CITRATE D'YTTRIUM [90 Y] CIS bio international, 37-370 MBq/mL, suspension pour injection intra-articulaire - résumé des caractéristiques

Résumé des caractéristiques - CITRATE D'YTTRIUM [90 Y] CIS bio international, 37-370 MBq/mL, suspension pour injection intra-articulaire

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CITRATE D'YTTRIUM (90Υ) CIS bio international, 37–370 MBq/mL, suspensionpour injection intra-articulaire

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Citrate d'yttrium (90Υ) : 37 à 370 MBq/mL, à la date de calibration.

Ce produit ne contient pas de conservateur antimicrobien.

L'yttrium-90 est un émetteur β- pur (énergie maximale = 2,28 MeV).

Sa période est de 64 heures. Le produit de filiation de l'yttrium-90 estle zirconium-90, isotope stable.

Excipient à effet notoire : sodium : 7,4 mg/mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension pour injection intra-articulaire.

La suspension injectable de citrate d'yttrium (90Υ) CIS bio internationalest une suspension colloïdale, stérile, d'apparence blanc laiteux, de pHcompris entre 5,5 et 7,5, dont la fraction non filtrable de la radioactivitétotale est au moins égale à 85 % à la date de libération et au moins égaleà 80 % à la date de péremption.

Le citrate d'yttrium (90Υ) se présente sous forme d'une suspensioncolloïdale dans laquelle 50% des particules ont un diamètre moyen comprisentre 3 μm et 6 μm (technique de diffraction laser).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Radiothérapie interne de l'hypertrophie de Ia synoviale du genou(synoviorthèse), principalement dans le cas des mono- ou des oligo-arthriteschroniques et, en particulier, de la polyarthrite rhumatoïde.

Le citrate d'yttrium (90Υ) est indiqué chez l'adulte.

Chez les enfants de moins de 18 ans, la radiosynoviorthèse est réservéeau traitement de l'hémarthrose hémophilique et doit être indiquée endernière intention.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Les activités injectées sont habituellement de 185 à 220 MBq pararticulation. Plusieurs synoviorthèses peuvent être effectuées simultanémentou successivement. En cas de rechute, une nouvelle injection de colloïderadioactif dans l'articulation peut être envisagée après un délai de6 mois. La gamme d'activité recommandée lors de la répétition de cetraitement est de 110 à 220 MBq. Si deux injections administrées à 6 moisd'intervalle ne procurent pas le résultat escompté, il ne faut pas envisagerultérieurement de synoviorthèse radio-isotopique. L'activité annuelle ne doitpas dépasser 440 MBq par genou.

Population pédiatrique

De nombreuses études publiées ont montré une bonne tolérance et uneefficacité sur les saignements répétés au niveau des articulations desjeunes patients hémophiles.

Les activités injectées sont habituellement de 150 MBq par articulationpour un enfant de moins de 10 ans et de 185 MBq par articulation pour unenfant de plus de 10 ans.

Mode d’administration

Le citrate d'yttrium radioactif doit être injecté uniquement par voieintra-articulaire.

Multidose.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament.

Le produit est prêt à l'emploi et ne doit pas être dilué avant sonadministration.

Il est conseillé de procéder à l'injection de la façon suivante :

· Évacuation de tout épanchement articulaire.

· Injection intra-articulaire de la suspension colloïdale d'yttrium-90.

· Injection par la même voie d'un corticoïde (par exemple, 25 mgd'acétate de prednisolone ou 50 mg d'acétate d'hydrocortisone).

· Avant le retrait de l'aiguille, rinçage de celle-ci avec, soit du sérumphysiologique, soit une solution de corticoïde pour éviter un reflux et uneradionécrose cutanée.

Cette administration doit être suivie par une immobilisation du genou, lepatient restant alité 2 à 3 jours afin de limiter la migrationextra-articulaire du produit radiopharmaceutique.

4.3. Contre-indications

· grossesse et allaitement.

· en cas d'arthrite infectieuse.

· en cas de rupture de kyste synovial.

· infections localisées ou affections de la peau présentes dans la zoned'injection.

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Possibilité d'hypersensibilité ou de réaction anaphylactique

En cas de réaction d'hypersensibilité ou de réaction anaphylactique,l'administration du produit médicamenteux doit être immédiatement interrompueet un traitement par voie intraveineuse doit être débuté, si nécessaire.Afin de permettre une prise en charge rapide en cas d'urgence, il convientd'avoir à disposition immédiate les médicaments et le matériel nécessaires,notamment une sonde d'intubation trachéale et du matériel de ventilation.

Bénéfice individuel/justification du risque

Chez tous les patients, l'exposition aux radiations doit être justifiée parle bénéfice thérapeutique attendu, obtenu grâce à la dose de rayonnementsla plus faible possible.

Population pédiatrique

Pour plus d'informations sur l'utilisation dans la population pédiatrique,voir rubrique 4.2

La radiosynoviorthèse est indiquée chez l'enfant de moins de 18 ans aprèsune évaluation rigoureuse du bénéfice/risque. Elle doit être réservée auxjeunes patients lorsqu'elle représente la seule possibilité d'enrayerl'évolution de l'arthropathie hémophilique.

Patients en âge de procréer

Si possible, l'administration de ce produit radiopharmaceutique doit êtreévitée chez le sujet en âge de procréer. Chez les patients qui sont en âgede procréer, l'administration devrait n'avoir lieu que dans des casexceptionnellement bien fondés, et après évaluation du rapportbénéfice-risque et considération de l'utilisation d'alternatives nonradioactives.

Préparation du patient

Chez la femme en âge de procréer, une contraception efficace doit êtrepoursuivie pendant plusieurs mois après le traitement.

Après le traitement

La procédure d'injection doit être suivie d'une immobilisation du genou paralitement du patient pendant 2 ou 3 jours afin de réduire la migrationextra-articulaire du radiopharmaceutique.

Mises en garde spécifiques

Chez les patients présentant une instabilité du genou avec destruction etséquestration importante, ou un pincement sévère de l'interligne articulairetibiofémoral, l'utilisation de l'yttrium-90 ne peut être justifiée que danscertains cas particuliers.

En cas de kyste poplité, il est conseillé d'exclure tout risque de rupture(et consécutivement un relargage de la radioactivité) par une méthodediagnostique appropriée, échographie ou arthrographie par exemple. Si unearthrographie est réalisée, un délai d'au moins 8 jours devra êtrerespecté avant de procéder à la radiosynoviorthèse.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par injection,c'est à dire qu'il est «pratiquement sans sodium».

Pour les précautions liées aux dangers pour l'environnement, voirrubrique 6.6.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il est conseillé d'observer un délai de 8 jours après une injectionlocale de produits de contraste car ceux-ci contiennent généralement de l'EDTAou d'autres agents chélatants qui peuvent déplacer l'yttrium de la formecolloïdale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Lorsqu'il est nécessaire d'administrer un produit radiopharmaceutique à unefemme en âge de procréer, toute éventualité de grossesse doit êtreécartée, jusqu'à preuve du contraire. En cas de doute (en cas d'aménorrhée,de cycle très irréguliers) d'autres techniques n'impliquant pas l'emploi deradiations ionisantes doivent être alors envisagées.

Si la synoviorthèse s'avère indispensable chez une femme en âge deprocréer, une contraception efficace doit être mise en place avantl'administration du radiopharmaceutique et poursuivie pendant plusieurs moisaprès le traitement.

Grossesse

L'injection d'yttrium-90 est absolument contre indiquée pendant lagrossesse, en raison du risque potentiel de migration du radiopharmaceutiquehors de l'articulation, (voir rubrique 4.3).

Allaitement

Le citrate d’yttrium (90Υ) est contre-indiqué durant l’allaitementmaternel (voir rubrique 4.3).

Avant d'administrer un produit radiopharmaceutique à une femme souhaitantpoursuivre l'allaitement maternel, il convient d'estimer si ce traitement peutêtre différé jusqu'à la fin de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous parSystème Organe Classe (SOC) et par fréquence en utilisant les catégoriessuivantes : Fréquent (³ 1/100 à < 1/10), Fréquence indéterminée (nepeut être estimée sur la base des données disponibles).

Système Organe Classe	Fréquence : Effets indésirables
Infections et infestations	Fréquence indéterminée : arthrite infectieuse
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes etpolypes)	Fréquence indéterminée : Leucémie myéloïde, lymphome.
Affections du système immunitaire	Fréquence indéterminée : hypersensibilité
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquence indéterminée : nécrose cutanée, trouble pigmentaire.
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Fréquence indéterminée : ostéonécrose, arthrite
Affections congénitales, familiales et génétiques	Fréquence indéterminée : Anomalie cytogénétique
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent : hyperthermie transitoire Fréquence indéterminée : douleur

Des poussées inflammatoires peuvent survenir au niveau de l'articulation,quelques heures à quelques jours après la synoviorthèse. Elles peuvent êtretraitées par antalgiques ou par des anti-inflammatoires non-stéroïdiens.

Une nécrose cutanée ou une pigmentation dermo-épidermique noirâtre sontinhabituelles après la synoviorthèse. Cet effet indésirable ne peut seprésenter qu'en cas de reflux du produit dans l'aiguille ou d'injection àproximité immédiate d'une brèche articulaire due à une biopsie synoviale ouune arthroscopie.

Les infections articulaires secondaires à une synoviorthèse sontexceptionnelles.

Des cas d'ostéonécrose du genou ont été rapportés.

Risques d'apparition de cancers ou de leucémies.

Après synoviorthèse du genou par le citrate d'yttrium-90, des aberrationschromosomiques sont observées dans les lymphocytes, dans des proportionsidentiques à celles constatées chez les patients hyperthyroïdiens traitéspar l'iode-131. Pour une activité de 37 MBq, le pourcentage moyen dechromosomes en anneaux dicentriques et centriques est inférieur à 0,57. Lesuivi du traitement de plus de 20 000 articulations, effectué sur unepériode d'observation allant jusqu'à 20 années, n'a mis en évidence qu'unseul cas de leucémie myéloïde chronique et un seul cas de lymphome inguinalmalin. Le lien de causalité entre ces pathologies cancéreuses et lasynoviorthèse n'a pas pu être établi.

La dose de radiations résultant de l'irradiation thérapeutique peutaugmenter l'incidence de cancers ou de mutations. Dans tous les cas, il convientde s'assurer que les risques liés à l'irradiation sont inférieurs à ceuxqu'entraine la maladie. Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.ansm.sante.fr“>www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Comme l'utilisation du citrate d'yttrium (90Υ) CIS bio international estrestreinte aux professionnels de santé, dûment formés, la probabilité d'unsurdosage est très faible. Dans l'éventualité d'un surdosage, le mêmetraitement qu'en cas de synovite radiogénique seτait appliqué. Vu le tauxtrès faible d'élimination physiologique du radionucléide par le corps, ladose délivrée ne peut être réduite. L'articulation est immobilisée etrefroidie si nécessaire. Si un épanchement se forme, il ne doit être évacuéque si les symptômes cliniques le nécessitent. L'injection intra-articulaired'un corticoïde n'est nécessaire que lorsque les symptômes sont difficiles àtraiter autrement. L'accumulation extra-articulaire d'un émetteur β peutconduire à la nécrose, qui doit être traitée immédiatement par injection decorticoïdes dans la zone affectée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : produit radiopharmaceutique à usagethérapeutique, agents anti-inflammatoires, composés contenant de l'Yttrium(90Y), code ATC : V10AA01.

Mécanisme d’action

La période de l'yttrium-90 est de 64 heures. Ce radioélément émet unrayonnement β- d'énergie maximale 2,28 MeV, le parcours moyen est de 3,6 mmdans les tissus mous (maximum 11 mm), et de 2,8 mm dans le cartilage (maximum8,5 mm).

Après injection intra-articulaire, les colloïdes radioactifs sontphagocytés par les cellules synoviales superficielles. Sous l'effet del'irradiation, une nécrose de Ια couche synoviale superficielle est observéedès le premier jour. Après une période de plusieurs mois, la fibrose de Ιαsynoviale devient apparente avec diminution, dans les tissus inflammatoiresinfiltrés, de la taille et du nombre des franges synoviales, ainsi que del'épaisseur des couches voisines. Néanmoins, des zones d'inflammation peuventpersister, conduisant à la reconstitution d'une néo-synoviale, avec ou sanspersistance d'une synovite atténuée.

Cette, évolution histologique se développe parallèlement à l'atténuationgraduelle des signes cliniques d'inflammation articulaire.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

Pour une synoviorthèse, le produit est administré en une seule injectionintra-articulaire. La distribution et la diffusion du radionucléide à partirde son site d'action ont été étudiées chez le lapin.

Sept jours après l'injection de 0,59 MBq d'yttrium-88 (nucléide choisipour son rayonnement gamma permettant une plus grande précision de comptage),87 à 100 p. cent de l'yttrium injecté sont présents dansl'articulation.

L'autoradiographie montre une distribution homogène dans la membranesynoviale. Dans des arthrites expérimentales, 25 p. cent de l'activitéadministrée sont retrouvés dans le liquide synovial 40 minutes après uneinjection intra-articulaire de 0,37 MBq d'yttrium-90.

Une migration éventuelle du citrate d'yttrium de l'articulation vers lesganglions lymphatiques régionaux, et donc l'éventualité d'exposition deslymphocytes et du foie aux radiations, peut être liée à la mise en mouvementde l'articulation. Par conséquent il est recommandé d'immobiliserl'articulation traitée sur une durée correspondant à une demi-vie del'Yttrium-90 (~3 jours).

Élimination Une autre étude montre que, 24 heures après une injectionintra-articulaire de 3,7 à 37 MBq d'yttrium‑90, 0,2 p. cent de l'activitéest retrouvée dans le sang, 0,4 et 0,13 p. cent dans les urines et les fècesrespectivement.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études toxicologiques ont démontré qu'une injection intraveineuseunique de chlorure d'yttrium à une dose de 3 à 5 mg/kg d'yttrium (5 à8 fois la quantité totale de l’yttrium injectée chez les patients), n'ainduit aucune mortalité chez le rat.

Aucun effet n'a été observé lors d'études de toxicité à doserépétées chez le rat, avec une dose journalière de 0,03 mg/kg pendant28 jours.

Ce médicament n'est pas destiné à une administration régulière oucontinue.

Les études de mutagénicité et les études de cancérogénicité à longterme n'ont pas été effectuées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Solution de chlorure de sodium.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 4.2.

6.3. Durée de conservation

15 jours après la date de fabrication.

Ce produit ne contenant pas de conservateur, toutes les doses provenant d'unmême flacon multidose doivent être prélevées le même jour.

Après le premier prélèvement, conserver au réfrigérateur (entre 2°Cet 8°C).

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C dans l'emballaged'origine.

Pour les conditions de conservation du médicament après le premierprélèvement, voir la rubrique 6.3.

Le stockage doit être effectué conformément aux réglementationsnationales relatives aux produits radioactifs.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 15 mL, en verre, incolore, type I de la Pharmacopée Européenne,fermé par un bouchon en caoutchouc et scellé par une capsule métallique. Leflacon serti et scellé est placé dans un contenant protecteur en plomb.

Présentation : 1 flacon multidose contenant de 1 à 15 mL.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Mises en garde générales

La réception, l'utilisation et l'administration des radiopharmaceutiquesne peuvent être effectuées que par des personnes autorisées dans des locauxspécialement équipés et habilités. Leur réception, stockage, utilisation,transfert et élimination sont soumis à la réglementation en vigueur et auxautorisations appropriées des autorités nationales ou localescompétentes.

Les produits radiopharmaceutiques doivent être préparés de manière àsatisfaire aux normes de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Ilconvient de respecter les précautions d'asepsie appropriées.

Les procédures d'administration doivent être effectuées de manière àminimiser les risques de contamination du médicament et d'irradiation desopérateurs. Une protection adéquate est obligatoire.

L'administration de produits radiopharmaceutiques engendre des risquesd'irradiation ou de contamination pour les personnes de l'entourage du patienten cas de projections d'urine, vomissements, etc. Il faut donc prendre toutesles mesures de radioprotection requises par les législations ou lesréglementations nationales.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CIS bio international

R.N. 306 – SACLAY

Β.P. 32

91192 GIF-SUR-YVETTE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 559 967 – 4 ou 34009 559 967 4 3 : 37 à 5550 MBq en flacon(verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation: 31 juillet 1996

Date de dernier renouvellement: 31 juillet 2011

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

JJ mois AAAA

11. DOSIMETRIE

L'exposition aux rayonnements peut être estimée à l'aide de la table dedosimetrie ci-dessous. Les valeurs estimées d'exposition aux rayonnements ontété déterminées chez des êtres humains ou basées sur le calcul modélisé(MIRD/ICPR60/simulation Monté Carlo).

Les données énumérées dans le tableau ci-dessous sont calculées selonles hypothèses suivantes :

Il est supposé que la migration du colloïde radiopharmaceutique hors dugenou se fait par voie lymphatique : le colloïde est d'abord transporté versles ganglions lymphatiques inguinaux, puis vers des ganglions lymphatiques pluslointains et enfin dans la circulation. Il est ensuite rapidement repris par lesystème réticuloendothélial.

Les résultats marqués d'un astérisque (*) ont été déterminés enutilisant MIRDOSE 3.1 en fonction de l'absorption de la dose de rayonnement pardes organes estimée sur le cas le plus défavorable, c'est à dire en utilisantle temps de séjour [(fraction dans l'organe x demi-vie/In2) x fraction defuite] pour les colloïdes de petite taille (particules <100 nm). La valeurmédiane de 1,8% de fuite est utilisée pour estimer l'exposition aux radiationsdues à l'activité de fuite.

Pour les gonades, la dose de rayonnement absorbée a été déterminée enutilisant MIRDOSE 3.1 et en additionnant les valeurs mesurées de rayonnementde freinage (Bremsstrahlung) à partir du genou traité et des ganglionslymphatiques régionaux.

Tableau 1: Dose de rayonnement absorbée par les organes (mGy / MBq injecté)et dose efficace (mSv / MBq injecté) après injection dans l'articulationdu genou

Organes	Dose absorbée par unité d'activité injectée (mGy/MBq)
Tissu synovial	700
Ganglions lymphatiques régionaux: avec un faible taux de migration (1,8 %) avec un taux de migration plus élevé (4,8%)	3,1 8,2
Testicules	0,0022
Ovaires	0,0019
Foie	0,328
Rate	0,489
Reins	0,000634
Surface de l'os (corps entier)	0,0336
Moelle osseuse	0,0528
Corps entier	0,0121
Dose efficace (mSv/MBq)	0,0380 mSv/MBq

La dose efficace résultant de l'administration intra-articulaire d’uneactivité de 220 MBq est d'environ 8,4 mSv pour un sujet de 70 kg.

Pour une activité injectée de 220 MBq, la dose de radiations délivrée àl'organe cible (l'articulation du genou) est de 154 Gy et les doses deradiations délivrées aυx organe critiques sont : testicules : 0,48 mGy;ovaires: 0,42mGy; ganglions lymphatiques régionaux en ças de faible taux demigration extra-articulaire: 682 mGy; ganglions lymphatiques régionaux en casde tau e migration extra-articulaire plus élevé : 1804 mGy ; foie: 72,2mGy ;rate : 107,6 mGy ; reins : 0,14 mGy.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Produit prêt à l'emploi.

Les précautions appropriées d'asepsie et de radioprotection doivent êtrerespectées.

Le flacon doit être conservé à l'intérieur de sa protectionde plomb.

Avant utilisation, le conditionnement, le pH et l'activité doivent êtrevérifiés.

Le flacon ne doit jamais être ouvert.

Après désinfection du bouchon, la solution doit être prélevéeaseptiquement à travers le bouchon à l'aide d'une seringue et d'une aiguillestériles à usage unique.