.8). Les ISRS et IRSNA peuvent augmenterle risque d’hémorragie du post-partum (voir rubriques 4.6, 4.8). La prudenceest recommandée, en particulier chez les patients traités par des traitementsconnus pour altérer la fonction plaquettaire ou tout autre médicament connupour augmenter le risque hémorragique, ou chez les patients avec desantécédents de troubles hémorragiques.

Des rares cas de syndromes sérotoninergiques, qui est une maladiepotenti­ellement mortelle, ont été décrits chez les patients traités parISRS. Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre desmodifications de l'état mental, une instabilité autonome, des anomaliesneuro­musculaires et / ou des symptômes gastro-intestinaux. Le traitement parcitalopram devra être interrompu immédiatement et un traitement symptomatique­instauré.

L’association du citalopram à des traitements sérotoninergiques tels quele sumatriptan ou autres triptans, le tramadol, l’oxytriptan et le tryptophanedoit être évitée.

Le traitement des patients psychotiques souffrant d'épisodes dépressifspeut entraîner une exacerbation des symptômes psychotiques.

L'administration concomitante de citalopram et de buprénorphine peutentraîner un syndrome sérotoninergique (voir rubrique 4.5). Si un traitementcon­comitant par buprénorphine est justifié sur le plan clinique, il estconseillé d’observer attentivement le patient, tout particulièrement pendantl’instau­ration du traitement et les augmentations de dose.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ouun arrêt du traitement doit être envisagé en fonction de la gravité dessymptômes.

L'utilisation du citalopram chez les patients présentant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) n'estpas conseillée, aucune information sur l'utilisation de ces patients n'étantdisponible (voir rubrique 4.2.).

En cas d'insuffisance hépatique, une réduction de la dose est recommandée(voir rubrique 4.2) et la fonction hépatique doit être étroitementsur­veillée.

La prise concomitante de préparations à base de plantes contenant dumillepertuis (Hypericum perforatum) peut entraîner une augmentation de lafréquence des effets indésirables. Par conséquent, le citalopram et lespréparations à base de plante contenant du millepertuis ne doivent pas êtreadministrés de façon concomitante.

Une insomnie et une agitation peuvent survenir au début du traitement. Latitration de la dose peut être utile.

Il a été démontré que le citalopram entraîne un allongementdose-dépendant de l’intervalle QT. Des cas d’allongement de l’intervalleQT et d’arythmie ventriculaire, incluant des torsades de pointes, ont étérapportés depuis sa commercialisation, en particulier chez les femmes et lespatients présentant une hypokaliémie, un allongement de l’intervalle QTpréexistant ou d’autres pathologies cardiaques (voir rubriques 4.3, 4.5,4.8 et 5.1).

La prudence est recommandée chez les patients souffrant de bradycardie ouayant eu un infarctus du myocarde récent ou souffrant d’une insuffisancecar­diaque non compensée.

Des anomalies électrolytiques comme une hypokaliémie ou unehypomagnésémie augmentent le risque d’arythmie et doivent être corrigéesavant de débuter un traitement par le citalopram.

Si un patient présentant une pathologie cardiaque stabilisée est traitépar le citalopram, un contrôle de l’électrocardi­ogramme (ECG) doit êtreenvisagé avant de débuter le traitement.

Si des signes d’arythmie cardiaque apparaissent pendant le traitement parle citalopram, le traitement doit être arrêté et un ECG doit êtreeffectué.

Les ISRS, y compris le citalopram, peuvent avoir un effet sur la taille de lapupille, entraînant une mydriase. Cet effet mydriatique peut potentiellemen­tréduire l'angle de l'œil, ce qui entraîne une augmentation de la pressionintra-oculaire et du glaucome à angle fermé, en particulier chez les patientsprédis­posés. Le citalopram doit donc être utilisé avec prudence chez lespatients présentant un glaucome à angle fermé ou des antécédents deglaucome.

Dysfonction sexuelle

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(IS­RS)/inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ounorépinéphrine) (IRSN) pourraient causer des symptômes de dysfonctionsexuelle (voir rubrique 4.8). Des cas de dysfonction sexuelle dont lessymptômes se sont prolongés malgré l’arrêt du traitement par des ISRS/IRSNont été rapportés.

L’apparition de symptômes de sevrage lors de l’arrêt du traitement estfréquente, particulièrement si l’arrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Dansune étude clinique de prévention des récidives, les effets indésirablesren­contrés lors de l’arrêt du traitement surviennent chez environ 40 % despatients versus 20 % des patients qui continuent le traitement parcitalopram.

Le risque de survenue de symptômes liés à l’arrêt du traitement peutdépendre de plusieurs facteurs, dont la durée du traitement, la posologie etl’importance relative de la diminution de dose. Les réactions les plussouvent rapportées sont les suivantes : sensations vertigineuses, perturbationssen­sorielles (incluant paresthésies), troubles du sommeil (incluant insomnie etrêves intenses), agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements,trem­blements, confusion, hypersudation, céphalées, diarrhée, palpitations,in­stabilité émotionnelle, irritabilité et troubles visuels.

Généralement, ces symptômes sont d’intensité légère à modérée,cependant, ils peuvent être d’intensité sévère chez certains patients. Ilssurviennent généralement durant les tous premiers jours d’arrêt detraitement, mais de très rares cas ont été rapportés chez des patients quiavaient par inadvertance oublié une prise.

Généralement, ces symptômes sont spontanément résolutifs ets’estompent habituellement en moins de 2 semaines, bien qu’ils puissent seprolonger dans certains cas (2 ou 3 mois, voire plus). Il est par conséquentrecom­mandé de diminuer progressivement les doses de citalopram sur une périodede plusieurs semaines ou mois, selon les impératifs du patient (voirrubrique 4.2).

Les comprimés contiennent du lactose monohydraté.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Les comprimés contiennent du sodium.

CITALOPRAM BLUEFISH contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium parcomprimé de 20 mg, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions pharmacodynamiques

D’un point de vue pharmacodynamique, des cas de syndromesséro­toninergiques avec le citalopram et le moclobémide ou la buspirone ontété rapportés.

IMAO non sélectifs (iproniazide, nialamide)

L’administration concomitante de citalopram et d’inhibiteurs de lamonoamine oxydase (IMAO) peut entraîner des effets indésirables sévères, ycompris un syndrome sérotoninergique (voir rubrique 4.3).

Des cas de réactions sévères et parfois fatales ont été rapportés chezdes patients traités par des ISRS en association avec un IMAO y compris lesIMAOs réversibles linézolide et moclobémide et chez les patients ayantrécemment interrompu un traitement par ISRS et ayant débuté un traitement parun tel IMAO. Quelques cas présentaient les caractéristiques d’un syndromeséroto­ninergique.

Les symptômes d’une interaction avec un IMAO comprennent : l’agitation,les tremblements, les myoclonies et l’hyperthermie.

Allongement de l’intervalle QT

Aucune étude pharmacocinétique et pharmacodynamique entre le citalopram etdes traitements allongeant l’intervalle QT n’a été réalisée. Un effetcumulatif du citalopram et de ces traitements ne peut pas être exclu.

Une administration concomitante de citalopram et de traitements allongeantl’in­tervalle QT, comme des antiarythmiques des groupes IA et III, desantipsychotiques (par exemple les phénothiazines, le pimozide,l’ha­lopéridol), les antidépresseurs tricycliques, certains agentsantimicro­biens (par exemple sparfloxacine, moxifloxacine, érythromycine IV,pentamidine, traitements antipaludiques en particulier l’halofantrine),cer­tains antihistaminiques (astemizole, mizolastine), etc. est donccontre-indiquée.

Pimozide

L’administration concomitante d’une dose unique de pimozide 2 mg chezdes sujets traités avec du citalopram racémique 40 mg/jour pendant 11 joursa entraîné une augmentation de l’AUC (aire sous la courbe) et de la Cmax depimozide, bien que cela n’ait pas été systématiquement noté dans lesétudes. L’administration concomitante de pimozide et de citalopram entraineun allongement moyen de l’intervalle QTc d’approximativement 10 msec. Dufait de cette interaction observée avec de faibles doses de pimozide,l’ad­ministration concomitante de citalopram et de pimozide estcontre-indiquée.

IMAO sélectifs B (sélégiline)

Une étude d’interaction pharmacocinéti­que/pharmacody­namique avecadministration concomitante de citalopram (20 mg par jour) et sélégiline(10 mg par jour) (IMAO-B sélectif) n’a pas démontré d’interaction­cliniquement significative. L’utilisation concomitante de citalopram et desélégiline (à des doses supérieures à 10 mg par jour) n’est pasrecommandée.

Médicaments sérotoninergiques : Lithium et tryptophane

Aucune interaction pharmacodynamique n’a été observée dans les étudescliniques où le citalopram a été administré de façon concomitante à dulithium. Cependant, une potentialisation des effets a été rapportée lors del’administration concomitante d’ISRS et de lithium ou de tryptophane,jus­tifiant des précautions d’emploi lors de telles associations. Unesurveillance clinique régulière du taux de lithium doit être réalisée.

L’administration concomitante à des médicaments sérotoninergiques (ex.tramadol, sumatriptan) peut entraîner l’augmentation des effets 5-HTassociés. En attendant la disponibilité de données complémentaires,l’u­tilisation concomitante de citalopram et d’agonistes du 5-HT, tels que lesumatriptan et les autres triptans, n’est pas recommandée (voirrubrique 4.4).

Le citalopram doit être utilisé avec prudence lorsqu’il est administréde manière concomitante avec la buprénorphine car le risque de syndromeséroto­ninergique, qui est une maladie potentiellement mortelle, est accru (voirrubrique 4.4).

Millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique)

Des interactions pharmacodynamiques entre les ISRS et les préparations àbase de plante contentant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent seproduire, entrainant une augmentation des effets indésirables (voir rubrique4.4). Les interactions pharmacocinétiques n’ont pas été étudiées.

Hémorragie

La prudence est recommandée chez les patients traités simultanément avecdes anticoagulants, des médicaments qui modifient la fonction plaquettaire,tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l’acideacétyl­salicylique, le dipyridamol, et la ticlopidine ou les autres traitements(ex. antipsychotiques atypiques, phénothiazines, antidépresseurs tricycliques)pou­vant augmenter le risque hémorragique (voir rubrique 4.4).

E.C.T. (électroconvul­sivothérapie)

Il n’existe pas d’études cliniques permettant d’établir les risqueset les bénéfices de l’utilisation combinée del’électrocon­vulsivothérapie et du citalopram (voir rubrique 4.4).

Alcool

Aucune interaction pharmacodynamique ou pharmacocinétique n’est attendueentre le citalopram et l’alcool. Néanmoins, l’association citalopram etalcool est déconseillée.

Médicaments entraînant un allongement du QT ou unehypokaliémi­e/hypomagnésé­mie

La prudence est recommandée lors de l’utilisation concomitante detraitements qui allongent l’intervalle QT ou qui induisent unehypokaliémi­e/hypomagnésé­mie.

Médicaments qui abaissent le seuil épileptogène

Les ISRS peuvent abaisser le seuil épileptogène. La prudence estrecommandée lors de l’administration d’un traitement qui abaisse le seuilépileptogène (ex. les antidépresseurs (tricycliques, ISRS), lesneuroleptiques (phénothiazines, thioxanthènes, et butyrophénones), laméfloquine, le bupropion et le tramadol).

La biotransformation du citalopram en déméthylcitalopram est réalisée parle biais du CYP2C19 (environ 38 %), le CYP3A4 (environ 31 %) et le CYP2D6(environ 31 %), isozymes du système de cytochromes P450. Le citalopram étantmétabolisé par plusieurs CYP signifie que l’inhibition de sabiotransformation est moins probable car l’inhibition d’une enzyme peutêtre compensée par une autre. Par conséquent, la co-administration decitalopram avec d’autres médicaments a un faible risque d’entraîner uneinteraction médicamenteuse pharmacocinétique.

Alimentation

L’absorption et les autres propriétés pharmacocinétiques du citalopramne sont pas modifiées par la prise d’aliments.

L’administration avec le kétoconazole (puissant inhibiteur du CYP3A4) nemodifie pas la pharmacocinétique du citalopram.

Une étude d’interaction pharmacocinétique entre le lithium et lecitalopram n’a pas montré d’interaction pharmacocinétique (voir aussiplus haut).

Cimétidine

La cimétidine (puissant inhibiteur des CYP2D6, 3A4 et 1A2) entraîne uneaugmentation modérée du taux moyen à l’équilibre de citalopram. Laprudence est recommandée lors de l’administration de citalopram enassociation avec la cimétidine. Une adaptation posologique pourrait êtrejustifiée.

Oméprazole

L'administration concomitante d'escitalopram et d'oméprazole (inhibiteur duCYP2C19) à la posologie de 30 mg une fois par jour a entraîné uneaugmentation modérée (environ 50%) des concentrations plasmatiquesd'es­citalopram. Par conséquent, il faut faire preuve de prudence lorsqu’ilest utilisé en même temps que les inhibiteurs du CYP2C19 (par exemplel’omépra­zole, l’esoméprazole, le fluconazole, la fluvoxamine, lelansoprazole, la ticlopidine) ou la cimétidine. Une réduction de la dose decitalopram peut être nécessaire sur la base du suivi des effets indésirablespendant le traitement concomitant.

Métoprolol

La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante decitalopram avec des médicaments qui sont principalement métabolisés par cetteenzyme et qui ont un index thérapeutique étroit, par exemple le flécaïnide,la propafénone et le métoprolol (en cas d’insuffisance cardiaque) oucertains médicaments agissant sur le système nerveux central, principalemen­tmétabolisés par le CYP2D6, par exemple des antidépresseurs tels que ladésipramine, la clomipramine et la nortryptyline ou des antipsychotiques commela rispéridone, la thioridazine et l'halopéridol. Un ajustement de laposologie peut être justifié. La co-administration de métoprolol a entraînéune double multiplication des concentrations plasmatiques de métoprolol, maisn’a pas eu d’effet statistiquement significatif sur la tension artérielleet le rythme cardiaque.

Au cours d’une étude d’interaction­pharmacocinéti­que/pharmacody­namique chez des volontaires sains,l’adminis­tration concomitante de citalopram et de métoprolol (un substrat duCYP2D6) a montré un doublement des concentrations de métoprolol, mais sansaugmentation statistiquement significative des effets du métoprolol sur lapression artérielle et le rythme cardiaque chez le volontaire sain.

La prudence est toutefois recommandée lors de l’administrati­onconcomitante de métoprolol et citalopram. Un ajustement de posologie peut êtrenécessaire. Le citalopram et le déméthylcitalopram sont des inhibiteursné­gligeables des CYP2C9, CYP2E1 et CYP3A4, et sont seulement faiblesinhibiteurs des CYP1A2, CYP2C19 et CYP2D6 en comparaison aux autres ISRS, connuscomme inhibiteurs significatifs.

Lévomépromazine, digoxine, carbamazépine

Aucune modification ou seulement des modifications mineures sans importanceclinique ont été observées lors de l’administration de citalopram avec dessubstrats du CYP1A2 (clozapine et théophylline), du CYP2C9 (warfarine), duCYP2C19 (imipramine et méphénytoïne), du CYP2D6 (spartéine, imipramine,ami­triptyline, rispéridone) et du CYP3A4 (warfarine, carbamazépine (et sonmétabolite l’époxyde de carbamazépine) et le triazolam).

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre lecitalopram et la lévomépromazine ou la digoxine (à noter que le citalopramn’induit pas et n’inhibe pas la glycoprotéine P).

Desipramine, imipramine

Au cours d’une étude pharmacocinétique, aucun effet n’a été observéà n’importe quelle concentration de citalopram ou d’imipramine, bien que laconcentration de desipramine, le métabolite primaire de l’imipramine aitété augmentée. Lorsque la desipramine est associée au citalopram, uneaugmentation de la concentration plasmatique a été observée. Une réductiondes doses de desipramine peut être nécessaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Des données chez l’animal ont montré que le citalopram pourrait affecterla qualité du sperme (voir rubrique 5.3).

Des cas rapportés chez l’homme traité par ISRS ont montré que l’effetsur la qualité du sperme était réversible.

L’impact sur la fécondité humaine n’a pas été observé àce jour.

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène.Des données publiées chez la femme enceinte (plus de 2500 naissance­sexposées pendant la grossesse) ne montrent pas de toxicité malformativefœtale. Cependant, le citalopram ne doit pas être utilisé pendant lagrossesse sauf s’il est clairement nécessaire et après avoir évalué lerapport bénéfice/risque.

Les nouveau-nés doivent être surveillés en conséquence si le traitement aété poursuivi jusqu'à un stade tardif de la grossesse.

Les symptômes suivants ont été rapportés chez le nouveau-né aprèsutilisation de IRS/INRS en fin de grossesse : détresse respiratoire, cyanose,apnée, convulsions, température instable, difficultés d'alimentation,vo­missements, hypoglycémie, hypertonie, hypotonie, hyperréflexie, tremblement,tré­mulation, irritabilité, léthargie, pleurs constants, somnolence, troublesdu sommeil. Ces symptômes peuvent traduire soit la survenue d'une imprégnationsé­rotoninergique soit la survenue d'un sevrage. Dans la majorité des cas, lescomplications débutent immédiatement ou rapidement (< 24 heures) aprèsl’accouche­ment.

Des données épidémiologiques suggèrent que l’utilisation d’ISRSpendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter lerisque d’hypertension artérielle pulmonaire persistante (HTAP) dunouveau-né. Le risque observé a été environ de 5 cas pour 1000 grossesses­.Dans la population générale, le risque d’HTAP est de 1 à 2 cas pour1000 grossesses.

Les données issues d’études observationnelles indiquent un risque accru(moins de 2 fois supérieur) d’hémorragie du post-partum faisant suite àune exposition aux ISRS/IRSNA dans le mois précédant la naissance (voirrubriques 4.4, 4.8).

Le citalopram est excrété dans le lait maternel. Il est évalué quel’enfant allaité recevra environ 5 % de la dose quotidienne maternelle (enmg/kg). Aucun événement ou des événements mineurs ont été observés chezles enfants allaités. Cependant, les informations existantes sont insuffisantespour l'évaluation du risque chez l’enfant allaité. On recommande la prudencedans l’utilisation de ce médicament. Bien que le passage du citalopram dansle lait maternel soit très faible, en l'absence de données suffisantes, laprudence est recommandée en cas d’allaitement au cours d’un traitement parle citalopram.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le citalopram a une influence mineure ou modérée sur la capacité àconduire des véhicules ou à utiliser des machines. Les médicamentspsycho­actifs peuvent réduire la capacité de jugement et la réaction auxsituations d’urgence. Les patients doivent être informés de ces effets etalertés sur la possibilité d’altération de conduite des véhicules etd’utilisation des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables observés durant le traitement par citalopram sonten général d’intensité peu sévère et transitoires et sont plusfréquemment observés durant la première voire les deux premières semaines dutraitement et s'estompent par la suite en intensité et en fréquence. Leseffets indésirables observés lors d’un traitement par ISRS et/ou parcitalopram des patients dans des études contrôlées versus placebo ou depuisla commercialisation, sont listés ci-dessous par classe système-organe MedDRAet selon leur fréquence.

Pour les effets indésirables suivants, il a été noté un effetdose-dépendant : augmentation de la transpiration, bouche sèche, insomnie,somno­lence, diarrhée, nausées et fatigue.

Les fréquences sont ainsi définies : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ou fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Nombre de patients ayant reçu citalopram / placebo = 1346 / 545

1 Des cas d’idées suicidaires et de comportements suicidaires ont étérapportés au cours du traitement par citalopram ou peu après l’arrêt dutraitement (voir rubrique 4.4).

2 Allongement de l’intervalle QT : Des cas d’allongement del’intervalle QT et d’arythmie ventriculaires incluant des torsades depointes ont été rapportés depuis la commercialisation, en particulier chezles femmes et les patients présentant une hypokaliémie, un allongement del’intervalle QT préexistant ou d’autres pathologies cardiaques (voirrubriques 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 et 5.1).

* Cet évènement a été rapporté pour les classes thérapeutiques desISRS/IRSNA (voir rubriques 4.4, 4.6).

Des études épidémiologiques, réalisées principalement chez des patientsâgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chezles patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS) ou des antidépresseurs tricycliques. Le mécanismeconduisant à ce risque est inconnu.

L’arrêt du traitement par citalopram (particulièrement lorsqu’il estbrutal) conduit habituellement à la survenue de symptômes liés à cet arrêt.Les réactions les plus fréquemment rapportées sont les suivantes : sensationsver­tigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies), troubles du sommeil(incluant insomnie et rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées et/ouvomissements, tremblements, confusion, hypersudation, céphalées, diarrhée,palpi­tations, instabilité émotionnelle, irritabilité et troubles visuels.Généra­lement, ces événements sont d’intensité légère à modérée etsont spontanément résolutifs, néanmoins, ils peuvent être d’intensitésévère et/ou se prolonger chez certains patients. Il est donc conseillélorsqu’un traitement par citalopram n’est plus nécessaire, de diminuerprogres­sivement les doses (voir rubriques 4.2 et 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les données cliniques sur le surdosage en citalopram sont limitées etcomprennent souvent un surdosage concomitant en plusieurs médicaments et/oualcool. Des cas mortels de surdosage en citalopram ont été rapportés avec lecitalopram seul. Cependant, la majorité des cas comprenait un surdosageconco­mitant en plusieurs médicaments.

Les symptômes suivants ont été rapportés en cas de surdosage avec lecitalopram : convulsion, tachycardie, somnolence, allongement de l’espace QT,coma, vomissements, tremblements, hypotension, arrêt cardiaque, nausées,syndrome sérotoninergique, agitation, bradycardie, sensations vertigineuses,bloc de branche, allongement du complexe QRS, hypertension et mydriase, torsadesde pointe, stupeur, sueurs, cyanose, hyperventilation, et arythmie auriculaireet ventriculaire.

On ne connaît pas d’antidote spécifique du citalopram. Le traitement doitêtre symptomatique. L’administration de charbon activé, de laxatifsosmotiques (tels que le sulfate de sodium) et le lavage gastrique doivent êtreenvisagés. Si la conscience est altérée le patient devra être intubé. Lasurveillance médicale portera sur les constantes vitales et sur la fonctioncardiaque.

Un contrôle de l’électrocardi­ogramme est recommandé en cas desurdosage chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaqueconges­tive/bradyaryt­hmie, chez des patients utilisant des traitementsallon­geant l’intervalle QT ou chez des patients présentant une insuffisancemé­tabolique (par exemple une insuffisance hépatique).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIDEPRESSEUR/IN­HIBITEUR SELECTIF DE LARECAPTURE DE LA SEROTONINE, code ATC : N06AB04.

La tolérance vis-à-vis de l'action inhibitrice sur l'absorption de la 5-HTne se produit pas lors de l'utilisation à long terme du citalopram. L'actionantidé­pressive est supposée être associée à l'inhibition spécifique del'absorption de sérotonine dans les neurones du cerveau. Le citalopram n'apratiquement aucun effet sur l'absorption neuronale de noradrénaline, dedopamine et d'acide gamma-aminobutyrique. Le citalopram présente peu ou pasd'affinité pour les récepteurs cholinergiques, histaminergiques et diversrécepteurs adrénergiques, sérotoninergiques et dopaminergiques.

Le citalopram est un dérivé bicyclique de l’isobenzofurane et n’estchimiquement pas lié aux antidépresseurs tricycliques, tétracycliques etautres antidépresseurs disponibles.

Les principaux métabolites du citalopram sont, comme le citalopram, desinhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, mais dans une moindremesure. Compte-tenu des données acquises, les métabolites ne contribuent enrien à l'effet thérapeutique.

Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez le sujetadulte sain, l’allongement moyen de l’intervalle QTcF (correction selon laformule de Fridericia) par rapport à la valeur initiale était de 7,5 msec (IC90 % 5,9–9.1) à la dose de 20 mg par jour et de 16,7 msec (IC 90 %15,0–18.4) à la dose de 60 mg par jour.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Caractéristiques générales du principe actif

L'absorption est rapide après administration orale : la concentration­plasmatique maximale est atteinte en moyenne après environ 4 (1–7) heures.L'absorption est indépendante de la prise alimentaire. La biodisponibilité estde I'ordre de 80 %.

Le volume apparent de distribution est de 12–17 I/kg. La liaison auxprotéines plasmatiques du citalopram et de ses principaux métabolites estinférieure à 80 %.

Le citalopram est métabolisé en diméthyl-citalopram,di­déméthyl-citalopram, N-oxy-citalopram et en un dérivé de I'acidedésamine-propionique. Le dérivé de I'acide propionique estpharmacolo­giquement inactif. Le diméthyl-citalopram, ledidéméthylci­talopram et le N-oxyde citalopram sont des inhibiteurssé­lectifs de la capture de la sérotonine, mais moins puissants que lamolécule-mère. L'enzyme principal de métabolisation est le CYP2C19. II estpossible que le CYP3A4 et le CYP2D6 agissent également.

La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ un jour et demi. Laclairance plasmatique après administration systémique est approximativement de0,3–0,4 l/min et la clairance plasmatique à la suite d'une administrationorale est approximativement de 0,4 l/min.

Le citalopram est principalement éliminé par voie hépatique (85 %), 15 %étant éliminé par voie rénale. Douze à 23% de la quantité de citalopramadmi­nistrée est excrétée sous forme inchangée dans les urines. La clairancehépatique est approximativement de 0,3 l/min et la clairance rénale est de0,05–0,08 l/min.

Les concentrations à I’ état d'équilibre sont obtenues après une oudeux semaines. Une relation linéaire a été démontrée entre la concentration­plasmatique à I’ équilibre et la dose administrée. Une posologie de40 mg/jour permet d'atteindre une concentration plasmatique moyenne d'environ300 nmol/l. Aucune relation claire n'a pu être établie entre, d'une part laconcentration plasmatique de citalopram, et d'autre part I'effet thérapeutiqueou les effets indésirables potentiels.

Sujets âgés de plus de 65 ans

Le temps de demi-vie est allonge et les valeurs des clairances sontdiminuées, ceci étant dû à un métabolisme ralenti.

Insuffisants hépatiques

Le citalopram est éliminé plus lentement chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique. La demi-vie du citalopram est environ deux fois pluslongue, et les concentrations plasmatiques du citalopram deux fois plusélevées à I’ état d'équilibre, pour une dose donnée, par rapport auxconcentrations atteintes chez des patients ayant une fonction hépatiquenormale.

Insuffisants rénaux

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée, onobserve une demi-vie plus longue et une exposition au citalopram légèrementaugmen­tée.

Le citalopram est éliminé plus lentement, sans entrainer de modificationim­portante des paramètres pharmacocinétiques du citalopram.

Aucune information n'est disponible sur les paramètres pharmacocinéti­queschez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n'ont pas montré de risques particuliers pourI'homme, dans les études conventionnelles conduites de sécuritépharma­cologique, de génotoxicité et de carcinogénicité.

Une phospholipidose a été observée dans plusieurs organes aprèsadministra­tions multiples chez le rat. L'effet était réversible à l’arrêtdu traitement. Une accumulation de phospholipides a été observée dans desétudes à long terme chez I'animal pour de nombreuses substancescation-amphophiles. La pertinence clinique de ces résultats n'est pasétablie.

Les études de toxicité de la reproduction chez le rat ont démontré desanomalies du squelette dans la descendance mais pas d'augmentation de fréquencedes malformations. Les effets peuvent être dus à I’activité pharmacologiqueou être la conséquence d'une toxicité maternelle. Les études peri- etpostnatales ont montré une diminution de la survie de la descendance lors de lapériode d'allaitement. Les risques potentiels chez I'homme ne sont pasconnus.

Des données chez l’animal ont montré que le citalopram entraîne uneréduction du taux de fécondité, du taux de grossesse, une diminution denombre d’implantations et du sperme anormal lors d’une exposition bienau-delà de l’exposition humaine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Copovidone, croscarmellose sodique (E468), glycérol (E471), lactosemonohydrate, stéarate de magnésium (E470b), amidon de maïs, cellulosemicro­cristalline.

Pelliculage :

Hypromellose (E464), cellulose microcristalline (E460), stéarate de macrogol(E431), dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 14, 20, 28, 30, 50 ou 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BLUEFISH PHARMACEUTICALS AB

P.O. BOX 49013

100 28 STOCKHOLM

SUEDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 763 6 8 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 217 217 1 3 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 217 218 8 1 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 217 219 4 2 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 217 220 2 4 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 580 858 6 4 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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