CITRATE D'ERBIUM [169 Er] CIS BIO INTERNATIONAL 111 MBq/mL, suspension pour injection locale - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Citrate d'erbium (169Er) CIS bio international 111 MBq/mL, suspension pourinjection lo­cale

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Citrate d'erbium (169Er): 111 MBq/mL, à la date de calibration

L'erbium-169 se désintègre par émission bêta moins (énergies maximales: 343,6 keV, probabilité d'émission 42 %, et 352,0 keV, probabilitéd'é­mission 58 %) et gamma (énergie : 8,4 keV, probabilité d'émission0,2 %). Sa période est de 9,40 jours. La radioactivité due aux impuretésémettrices gamma majeures représente au maximum 0,38 % de la radioactivitétotale à la date de calibration.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension pour injection locale.

Suspension colloïdale d’aspect blanc laiteux, de pH compris entre 5,5 et7,5, dans laquelle la dimension particulaire médiane est comprise entre 3 μmet 6 μm (technique de diffraction laser).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le citrate d’erbium (169Er) CIS bio international est indiqué chezl’adulte dans le traitement de mono ou oligo-arthrites rhumatoïdes despetites articulations des mains et des pieds après échec du traitement parcorticoïdes intra-articulaires ou lorsque celui-ci est contre-indiqué.

4.2. Posologie et mode d'administration

L'activité à administrer dépend de la taille et du type d’articulationà traiter, de l'épaisseur de la synoviale et du volume de l'épanchement. Lesactivités suivantes sont recommandées:

· 10 à 20 MBq pour les articulations interphalangiennes proximales oudistales,

· 20 à 40 MBq pour les articulations métacarpophalan­giennes oumétatarsopha­langiennes,

· 20 à 80 MBq pour les articulations trapézométacar­piennes.

Plusieurs synoviorthèses peuvent être réalisées simultanément ousuccessivement.

Un délai de 6 mois doit être respecté avant toute nouvelle injection dansune même articulation. Deux administrations soldées par un échec ne doiventpas être suivies par une synoviorthèse supplémentaire.

Pour usage multidose.

L'injection doit être réalisée par voie strictement intra-articulaire souscontrôle arthrographique.

La procédure recommandée est la suivante :

· Anesthésie locale de l'articulation par exemple avec la xylocaïne à1 % ou 2 %,

· Evacuation de tout épanchement articulaire,

· Injection intra-articulaire de la suspension colloïdale d'erbium-169,

· Injection par la même voie d'un corticoïde (par exemple, acétated'hydro­cortisone ou acétate de prednisolone),

· Avant le retrait de l’aiguille, rinçage de celle-ci avec, soit dusérum physiologique, soit une solution de corticoïde pour éviter un reflux etune radionécrose cutanée.

Cette administration doit être suivie d'une immobilisation de l'articulation­traitée par attelles (membres supérieurs), ou de l’alitement du patient(membres inférieurs) pendant au moins 48 h (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés en rubrique 6.1.

· Grossesse.

· Allaitement.

· Enfants et jeunes patients de moins de 20 ans.

· Arthrite infectieuse.

· Infections cutanées localisées ou affections de la peau présentes dansla zone d’injection.

· Kyste synovial récemment rompu communiquant avec la cavitéarticulaire.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Justification du bénéfice/risque individuel

Pour chaque patient, l’exposition aux rayonnements ionisants doit sejustifier sur la base du bénéfice attendu. L’activité administrée doit,dans tous les cas, correspondre à la plus faible dose de radiations compatibleavec le résultat thérapeutique escompté.

Patients en âge d’avoir des enfants

Chez la femme en âge d’avoir des enfants, une contraception efficace doitêtre poursuivie pendant plusieurs mois après le traitement (voirrubrique 4.6)

Après le traitement

Cette administration doit être suivie d'une immobilisation de l'articulation­traitée afin de limiter la diffusion extra-articulaire du produitradiop­harmaceutique (voir rubrique 4.2).

Mises en garde spécifiques

Des précautions d'asepsie très rigoureuses doivent être observées lors del'injection. Les risques de complication infectieuse après radiosynovior­thèsesont les mêmes que ceux de toute administration intra-articulaire.

Pour les précautions liées aux dangers pour l’environnement, voirrubrique 6.6.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le citrate d’erbium (169Er) peut être libéré de sa forme colloïdaleaprès interaction locale avec des produits de contraste utilisé en radiologie,con­tenant de l’EDTA ou un autre agent chélateur.

Dans le cas de produits de contraste contenant de l'EDTA ou d’autres agentschélateurs, le risque d’interaction avec le citrate d’erbium (169Er)dépend de la vitesse d'élimination du produit de contraste. Les produits decontraste monomères ioniques d'osmolarité élevée et non ioniques à faibleosmolarité sont éliminés d'une articulation saine avec une demi-vie compriseentre 30 et 60 minutes. Celle-ci peut être réduite dans le cas de rhumatismearti­culaire. Le respect d'une marge de sécurité de huit heures est néanmoinsrecommandé entre l'administration du produit de contraste radiologique et cellede la suspension de citrate d'erbium (169Er), afin d'éliminer ce risqued'interac­tion.

Compte tenu de la vitesse d'élimination lente des produits de contrastedimères non ioniques contenant de l'EDTA ou autres agents chélateurs, unemarge de sécurité de trois jours doit être observée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Quand l’administration d’un radiopharmaceutique est prévue chez unefemme en âge d’avoir des enfants, il est important de déterminer si elle estou non enceinte. Toute femme n’ayant pas eu ses règles doit êtreconsidérée comme enceinte jusqu’à preuve du contraire. En cas de doutequant à une éventuelle grossesse (en cas d’aménorrhée, de cycles trèsirréguliers, etc.), d’autres techniques n’impliquant pas l’emploi deradiations ionisantes (si elles existent) doivent être proposées à lapatiente.

Si la synoviorthèse s'avère indispensable pour une femme en âge d’avoirdes enfants, une contraception efficace doit être mise en place avantl’adminis­tration du radiopharmaceutique et poursuivie pendant plusieurs moisaprès le traitement.

L’utilisation d’erbium-169 est absolument contre indiquée pendant lagrossesse, en raison du risque potentiel de migration du radiopharmace­utiquehors de l’articulation et de l’exposition du fœtus aux radiations, (voirsection 4.3).

L’utilisation d’erbium-169 est contre indiquée chez une femme allaitant(voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La conduite de véhicules ou l’utilisation de machines n’est pasrecommandée du fait de l’immobilisation de l’articulation aprèsadministration du produit.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences reportées dans la présente rubrique sont explicitéesci-dessous :

Les effets indésirables sont listés ci-dessous, selon la classification­MedDRA SOCs.

Description des effets indésirables :

· Recrudescence des phénomènes inflammatoires pendant la première semainedans 40% des cas environ.

· Réduction fréquente de la capacité fonctionnelle pendant un mois.

Autres troubles

L’exposition aux radiations ionisantes peut induire des cancers oudévelopper des déficiences héréditaires. Dans un cadre thérapeutique,l’ex­position aux radiations ionisantes peut augmenter l’incidence descancers et mutations. Dans tous les cas, il est nécessaire de s’assurer queles risques encourus par l’exposition aux radiations ionisantes, sont moindresque la maladie en elle-même. La dose efficace (E) résultant del'administration dans une articulation de l’activité maximale recommandée de80 MBq de citrate d’erbium (169Er) est de 6,6 mSv.

La fréquence des aberrations chromosomiques est un indicateur quantitatif dudommage cellulaire corrélé dans certaines conditions à l’activitéadmi­nistrée. Des recherches spécifiques d’aberrations chromosomiques dansles lymphocytes circulants n’ont cependant pas révélé d’augmentation­significative du nombre de chromosomes dicentriques (aberrations chromosomiquesliées à l’irradiation) après radiosynoviorthèse par le citrate d’erbium(169Er).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Comme l'utilisation du citrate d'erbium (169Er) CIS bio international estrestreinte aux professionnels de santé, dûment formés, la probabilité d'unsurdosage est très faible. Dans l'éventualité d'un surdosage, le mêmetraitement qu'en cas de synovite radiogénique serait appliqué. Vu le tauxtrès faible d'élimination physiologique du radionucléide par le corps, ladose délivrée ne peut être réduite. L'articulation est immobilisée etrefroidie si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : produit radiopharmaceutique à usagethérapeutique, anti-inflammatoires, code ATC : V10AX04.

L'activité thérapeutique est basée sur les effets du rayonnement bêta surla membrane synoviale. Le parcours maximal du rayonnement bêta libéré dansles tissus mous est d'environ 1,0 mm.

Après injection intra-articulaire, les colloïdes radioactifs sontphagocytés par les cellules synoviales superficielles. Sous l’effet del’irradiation, une nécrose de la couche synoviale superficielle estobservée, suivie par une phagocytose du tissu nécrotique et une pousséeinflam­matoire délimitée.

Après une période de plusieurs mois, la fibrose et la sclérose de lasynoviale deviennent apparentes avec diminution, dans les tissus inflammatoire­sinfiltrés, de la taille et du nombre des franges synoviales, ainsi que del'épaisseur des couches voisines.

Néanmoins, des zones d’inflammation peuvent persister, conduisant à lareconstitution d’une néo‑synoviale, avec ou sans persistance d’unesynovite atténuée.

Cette évolution histologique se développe parallèlement àl’atténuation graduelle des signes cliniques d’inflammatio­narticulaire.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le produit est administré en une injection intra-articulaire unique pour unesynovectomie isotopique. Le citrate d’erbium (169Er) colloïdal est distribuéde façon homogène dans l'articulation et est phagocyté par les cellulessynoviales, conduisant à une irradiation thérapeutique de la synovie.

Le citrate d’erbium (169Er) est utilisé sous forme de suspensioncolloïda­le. Cette forme colloïdale favorise la phagocytose et réduit lerisque de migration dans les ganglions lymphatiques régionaux. La dimensionmédiane des particules de citrate d’erbium (169Er) est comprise entre 3 µmet 6 µm. Le risque de migration extra-articulaire dans les ganglionslympha­tiques régionaux, et donc la possibilité d'une irradiation deslymphocytes et du foie, dépend en grande partie de la mobilisation del'articulation d’où la recommandation d’immobiliser l’articulation­traitée pendant 48 heures.

Des études expérimentales ont été menées sur des animaux pour étudierla distribution et la migration extra-articulaire du citrate d'erbium (169Er).Après injection d’environ 5 MBq de citrate d'erbium (169Er) dans le genoud'un lapin, 87% de la radioactivité injectée était encore présente dansl’articulation 13 jours plus tard. Le temps de résidence calculé de laradioactivité appliquée au genou du lapin s'élève à 268 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

La DL50 du citrate d'erbium par voie intrapéritonéale est de 63 mg/kg chezle cobaye et de 122 mg/kg chez la souris.

La masse de citrate d'erbium correspondant à une injection thérapeutique duproduit est au maximum de 13 mg (soit 6 mg d'erbium).

Ce produit n'étant pas destiné à être administré de façon continue ourégulière, aucune étude de mutagenèse ou de carcinogenèse n'a étéconduite.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium

Acide nitrique (ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceuxmentionnés à la rubrique 4.2.

6.3. Durée de conservation

18 jours après la date de fabrication.

Après le premier prélèvement, conserver au réfrigérateur (entre 2°C et8°C) et utiliser dans les 8 heures.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C dans sonconditionnement d'origine.

Pour les conditions de conservation du médicament après premierprélèvement, voir rubrique 6.3.

Le stockage des médicaments radiopharmace­utiques doit être effectuéconfor­mément aux réglementations nationales relatives aux produitsradio­actifs.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon multidose de 15 mL en verre, incolore, type I de la PharmacopéeEu­ropéenne, fermé par un bouchon de caoutchouc et scellé par une capsule enaluminium. Le flacon est contenu dans une protection blindée.

Présentation : 1 flacon multidose contenant de 0,1 à 10 mL (11 à1110 MBq à la date de calibration).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Mises en garde générales

Les produits radiopharmace­utiques ne doivent être réceptionnés,u­tilisés et administrés que par des personnes autorisées dans les servicescompétents. Leur réception, leur stockage, leur utilisation, leur transfert etleur élimination sont soumis aux réglementations et aux autorisationsap­propriées des autorités compétentes.

Les produits radiopharmace­utiques doivent être préparés de manière àsatisfaire à la fois aux normes de radioprotection et de qualitépharma­ceutique. Les précautions appropriées d’asepsie doivent êtreprises.

Si l'intégrité du flacon est compromise lors de la préparation du produit,celui-ci ne doit pas être utilisé.

Les procédures d’administration doivent être menées d'une façonminimisant le risque de contamination du produit et d’irradiation desopérateurs. Un blindage adéquat est obligatoire.

Le flacon doit être conservé à l'intérieur de sa protection de plomb. Leproduit est prêt à l’emploi et ne doit pas être dilué.

Avant utilisation, le conditionnement, le pH et l’activité doivent êtrevérifiés.

Le flacon ne doit jamais être ouvert. Après désinfection du bouchon, lasolution doit être prélevée aseptiquement à travers le bouchon à l'aided'une seringue et d'une aiguille stériles à usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CIS BIO INTERNATIONAL

RN 306 – saclay

BP 32

91192 Gif-sur-Yvette Cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP : 561 219 1 ou 34009 561 219 1 5 : 0,1 à 10 mL en flacon(verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation: 25 novembre 1998

Date de dernier renouvellement: 25 novembre 2008

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Les doses absorbées estimées au niveau de l'articulation sont reportéesdans le tableau suivant :

: Valeurs maximales en l'absence de fuite extra-articulaire

L’exposition des ganglions lymphatiques régionaux aux rayonnements varieen fonction de la quantité de radioactivité qui migre vers les ganglions et dunombre de ganglions qui fixent cette radioactivité. Après une administrationintra-articulaire de 80 MBq de citrate d’erbium et en prenant l’hypothèsed’une fixation de 3% de la radioactivité au niveau des ganglions lymphatiquesré­gionaux, l’exposition aux rayonnements des ganglions varie de 11,5 Gy(quatre ganglions lymphatiques fixants) à 45,6 Gy (un seul ganglionlymphatique fixant).

L’exposition aux rayonnements peut être estimée à l’aide de la tablede dosimétrie ci-dessous. Les valeurs estimées d’exposition aux rayonnementsont été basées sur le calcul modélisé (OLINDA / CIRP 53 et 60).

Tableau 1 : Doses de rayonnement absorbées par les organes (mGy/MBq injecté/ % de migration extra-articulaire) et dose efficace après injection de 80 MBqet une migration extra-articulaire supposée de 10% (mSv)

Les ganglions et les articulations ne participent pas au calcul de la doseefficace.

La dose efficace résultant de l'administration intra-articulaire d’uneactivité de 80 MBq et d’une migration extra-articulaire de 10% est de6,6 mSv.

Pour une activité injectée de 80 MBq, les doses de radiations délivréesaux organes critiques sont : ganglion lymphatique isolé avec taux de fixationde 3% : 45,6 Gy, masse ganglionnaire contenant 4 ganglions et taux de fixationde 3% : 11,5 Gy; foie: 56 mGy ; rate: 84 mGy.

Si l’articulation traitée n’était pas immobilisée, cela entraîneraitune irradiation plus importante des ganglions lymphatiques régionaux et doncdes lymphocytes.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Les produits radiopharmace­utiques ne doivent être utilisés que par despersonnes qualifiées. Ils ne peuvent être délivrés qu’à des praticiensayant obtenu l’autorisation spéciale prévue à l’article R 1333–24 duCode de la Santé Publique.

Retour en haut de la page