CLARADOL 500 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CLARADOL 500 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Paracétamol enrobé.......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....529 mg

Quantité correspondant à paracétamol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......500 mg

Pour un comprimé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des douleurs d'intensité légère à modéréeet/ou des états fébriles.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Les comprimés, si besoin après les avoir cassés en deux, sont à avalertels quels avec une boisson (par exemple eau, lait, jus de fruit).

La prise de comprimé et de gélule est contre-indiquée chez l'enfant demoins de 6 ans car elle peut entraîner une fausse route. Utiliser uneautre forme.

Cette présentation est réservée à à l'adulte et l'enfant à partir de27 kg (à partir d'environ 8 ans).

Chez l'enfant, il est impératif de respecter les posologies définies enfonction du poids de l'enfant et donc de choisir une présentation adaptée. Lesâges approximatifs en fonction du poids sont donnés à titred'information.

La dose quotidienne de paracétamol recommandée est d'environ60 mg/kg/jour, à répartir en 4 ou 6 prises, soit environ 15 mg/kg toutesles 6 heures ou 10 mg/kg toutes les 4 heures.

Pour les enfants ayant un poids de 27 à 40 kg (environ 8 à 13 ans), laposologie est de un comprimé à 500 mg par prise, à renouveler si besoin aubout de 6 heures, sans dépasser 4 comprimés par jour.

Pour les enfants ayant un poids de 41 à 50 kg (environ 12 à 15 ans), laposologie est de un comprimé à 500 mg par prise, à renouveler si besoin aubout de 4 heures, sans dépasser 6 comprimés par jour.

Pour les adultes et les enfants dont le poids est supérieur à 50 kg (àpartir d'environ 15 ans), la posologie usuelle est de 1 à 2 comprimés à500 mg, à renouveler en cas de besoin au bout de 4 heures minimum.

Il n'est généralement pas nécessaire de dépasser 3 g de paracétamol parjour soit 6 comprimés.

Cependant, en cas de douleurs plus intenses, la posologie maximale peut êtreaugmentée jusqu'à 4 g par jour soit 8 comprimés par jour. Toujoursrespecter un intervalle de 4 heures entre les prises.

Doses maximales recommandées: voir rubrique 4.4.

Fréquence d'administration

Les prises systématiques permettent d'éviter les oscillations de douleur oude fièvre:

Chez l'enfant, elles doivent être régulièrement espacées, y compris lanuit, de préférence de 6 heures, et d'au moins 4 heures.

Chez l'adulte, elles doivent être espacées de 4 heures minimum.

Insuffisance rénale: En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine inférieure à 10 ml/min), l'intervalle entre deux prises devraêtre augmenté et sera au minimum de 8 heures. La dose de paracétamol nedevra pas dépasser 3 g par jour soit 6 comprimés.

La dose journalière efficace la plus faible doit être envisagée, sansexcéder 60 mg/kg/jour (sans dépasser 3 g/jour) dans les situationssui­vantes:

· adultes de moins de 50 kg,

· insuffisance hépatocellulaire légère à modérée,

· alcoolisme chronique,

· malnutrition chronique,

· déshydratation.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Insuffisance hépatocellulaire sévère (Child-Pugh>9).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Pour éviter un risque de surdosage :

– vérifier l'absence de paracétamol dans la composition d'autresmédica­ments,

– respecter les doses maximales recommandées.

Doses maximales recommandées :

Chez l'enfant de moins de 40 kg, la dose totale de paracétamol ne doit pasdépasser 80 mg/kg/jour (voir rubrique 4.9).

Chez l'enfant de 41 à 50 kg, la dose totale de paracétamol ne doit pasexcéder 3 g par jour (voir rubrique 4.9).

Chez l'adulte et l'enfant de plus de 50 kg, LA DOSE TOTALE DE PARACETAMOL NEDOIT PAS EXCEDER 4 GRAMMES PAR JOUR (voir rubrique 4.9).

La prise de comprimé et de gélule est contre-indiquée chez l'enfant demoins de 6 ans car elle peut entraîner une fausse route.

Le paracétamol est à utiliser avec précaution en cas :

· de poids < 50 kg,

· d'insuffisance hépatocellulaire légère à modérée,

· d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min(voir rubriques 4.2 et 5.2),

· d'alcoolisme chronique,

· de malnutrition chronique (réserves basses en glutathion hépatique),

· de déshydratation (voir rubrique 4.2)

En cas de découverte d'une hépatite virale aiguë, il convient d'arrêterle traitement.

Chez un enfant traité par 60 mg/kg/jour de paracétamol, l'association d'unautre antipyrétique n'est justifiée qu'en cas d'inefficacité.

En raison de son hépatotoxicité, le paracétamol ne doit pas être utiliséà des doses ou pendant une durée plus importante que celles recommandées. Uneutilisation sur une durée plus longue que recommandée peut entrainer desséquelles hépatiques sévères, comme une cirrhose hépatique. Un surdosageaigu ou chronique peut conduire à une hépatotoxicité sévère,excepti­onnellement d’issue fatale (voir rubrique 4.9).

Les patients souffrant de pathologies hépatiques ou d’infections affectantle foie telles qu’une hépatite virale doivent consulter un médecin avant deprendre du paracétamol. Chez ces patients, une évaluation de la fonctionhépatique doit être réalisée à intervalles réguliers pendant un traitementà forte dose ou à long terme, en particulier chez les patients présentant unepathologie hépatique préexistante.

Les patients présentant une insuffisance hépatique (Child-Pugh <9)doivent utiliser le paracétamol avec prudence.

Une élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT) peut survenir lors del’administration de paracétamol à des doses thérapeutiques.

Une prise d’alcool modérée, associée à une prise de paracétamol, peutpotentiellement conduire à une augmentation du risque de toxicitéhépatique.

Les patients souffrant de pathologies rénales doivent consulter un médecinavant de prendre du paracétamol, dans la mesure où un ajustement de laposologie peut s’avérer nécessaire. En cas d’insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine < 10 mL/min), le médecin devra évaluer defaçon critique le rapport bénéfice/risque de l’utilisation duparacétamol.

Un ajustement posologique et une surveillance continue doivent êtreréalisés.

De manière générale, l’utilisation en continue du paracétamol, enparticulier en association avec d’autres analgésiques, peut conduire à deslésions rénales permanentes et à un risque d’insuffisance rénale(néphropathie analgésique).

Une utilisation prolongée à forte dose peut conduire à des lésionshépatiques et rénales. Les situations qui augmentent le stress oxydatifhépatique et diminuent la réserve hépatique en gluthation, telles quel’association à certains médicaments, l’alcoolisme, un sepsis, ou undiabète sucré, peuvent augmenter le risque de toxicité hépatique à desdoses thérapeutiques.

Des cas de réactions cutanées sévères ont été très rarementrapportés. En cas de rougissement cutané, de rash, d’apparition devésicules ou de desquamations, la prise de paracétamol doit être arrêtée etune prise en charge médicale doit être apportée immédiatement (voirrubrique 4.8).

L’utilisation du paracétamol chez des patients présentant un syndrome deGilbert peut conduire à une hyperbilirubinémie plus prononcée et dessymptômes cliniques associés comme une jaunisse. Aussi, ces patients doiventutiliser le paracétamol avec prudence.

La prise concomitante d’autres médicaments contenant du paracétamol doitêtre évitée.

Si de nouveaux symptômes apparaissent ou si la douleur et/ou la fièvre nesont pas soulagées en 3 à 5 jours, il est recommandé aux patientsd’arrêter le traitement et de consulter un médecin.

Patients âgés : un ajustement posologique n’est pas nécessaire.

Les patients présentant une déficience héréditaire englucose-6-phosphate-déshydrogénase doivent consulter leur médecin avant deprendre du paracétamol (risque d’anémie hémolytique).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Antivitamines K

Risque d’augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risquehémorragique en cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4 g/j)pendant au moins 4 jours.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant le traitement par le paracétamol et aprèsson arrêt.

LIEES AU PARACETAMOL :

Les médicaments conduisant à un retard de la vidange gastrique peuventconduire à une absorption plus lente du paracétamol et de ce fait à un délaid’action retardé.

Les médicaments conduisant à une accélération de la vidange gastrique(par exemple métoclopramide), peuvent conduire à une absorption plus rapide duparacétamol et de ce fait à un délai d’action plus rapide.

L’utilisation concomitante de médicaments qui provoquent une induction desenzymes hépatiques, par exemple certains médicaments hypnotiques etantiépileptiques (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine etc.) ou larifampicine peuvent conduire à des lésions hépatiques, même à des doses deparacétamol qui seraient par ailleurs sans risque. En cas de consommationex­cessive d’alcool, la prise de paracétamol, même à des dosesthérapeu­tiques, peut conduire à des lésions hépatiques.

Les effets des médicaments suivants sont intensifiés : l’association avecle chloramphénicol peut prolonger sa demi-vie et ainsi potentiellemen­taugmenter sa toxicité.

Le tropisétron et le granisétron, des antagonistes aux récepteurs5HT-3 à la sérotonine, peuvent totalement inhiber l’effet analgésique duparacétamol en raison d’une interaction pharmacodynamique.

L’utilisation concomitante de paracétamol et d’AZT (zidovudine) augmentela tendance vers une réduction de la numération sanguine en globules blancs(neutro­pénie). Aussi le paracétamol ne doit pas être pris en association avecl’AZT, sauf sur avis médical.

Il est préférable d’éviter un traitement continu combiné avec plusd’un analgésique ; il existe peu de preuves d’un bénéfice supplémentairepour le patient, et l’incidence des effets secondaires est généralementad­ditive.

Interactions avec les examens paracliniques:

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de la glycémie par laméthode à la glucose oxydase-peroxydase en cas de concentrations anormalementé­levées.

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l'acide urique sanguin parla méthode à l'acide phosphotungstique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Une vaste quantité de données portant sur les femmes enceintes démontrentl’absence de toute malformation ou de toute toxicité fœtale/néonatale. Lesétudes épidémiologiques consacrées au neurodéveloppement des enfantsexposés au paracétamol in utero produisent des résultats non concluants. Sicela s’avère nécessaire d’un point de vue clinique, le paracétamol peutêtre utilisé pendant la grossesse ; cependant, il devra être utilisé à ladose efficace la plus faible, pendant la durée la plus courte possible et à lafréquence la plus réduite possible.

Le paracétamol peut être utilisé pendant la grossesse, mais doit êtreuniquement pris sur avis médical.

Il n’est pas recommandé d’utiliser le paracétamol sur une périodeprolongée, à hautes doses ou en association avec d’autres médicamentsdurant la grossesse, dans la mesure où son utilisation sûre dans cesconditions n’a pas été confirmée.

Le paracétamol passe dans le lait maternel en petites quantités. Bienqu’aucun effet indésirable n’ait été observé jusqu’à présent, leparacétamol doit être utilisé pendant l’allaitement sur avis médical.

Les données sont limitées sur le fait que les médicaments qui inhibent lacyclo-oxygénase ou la synthèse de prostaglandines pourraient altérer lafertilité des femmes, par un effet sur l’ovulation, réversible à l’arrêtdu traitement. Le paracétamol étant suspecté d’inhiber la synthèse desprostaglandines, il est possible qu’il puisse altérer la fertilité, bien quecela n’ait pas été démontré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Certains patients utilisant du paracétamol peuvent présenter des vertigesou une somnolence. Les patients doivent être prudents s’ils pratiquent desactivités qui nécessitent de la vigilance.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables listés sont basés sur des déclarationsspon­tanées, aussi une organisation suivant les catégories de fréquence desCIOMS III n’est pas possible.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Modifications de la numération sanguine, notamment thrombocytopé­nie,purpura thrombocytopénique, leucopénie, et pancytopénie.

Affections gastro-intestinales

Nausée, vomissements, maux d’estomac, diarrhée et douleur abdominale.

Affections hépatobiliaires

Atteinte hépatique, hépatite, insuffisance hépatique dose-dépendante,nécrose hépatique (y compris d’issue fatale). Une utilisation chronique nonconforme peut conduire à une fibrose hépatique, une cirrhose hépatique, ycompris d’issue fatale (voir rubriques 4.4 et 4.9).

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques, réaction anaphylactique, et choc anaphylactique.

Affections du système nerveux

Vertiges, somnolence.

Affections du rein et des voies urinaires

Atteinte rénale en particulier en cas de surdosage.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Bronchospasme et asthme, notamment syndrome d’asthme analgésique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

De très rares cas de réactions cutanées sévères ont étérapportés.

Rash, prurit, urticaire, œdème allergique et angioedème, pustuloseexan­thémateuse aiguë généralisée, érythème pigmenté fixe, érythèmemultiforme, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (ycompris d’issue fatale)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Le risque d'une intoxication grave peut être particulièrement élevé chezles sujets âgés, chez les jeunes enfants, chez les patients avec atteintehépatique, en cas d'alcoolisme chronique, chez les patients souffrant demalnutrition chronique, chez les patients recevant des inducteurs enzymatiques.Dans ces cas, l'intoxication peut être mortelle.

En cas de surdosage de paracétamol, il faut contacter un médecin ou uncentre anti-poison immédiatement.

Toxicité aiguë

L’effet le plus important de l’intoxication aiguë du paracétamol estl’hépatotoxicité : les lésions hépatocellulaires sont causées par laliaison des métabolites réactifs du paracétamol aux protéines cellulaireshé­patiques. A des doses thérapeutiques, ces métabolites sont liés par leglutathion, et forment des conjugués non toxiques. Dans le cas d’un surdosagemassif, l’approvisionnement du foie en donneurs de groupement –SH (quifavorise la formation de glutathion) est épuisé, les métabolites toxiquess’accu­mulent et provoquent une nécrose cellulaire hépatique, résultant enune altération de la fonction hépatique progressant vers un coma hépatique.Une atteinte rénale suite à une nécrose des tubules rénaux a aussi étédécrite de façon indépendante.

Le seuil de surdosage peut être abaissé chez les patients prenant certainsmédicaments ou de l’alcool, ou qui sont sérieusement dénutris.

Toxicité chronique

La toxicité chronique inclut diverses atteintes hépatiques (voir «Symptômes d’intoxication »). Les données relatives à la toxicitéchronique et en particulier à la néphrotoxicité du paracétamol sontcontroversées. Il convient d’accorder de l’importance à la possibleinfluence sur la numération sanguine périphérique lors d’une utilisationchro­nique.

Symptômes

Nausées, vomissements, anorexie, pâleur, douleurs abdominales,tran­spiration et malaise général apparaissent généralement dans les24 premières heures. L’état du patient peut s’améliorer dans les 24 à48 heures, bien que les symptômes puissent ne pas disparaîtrecom­plètement.

La taille du foie augmente rapidement, les transaminases et la bilirubinesont élevées, le temps de prothrombine devient pathologique, le débiturinaire chute, une légère azotémie peut se développer. Une hypokaliémie etune acidose métabolique (notamment une acidose lactique) peuvent aussi sedévelopper dans le cadre d’un surdosage aigu et/ou chronique. Lesmanifestations cliniques fréquentes après 3 à 5 jours sont : jaunisse,fièvre, foetor hépatique, diathèse hémorragique, hypoglycémie, etinsuffisance hépatique. Une insuffisance hépatique peut progresser vers tousles stades d’encéphalopathie hépatique, vers un œdème cérébral, etle décès.

Une insuffisance rénale aiguë avec nécrose aiguë des tubules rénaux,fortement évoquée par une douleur dorsale, une hématurie et une protéinurie,pouvant se développer même en l’absence d’atteinte hépatiquesévère.

Un surdosage, à partir de 10 g de paracétamol en une seule prise chezl'adulte et 150 mg/kg de poids corporel en une seule prise chez l'enfant,provoque une cytolyse hépatique susceptible d'aboutir à une nécrose complèteet irréversible se traduisant par une insuffisance hépatocellulaire, uneacidose métabolique, une encéphalopathie pouvant aller jusqu'au coma et àla mort.

Simultanément, on observe une augmentation des transaminases hépatiques, dela lactico-déshydrogénase, de la bilirubine et une diminution du taux deprothrombine pouvant apparaître 12 à 48 heures après l'ingestion.

Conduite d'urgence:

Des soins intensifs médicaux avec surveillance étroite des signes vitaux,des examens de laboratoire et de l’état circulatoire doivent généralementêtre initiés.

· Transfert immédiat en milieu hospitalier. Une assistance médicale rapideest critique aussi bien pour les adultes que pour les enfants, même si aucunsigne ou symptôme n’est apparent.

· Prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique initial deparacétamol.

· Evacuation rapide du produit ingéré, par lavage gastrique (dans les sixpremières heures).

· Le traitement du surdosage comprend classiquement l'administration aussiprécoce que possible de l'antidote N-acétylcystéine donneur degroupements –SH (ou méthionine, cystéamine) par voie I.V. ou voie orale sipossible avant la dixième heure, dans la mesure où ils conjuguent lesmétabolites réactifs et de ce fait contribuent à leur détoxification­normale.. La N-acétylcystéine peut être protectrice jusqu’à un certaindegré jusqu’à 48 heures après l’ingestion.

· Traitement symptomatique.

Une hémodialyse et une hémoperfusion contribuent à l’élimination duproduit. Il est recommandé de contrôler la concentration plasmatique enparacétamol.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRES ANTALGIQUES ET ANTIPYRETIQUES (N.Système nerveux central), code ATC: N02BE01

Le paracétamol, un dérivé para-aminophénol, possède des propriétésanal­gésiques et antipyrétiques et une activité anti-inflammatoire faible.

Le mécanisme d’action analgésique n’a pas été totalement déterminé.Le paracétamol pourrait agir de manière prédominante par une inhibition de lasynthèse des prostaglandines dans le système nerveux central (SNC) et, dansune moindre mesure, à travers une action périphérique en bloquant lagénération de l’impulsion douloureuse. L’action périphérique peut aussirésulter de l’inhibition de la synthèse de prostaglandines ou l’inhibitionde la synthèse ou de l’activité d’autres substances qui sensibilisent lesrécepteurs à la douleur aux stimulations mécaniques ou chimiques.

Le paracétamol produit un effet antipyrétique par une action centrale surle centre hypothalamique de régulation de la chaleur afin de provoquer unevasodilatation périphérique qui conduit à une augmentation du débit sanguinà travers la peau, transpiration, et perte de chaleur. L’action centrale peutentraîner une inhibition de la synthèse des prostaglandines dansl’hypothalamus.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption du paracétamol par voie orale est complète et rapide. Lesconcentrations plasmatiques maximales sont atteintes 30 à 60 minutes aprèsingestion.

Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Lesconcentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. La liaisonaux protéines plasmatiques est faible.

Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie. Les2 voies métaboliques majeures sont la glycuroconjugaison et lasulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologiessupé­rieures aux doses thérapeutiques. Une voie mineure, catalysée par lecytochrome P 450, est la formation d'un intermédiaire réactif (le N-acétylbenzoquinone imine), qui, dans les conditions normales d'utilisation, estrapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urinesaprès conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche,lors d'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique estaugmentée.

L'élimination est essentiellement urinaire. 90 % de la dose ingérée estéliminée par le rein en 24 heures, principalement sous formeglycurocon­juguée (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %).

Variations physiopathologiques

Moins de 5 % est éliminé sous forme inchangée. La demi-vie d'éliminationest d'environ 2 heures.

Insuffisance rénale: en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance à lacréatinine inférieure à 10 ml/min), l'élimination du paracétamol et de sesmétabolites est retardée.

Sujet âgé: la capacité de conjugaison n'est pas modifiée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude conventionnelle s’appuyant sur les normes actuellementadmises pour évaluer la toxicité pour la reproduction et le développementn’est disponible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon prégélatinisé, povidone, cellulose microcristalline, cellulose,stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à température ambiante.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

8 ou 16 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEOFARMA S.R.l.

VIA F.LLI CERVI, 8

27010 VALLE SALIMBENE (PV)

ITALIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 333 324 5 7: 8 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC).

· 34009 333 325 1 8: 16 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 septembre 1991.

Date de dernier renouvellement : 12 juillet 2009.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament non soumis à prescription médicale

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