CLARADOL CODEINE 500 mg/20 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CLARADOL CODEINE 500 mg/20 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Paracétamol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........500,00 mg

Phosphate de codéine hémihydraté..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...20,50 mg

Quantité correspondant à phosphate de codéine anhydre......­.............­.............­.............­........ 20,0 mg

Pour un comprimé

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des douleurs modérées à intenses qui ne sont pas soulagées parl'aspirine, le paracétamol ou l'ibuprofène utilisé seul.

4.2. Posologie et mode d'administration

RÉSERVÉ À L'ADULTE (À PARTIR DE 15 ANS).

1 comprimé, à renouveler si nécessaire au bout de 6 heures, ouéventuellement 2 comprimés en cas de douleur intense sans dépasser6 comprimés par jour.

Il n'est généralement pas nécessaire de dépasser 3 g de paracétamol parjour. Cependant, en cas de douleurs plus intenses, la posologie maximale peutêtre augmentée jusqu'à 4 g de paracétamol par jour (soit 8 compriméspar jou­r).

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés tels quels, avec un verre d'eau.

Fréquence d'administration

Les prises systématiques permettent d'éviter les oscillations de douleur oude fièvre.

Chez l'adulte : elles doivent être espacées de préférence de 6 heures etau minimum de 4 heures.

Sujet âgé : la posologie initiale sera diminuée de moitié par rapport àla posologie conseillée chez l'adulte, et pourra éventuellement êtreaugmentée en fonction de la tolérance et des besoins.

Insuffisance rénale:

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinineinfé­rieure à 10 ml/min), l'intervalle entre 2 prises sera au minimum de8 heures. La dose de paracétamol ne devra pas dépasser 3 g par jour soit6 unités.

Les comprimés sont à avaler tels quels, avec un grande verre d’eau.

4.3. Contre-indications

· Enfant de moins de 15 ans,

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Au cours de l’allaitement (voir rubrique 4.6)

Liées au paracétamol :

· Insuffisance hépatocellulaire sévère (score de Child-Pugh>9).

Liées à la codéine :

· Asthme et insuffisance respiratoire (en raison de la présence decodéine).

· Chez tous les patients de moins 18 ans après amygdalectomie eu/ouadénoïdectomie dans le cadre d'un syndrome d'apnée obstructive du sommeil enraison de l'augmentation du risque d'évènement indésirable grave pouvantmettre en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.4).

· Chez les patients connus pour être des métaboliseurs CYP2D6ultra-rapides.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Pour éviter un risque de surdosage ; vérifier l'absence de paracétamoldans la composition d'autres médicaments.

Chez l'adulte et l'enfant de plus de 50 kg, LA DOSE TOTALE DE PARACETAMOL NEDOIT PAS EXCEDER 4 GRAMMES PAR JOUR (cf. rubrique 4.9).

L'usage prolongé de fortes doses de codéine peut conduire à un état dedépendance.

Les douleurs par désafférentation (douleurs neurogènes) ne répondent pasà l'association codéine paracétamol.

La prise concomitante de ce médicament avec des agonistes-antagonistesmor­phiniques, de l'alcool ou de la naltrexone est déconseillée (cf.rubrique 4.5).

La codéine est métabolisée en morphine par l'enzyme hépatique CYP2D6, sonmétabolite actif. En cas de déficit ou d'absence de cette enzyme, l'effetanalgésique attendu ne sera pas obtenu.

Il est estimé que jusqu'à 7% de la population caucasienne peut présenterce déficit.

Cependant, si le patient est un métaboliseur rapide ou ultra-rapide, il a unrisque augmenté, même à dose thérapeutique, de développer des effetsindésirables dus à la toxicité des opioïdes. Ces patients transforment lacodéine en morphine rapidement, en conséquence leur taux de morphine dans lesérum est plus élevé qu'attendu.

Les symptômes généraux de la toxicité des opioïdes incluent uneconfusion, une somnolence, une respiration superficielle, un myosis, desnausées, des vomissements, une constipation et un manque d'appétit. Dans lescas graves, les patients peuvent présenter des symptômes de dépressionres­piratoire et circulatoire, pouvant mettre en jeu le pronostic vital et êtredans de très rares cas fatals.

Les prévalences estimées des métaboliseurs ultra-rapides dans lesdifférentes populations sont résumées ci-dessous :

Utilisation en post-opératoire chez les enfants

Des cas publiés dans la littérature ont montré que la codéine utiliséeen post-opératoire chez les enfants après une amygdalectomie et/ou uneadénoïdectomie dans le cadre d'un syndrome d'apnée obstructive du sommeil,entraine de effets indésirables rares mais pouvant mettre en jeu le pronosticvital voire entrainer le décès (voir rubrique 4.3). Tous ces enfants avaientreçu de la codéine aux doses recommandées; cependant des élémentspermet­taient de mettre en évidence que ces enfants étaient des métaboliseursra­pides ou ultra-rapides de la codéine en morphine.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée

La codéine n'est pas recommandée chez les enfants pouvant présenter unefonction respiratoire altérée du fait de désordres neuromusculai­res,d'affecti­ons cardiaques ou respiratoires sévères,d'infec­tions des voiesrespiratoires supérieures ou pulmonaires, de traumatismes multiples ou deprocédures chirurgicales longues. Ces facteurs peuvent aggraver les symptômesde la toxicité de la morphine.

Précautions d'emploi

Liées à la codéine

· En cas d'hypertension intracrânienne, la codéine risque d'augmenterl'im­portance de cette hypertension.

· Insuffisance rénale : (clairance de la créatinine inférieure à10 ml/min), augmenter l'intervalle entre les prises (minimum 8 heures).

· Chez le patient cholécystectomisé, la codéine peut provoquer unsyndrome douloureux abdominal aigu de type biliaire ou pancréatique, le plussouvent associé à des anomalies biologiques, évocateur d'un spasme dusphincter d'Oddi.

· En cas de toux productive, la codéine peut entraver l'expectoration

Sujet âgé : diminuer la posologie initiale de moitié par rapport à laposologie recommandée, et l'augmenter éventuellement secondairement enfonction de la tolérance et des besoins.

Liées à la présence de paracétamol:

En raison de son hépatotoxicité, le paracétamol ne doit pas être utiliséà des doses ou pendant une durée plus importante que celles recommandées. Uneutilisation sur une durée plus longue que recommandée peut entrainer desséquelles hépatiques sévères, comme une cirrhose hépatique. Un surdosageaigu ou chronique peut conduire à une hépatotoxicité sévère,excepti­onnellement d’issue fatale (voir rubrique 4.9).

Les patients souffrant de pathologies hépatiques ou d’infections affectantle foie telles qu’une hépatite virale doivent consulter un médecin avant deprendre du paracétamol. Chez ces patients, une évaluation de la fonctionhépatique doit être réalisée à intervalles réguliers pendant un traitementà forte dose ou à long terme, en particulier chez les patients présentant unepathologie hépatique préexistante.

Les patients présentant une insuffisance hépatique (Child-Pugh < 9)doivent utiliser le paracétamol avec prudence.

Une élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT) peut survenir lors del’administration de paracétamol à des doses thérapeutiques.

Une prise d’alcool modérée, associée à une prise de paracétamol, peutpotentiellement conduire à une augmentation du risque de toxicitéhépati­que.Les patients souffrant de pathologies rénales doivent consulter unmédecin avant de prendre du paracétamol, dans la mesure où un ajustement dela posologie peut s’avérer nécessaire. En cas d’insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine < 10 mL/min), le médecin devraévaluer de façon critique le rapport bénéfice/risque de l’utilisation duparacétamol. Un ajustement posologique et une surveillance continue doiventêtre réalisés.

De manière générale, l’utilisation en continue du paracétamol, enparticulier en association avec d’autres analgésiques, peut conduire à deslésions rénales permanentes et à un risque d’insuffisance rénale(néphropathie analgésique).

Une utilisation prolongée à forte dose peut conduire à des lésionshépatiques et rénales. Les situations qui augmentent le stress oxydatifhépatique et diminuent la réserve hépatique en gluthation, telles quel’association à certains médicaments, l’alcoolisme, un sepsis, ou undiabète sucré, peuvent augmenter le risque de toxicité hépatique à desdoses thérapeutiques.

Des cas de réactions cutanées sévères ont été très rarementrapportés. En cas de rougissement cutané, de rash, d’apparition devésicules ou de desquamations, la prise de paracétamol doit être arrêtée etune prise en charge médicale doit être apportée immédiatement (voirrubrique 4.8).

L’utilisation du paracétamol chez des patients présentant un syndrome deGilbert peut conduire à une hyperbilirubinémie plus prononcée et dessymptômes cliniques associés comme une jaunisse. Aussi, ces patients doiventutiliser le paracétamol avec prudence.

La prise concomitante d’autres médicaments contenant du paracétamol doitêtre évitée.

Si de nouveaux symptômes apparaissent ou si la douleur et/ou la fièvre nesont pas soulagées en 3 jours, il est recommandé aux patients d’arrêter letraitement et de consulter un médecin.

Les patients présentant une déficience héréditaire englucose-6-phosphate-déshydrogénase doivent consulter leur médecin avant deprendre du paracétamol (risque d’anémie hémolytique).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Antivitamines K:

Risque d'augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risquehémorragique en cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4 g/j)pendant au moins 4 jours.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie del'antivitamine K pendant le traitement par le paracétamol et aprèsson arrêt.

Liées à la codéine

+ Morphiniques agonistes-antagonistes (buprénorphine, nalbuphine,pen­tazocine)

Diminution de l'effet antalgique ou antitussif du morphinique, par blocagecompétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome desevrage.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiquesmor­phiniques.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant del'alcool.

+ Morphiniques antagonistes partiels (nalméfène, naltrexone)

Risque de diminution de l'effet antalgique. Si nécessaire, augmenter lesdoses du dérivé morphinique.

+ Sodium (oxybate de)

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuse les conduites de véhicule et l’utilisation de machines.

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes (alfentanil, dextromoramide,di­hydrocodéine, fentanyl, hydromorphone, morphine, oxycodone, péthidine,phé­nopéridine, rémifentanil, sufentanil, tapentadol, tramadol), antitussifsmorphine-like (dextrométhorphane, noscapine, pholcodine), antitussifs morphinesvrais (codéine, éthylmorphine), benzodiazépines, barbituriques,mét­hadone

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Autres médicaments sédatifs : dérivés morphiniques (analgésiques,an­titussifs et traitements de substitution), neuroleptiques, barbituriques,ben­zodiazépines, anxiolytiques autres que benzodiazépines (méprobamate),hyp­notiques, antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine,mir­tazapine, trimipramine), antihistaminiques H1 sédatifs, antihypertense­urscentraux, baclofène et thalidomide.

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Autres interactions liées à la présence de paracétamol :

Les médicaments conduisant à un retard de la vidange gastrique peuventconduire à une absorption plus lente du paracétamol et de ce fait à un délaid’action retardé.

Les médicaments conduisant à une accélération de la vidange gastrique(par exemple métoclopramide), peuvent conduire à une absorption plus rapide duparacétamol et de ce fait à un délai d’action plus rapide.

L’utilisation concomitante de médicaments qui provoquent une induction desenzymes hépatiques, par exemple certains médicaments hypnotiques etantiépileptiques (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine etc.) ou larifampicine peuvent conduire à des lésions hépatiques, même à des doses deparacétamol qui seraient par ailleurs sans risque. En cas de consommationex­cessive d’alcool, la prise de paracétamol, même à des dosesthérapeu­tiques, peut conduire à des lésions hépatiques.

Les effets des médicaments suivants sont intensifiés : l’association avecle chloramphénicol peut prolonger sa demi-vie et ainsi potentiellemen­taugmenter sa toxicité.

Le tropisétron et le granisétron, des antagonistes aux récepteurs5HT-3 à la sérotonine, peuvent totalement inhiber l’effet analgésique duparacétamol en raison d’une interaction pharmacodynamique.

L’utilisation concomitante de paracétamol et d’AZT (zidovudine) augmentela tendance vers une réduction de la numération sanguine en globules blancs(neutro­pénie). Aussi le paracétamol ne doit pas être pris en association avecl’AZT, sauf sur avis médical.

Il est préférable d’éviter un traitement continu combiné avec plusd’un analgésique ; il existe peu de preuves d’un bénéfice supplémentairepour le patient, et l’incidence des effets secondaires est généralementad­ditive.

Interactions avec les examens paracliniques :

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l'uricémie par laméthode à l'acide phosphotungstique, et le dosage de la glycémie par laméthode au glucose oxydase-peroxydase.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L'utilisation ponctuelle de ce médicament peut être envisagée au cours dela grossesse si besoin quel que soit le terme, mais son utilisation chroniquedoit être évitée.

En cas d'administration en fin de grossesse, tenir compte des propriétésmorphino-mimétiques de ce médicament (risque théorique de dépressionres­piratoire chez le nouveau-né après de fortes doses avant l'accouchemen­t,risque de syndrome de sevrage en cas d'administration chronique en fin degrossesse).

Données concernant le paracétamol

Une vaste quantité de données portant sur les femmes enceintes démontrentl’absence de toute malformation ou de toute toxicité fœtale/néonatale. Lesétudes épidémiologiques consacrées au neurodéveloppement des enfantsexposés au paracétamol in utero produisent des résultats non concluants. Sicela s’avère nécessaire d’un point de vue clinique, le paracétamol peutêtre utilisé pendant la grossesse ; cependant, il devra être utilisé à ladose efficace la plus faible, pendant la durée la plus courte possible et à lafréquence la plus réduite possible.

Données concernant la codéine

En clinique, bien que quelques études cas-témoin mettent en évidence uneaugmentation du risque de survenue de malformations cardiaques, la plupart desétudes épidémiologiques écartent un risque malformatif.

Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence un effettératogène.

Allaitement

Le paracétamol et la codéine passent dans le lait maternel.

La conduite à tenir au cours de l’allaitement est conditionnée par laprésence de codéine.

A des doses thérapeutiques normales, la codéine et son métabolite actifpeuvent être présents dans le lait maternel à des doses très faibles et ilest peu probable qu'elle entraîne des effets indésirables chez l'enfantallaité. Cependant, si la patiente est un métaboliseur CYP2D6 ultra-rapide,une quantité importante du métabolite actif, la morphine, peut être présentedans le sang maternelle ainsi que dans le lait maternel. Dans de très rarescas, ces taux élevés peuvent entrainer des symptômes de toxicité opioïdechez l'enfant (somnolence, difficulté de succion, pauses voire dépressionres­piratoires et hypotonie) qui peuvent être fatals.

En conséquence, ce médicament est contre-indiqué pendant l’allaitement(voir rubrique 4.3).

Fertilité

Donnée liées au paracétamol

Les données sont limitées sur le fait que les médicaments qui inhibent lacyclo-oxygénase ou la synthèse de prostaglandines pourraient altérer lafertilité des femmes, par un effet sur l’ovulation, réversible à l’arrêtdu traitement. Le paracétamol étant suspecté d’inhiber la synthèse desprostaglandines, il est possible qu’il puisse altérer la fertilité, bien quecela n’ait pas été démontré.

Lié à la codéine:

Il n’y a pas de donne chez l’animal concernant la fertilité mâle etfemelle.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, sur les risques de somnolence dus à la présence decodéine.

Certains patients utilisant du paracétamol peuvent présenter des vertigesou une somnolence. Les patients doivent être prudents s’ils pratiquent desactivités qui nécessitent de la vigilance.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables listés sont basés sur des déclarationsspon­tanées, aussi une organisation suivant les catégories de fréquence desCIOMS III n’est pas possible.

Modifications de la numération sanguine, notamment thrombocytopé­nie,purpura thrombocytopénique, leucopénie, et pancytopénie.

Nausée, vomissements, maux d’estomac, diarrhée et douleur abdominale.

Atteinte hépatique, hépatite, insuffisance hépatique dose-dépendante,nécrose hépatique (y compris d’issue fatale). Une utilisation chronique nonconforme peut conduire à une fibrose hépatique, une cirrhose hépatique, ycompris d’issue fatale (voir rubriques 4.4 et 4.9).

Réactions allergiques, réaction anaphylactique, et choc anaphylactique.

Vertiges, somnolence.

Atteinte rénale en particulier en cas de surdosage.

Bronchospasme et asthme, notamment syndrome d’asthme analgésique.

De très rares cas de réactions cutanées sévères ont étérapportés.

Rash, prurit, urticaire, œdème allergique et angioedème, pustuloseexan­thémateuse aiguë généralisée, érythème pigmenté fixe, érythèmemultiforme, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (ycompris d’issue fatale).

Liés à la codéine

· Aux doses thérapeutiques, les effets indésirables de la codéine sontcomparables à ceux des autres opiacés, mais ils sont plus rares et plusmodérés.

Possibilité de :

· sédation, euphorie, dysphorie,

· myosis, rétention urinaire,

· réactions d'hypersensibilité (prurit, urticaire et rash),

· constipation, nausées, vomissements,

· somnolence, états vertigineux,

· bronchospasme, dépressions respiratoires (cf. rubrique4.3 Contre-indications),

· syndrome douloureux abdominal aigu de type biliaire ou pancréatique,é­vocateur d'un spasme du sphincter d'Oddi, survenant particulièrement chez lespatients cholécystectomisés,

· il existe un risque de dépendance et de syndrome de sevrage à l'arrêtbrutal, qui peut être observé chez l'utilisateur et le nouveau-né de mèreintoxiquée à la codéine.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

L'intoxication est à craindre chez les sujets âgés et surtout chez lesjeunes enfants (surdosage thérapeutique ou intoxication accidentellefré­quente) où elle peut être mortelle.

En cas de surdosage de paracétamol, il faut contacter un médecin ou uncentre anti-poison immédiatement.

L’effet le plus important de l’intoxication aiguë du paracétamol estl’hépatotoxicité : les lésions hépatocellulaires sont causées par laliaison des métabolites réactifs du paracétamol aux protéines cellulaireshé­patiques. A des doses thérapeutiques, ces métabolites sont liés par leglutathion, et forment des conjugués non toxiques. Dans le cas d’un surdosagemassif, l’approvisionnement du foie en donneurs de groupement –SH (quifavorise la formation de glutathion) est épuisé, les métabolites toxiquess’accu­mulent et provoquent une nécrose cellulaire hépatique, résultant enune altération de la fonction hépatique progressant vers un coma hépatique.Une atteinte rénale suite à une nécrose des tubules rénaux a aussi étédécrite de façon indépendante.

Le seuil de surdosage peut être abaissé chez les patients prenant certainsmédicaments ou de l’alcool, ou qui sont sérieusement dénutris.

La toxicité chronique inclut diverses atteintes hépatiques (voir «Symptômes d’intoxication »). Les données relatives à la toxicitéchronique et en particulier à la néphrotoxicité du paracétamol sontcontroversées. Il convient d’accorder de l’importance à la possibleinfluence sur la numération sanguine périphérique lors d’une utilisationchro­nique.

Symptomatologie

Nausées, vomissements, anorexie, pâleur, douleurs abdominales,tran­spiration et malaise général apparaissent généralement dans les24 premières heures. L’état du patient peut s’améliorer dans les 24 à48 heures, bien que les symptômes puissent ne pas disparaîtrecom­plètement.

La taille du foie augmente rapidement, les transaminases et la bilirubinesont élevées, le temps de prothrombine devient pathologique, le débiturinaire chute, une légère azotémie peut se développer. Une hypokaliémie etune acidose métabolique (notamment une acidose lactique) peuvent aussi sedévelopper dans le cadre d’un surdosage aigu et/ou chronique. Lesmanifestations cliniques fréquentes après 3 à 5 jours sont : jaunisse,fièvre, foetor hépatique, diathèse hémorragique, hypoglycémie, etinsuffisance hépatique. Une insuffisance hépatique peut progresser vers tousles stades d’encéphalopathie hépatique, vers un œdème cérébral, etle décès.

Une insuffisance rénale aiguë avec nécrose aiguë des tubules rénaux,fortement évoquée par une douleur dorsale, une hématurie et une protéinurie,pouvant se développer même en l’absence d’atteinte hépatiquesévère.

Un surdosage à partir de 10 g de paracétamol en une seule prise chezl'adulte et 150 mg/kg chez l'enfant en une seule prise, provoque une cytolysehépatique susceptible d'aboutir à une nécrose complète et irréversible setraduisant par une insuffisance hépatocellulaire, une acidose métabolique, uneencéphalopathie pouvant aller jusqu'au coma et entraîner la mort.

Simultanément, on observe une augmentation des transaminases hépatiques, dela lacticodéshydro­génase, de la bilirubine et une diminution du taux deprothrombine pouvant apparaître 12 à 48 heures après l’ingestion.

Conduite d’urgence

· Des soins intensifs médicaux avec surveillance étroite des signesvitaux, des examens de laboratoire et de l’état circulatoire doiventgénéralement être initiés.

· Transfert immédiat en milieu hospitalier. Une assistance médicale rapideest critique aussi bien pour les adultes que pour les enfants, même si aucunsigne ou symptôme n’est apparent

· Prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique initial duparacétamol,

· Evacuation rapide du produit ingéré, par lavage gastrique (dans les sixpremières heures).

· Le traitement du surdosage comprend classiquement l'administration aussiprécoce que possible de l'antidote N-acétylcystéine, donneur degroupements –SH (ou méthionine, cystéamine) par voie IV ou voie orale sipossible avant la dixième heure, dans la mesure où ils conjuguent lesmétabolites réactifs et de ce fait contribuent à leur détoxification­normale. La N-acétylcystéine peut être protectrice jusqu’à un certaindegré jusqu’à 48 heures après l’ingestion.

· Traitement symptomatique.

· Une hémodialyse et une hémoperfusion contribuent à l’élimination duproduit. Il est recommandé de contrôler la concentration plasmatique enparacétamol.

Symptomatologie

· Chez l'adulte : dépression aiguë des centres respiratoires (cyanose,bradyp­née), somnolence, rash, vomissements, prurit, ataxie, oedème pulmonaire(plus ra­re)

· Chez l'enfant, (seuil toxique : 2 mg/kg en prise unique) : bradypnée,pauses respiratoires, myosis, convulsions, signes d'histaminoli­bération ;flush et oedème du visage, éruption urticarienne, rétention d'urine.

Conduite à tenir

· Assistance respiratoire

· Naloxone.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRES ANALGESIQUES ET ANTIPYRETIQUES, CodeATC : N02BE51

Association de deux principes actifs :

· Paracétamol : antalgique périphérique, antipyrétique. Son mécanismed’action analgésique n’a pas encore été totalement élucidé. Son actionrésulterait principalement d’une inhibition de la synthèse desprostaglandines dans le système nerveux central (SNC).

· codéine phosphate hémihydraté : antalgique opioïde.

L'association de paracétamol et de phosphate de codéine possède uneactivité antalgique supérieure à celle de ses composants pris isolément,avec un effet plus prolongé dans le temps.

La codéine est un antalgique à faible action centrale. Elle exerce soneffet grâce à son action sur les récepteurs opioïdes µ bien que sonaffinité pour ces récepteurs soit faible. Son effet analgésique est du à saconversion en morphine. La codéine, en particulier lorsqu'elle est associée àd'autres antalgiques comme le paracétamol a montré son efficacité dans letraitement des douleurs nociceptives.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le paracétamol, la codéine et ses sels ont une absorption et une cinétiquesuper­posables qui ne sont pas modifiées lorsqu'ils sont associés.

Liées au paracétamol

L'absorption du paracétamol par voie orale est complète et rapide. Lesconcentrations plasmatiques maximales sont atteintes 30 à 90 minutes aprèsingestion, en fonction de la formulation.

Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Lesconcentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. La liaisonaux protéines plasmatiques est faible.

Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie. Les2 voies métaboliques majeures sont la glycuroconjugaison et lasulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologiessupé­rieures aux doses thérapeutiques. Une voie mineure, catalysée par lecytochrome P 450, est la formation d'un intermédiaire réactif (le N-acétylbenzoquinone imine), qui, dans les conditions normales d'utilisation, estrapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urinesaprès conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche,lors d'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique estaugmentée.

L'élimination est essentiellement urinaire. 80% de la dose ingérée estéliminée par le rein en 24 heures, principalement sous formeglycurocon­juguée (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %).

Seulement 1 à 3 % est éliminé sous forme inchangée. L’éliminationest retardée chez les patients avec une fonction hépatique ou rénalealtérée.

La demi-vie d'élimination est de 1,5 à 2,5 heures.

· Insuffisance rénale : en cas d'insuffisance rénale sévère (clairancede la créatinine inférieure à 10 ml/min), l'élimination du paracétamol etde ses métabolites est retardée.

· Sujet âgé : la capacité de conjugaison n'est pas modifiée.

Liées à la Codéine

Après ingestion orale, la codéine est bien absorbée et sabiodisponibilité relative par rapport à la voie intramusculaire est de 40–70%. Les concentrations plasmatiques atteignent leur pic en 1 heure puisdiminuent avec une demi-vie de 2 à 4 heures. La codéine est métaboliséepour donner la codéine-6-glucuronide, la morphine et la norcodéine.

L'élimination de la codéine et de ses métabolites se produitquasi-intégralement par voie rénale (85–90 %), essentiellement sous forme deconjugués glucuroniques ; l'élimination est considérée comme complète aubout de 48 heures. Les pourcentages de la dose administrée (produit libre +conjugué) retrouvés dans les urines sont les suivant s: environ 10 % sousforme de morphine, 10 % de norcodéine, 50 –70 % de codéine. Près de25 à 30 % de la codéine administrée se lie aux protéines plasmatiques.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë

Après administration par voie orale, le paracétamol est légèrementtoxique pour les rats adultes et les cobayes. La toxicité considérablemen­tplus importante chez la souris et les rats nouveau-nés est probablement due àun métabolisme du produit différent chez la souris et à l’immaturité dusystème enzymatique hépatique chez les rats nouveau-nés.

L’administration de doses plus élevées chez le chient et le chat aprovoqué des vomissements, rendant ainsi impossible la détermination de laDL50 orale pour ces espèces.

Toxicité chronique

Après l’administration de doses toxiques, les tests chez l’animal ontmontré un développement pondéral plus lent, des mictions plus fréquentes,une acidurie, une déshydratation et une augmentation de la sensibilité auxinfections. Lors de l’autopsie, une augmentation du volume des organesabdominaux, une irritation de la muqueuse intestinale et, chez les animauxmâles, une atrophie testiculaire avec inhibition de la spermatogénèse ontété observés. Lors d’une étude sur 100 jours chez le rat, les organescibles sur le plan toxicologique ont été le foie et les reins. Chez leshumains, un facteur de sécurité d’approximativement 7 en relation avec ladose journalière et 43 avec une dose unique a été calculé à partir desdonnées chez l’animal pour une durée de traitement ne dépassant pas10 jours.

Potentiel mutagène et tumorigène

Un potentiel génotoxique a été observé chez le rat à des doseshépatoto­xiques, s’expliquant par une conséquence indirecte del’hépatotoxi­cité/myelotoxi­cité, et non comme atteinte directe del’ADN. En conséquence, une dose seuil peut être supposée. Dans une étudede 2 ans chez des rats mâles recevant un régime alimentaire contenantjusqu’à 6000 ppm de paracétamol, aucune preuve de carcinogénicité n’aété démontrée. Chez les rats femelles, il a été démontré unecarcinogénicité basée sur l’augmentation de l’incidence de leucémies àcellules mononucléées. Dans une étude de 2 ans chez des souris recevantjusqu’à 6000 ppm de paracétamol, aucune preuve de carcinogénicité n’aété démontrée.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude conventionnelle s’appuyant sur les normes actuellementadmises pour évaluer la toxicité pour la reproduction et le développementn’est disponible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs prégélatinisé, povidone, cellulose microcristalli­ne,carmellose modifiée type A, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

16 comprimés sous plaquette thermoformée (Aluminium/PVC).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Sans objet.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEOFARMA S.R.l.

VIA F.LLI CERVI, 8

27010 VALLE SALIMBENE (PV)

ITALIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 333 046–5 : 16 comprimés sous plaquette thermoformée(A­luminium/PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation: 27/07/1990

Date de dernier renouvellement: 27/07/2010

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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