CLARIX TOUX SECHE DEXTROMETHORPHANE MEPYRAMINE ADULTES, sirop - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CLARIX TOUX SÈCHE DEXTROMETHORPHANE MEPYRAMINE ADULTES, sirop

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bromhydrate dedextrométhor­phane........­.............­.............­.............­.............­.............­.......0,20000 mg

Maléate demépyramine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......0,20000 mg

Pour 100 ml de sirop

Une demi-cuillère à soupe (7,5 ml) contient 15 mg de bromhydrate dedextrométhor­phane, 15 mg de mépyramine et 6 g de saccharose.

Une cuillère à soupe (15 ml) contient 30 mg de bromhydrate dedextrométhor­phane, 30 mg de mépyramine et 12 g de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Sirop.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des toux non productives gênantes, en particulierà prédominance nocturne.

4.2. Posologie et mode d'administration

RESERVE A L'ADULTE ET L'ENFANT DE PLUS DE 15 ANS.

La posologie usuelle est :

1/2 à 1 cuillère à soupe par prise, à renouveler au bout de 4 heures sibesoin. La dose quotidienne ne devra pas dépasser 4 cuillères à soupepar jour.

Il convient de privilégier les prises vespérales en raison de l'effetsédatif de la mépyramine.

En l'absence d'autre prise médicamenteuse apportant du dextrométhorphane outout autre antitussif central, la dose quotidienne de dextrométhorphane est de120 mg chez l'adulte.

Les prises devront être espacées de 4 heures au minimum.

Le traitement ne devra pas dépasser 8 jours sans avis médical, et êtrelimité aux moments où survient la toux.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est CONTRE-INDIQUE dans les situations suivantes :

· Hypersensibilité à l'un des constituants de ce médicament.

· Chez l'enfant de moins de 15 ans.

· En raison de la présence de dextrométhorphane :

o Insuffisance respiratoire.

o Toux de l'asthmatique.

o Allaitement (voir rubrique 4.6).

o Association avec l'iproniazide (IMAO non sélectif) et les IMAO sélectifsA (voir rubrique 4.5).

· En raison de la présence de mépyramine :

o Risque de glaucome par fermeture de l'angle.

o Risque de rétention urinaire liée à des troublesurétro-prostatiques.

En raison de la présence de mépyramine, ce médicament NE DOIT GENERALEMENTPAS ETRE UTILISE au cours du premier trimestre de la grossesse (voirrubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les toux productives, qui sont un élément fondamental de la défensebroncho-pulmonaire, sont à respecter.

Il est illogique d'associer un expectorant ou un mucolytique à unantitussif.

Avant de prescrire un traitement antitussif, il convient de rechercher lescauses de la toux qui requièrent un traitement spécifique.

Si la toux résiste à un antitussif administré à une posologie usuelle, onne doit pas procéder à une augmentation des doses, mais à un réexamen de lasituation clinique.

Il convient d'être prudent chez le sujet âgé présentant une plus grandesensibilité aux dérivés morphiniques (analgésiques ou antitussifs).

La mépyramine doit être utilisée avec prudence :

· Chez le sujet âgé présentant :

o Une plus grande sensibilité à l'hypotension orthostatique, aux vertigeset à la sédation.

o Une constipation chronique (risque d'iléus paralytique).

o Une éventuelle hypertrophie prostatique.

· En cas d'insuffisance hépatique et/ou rénale sévères, en raison durisque d'accumulation.

La prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool(voir rubrique 4.5) pendant le traitement est déconseillée.

Ce médicament contient des agents colorants azoïques, Jaune orangé S(E110) et Rouge cochenille A (E124), et peut provoquer des réactionsaller­giques.

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit ensucrase/iso­maltase.

Ce médicament contient 12 g de saccharose par cuillère à soupe, dont ilfaut tenir compte dans la ration journalière en cas de régime pauvre en sucreou de diabète.

Le dextrométhorphane peut entraîner des hallucinations à des dosessuprathé­rapeutiques. Des cas d’abus de consommation de dextrométhorpha­neont été rapportés. La prudence est particulièrement recommandée chez lesadolescents et les jeunes adultes ainsi que chez les patients ayant desantécédents d’abus de médicaments ou de substances psychoactives. Lasurvenue chez ces patients de signes ou symptômes évoquant un usage abusif oudétourné de dextrométhorphane doit faire l’objet d’une surveillanceat­tentive.

Le dextrométhorphane est métabolisé par le cytochrome hépatique P450 2D6.L’activité de cette enzyme est génétiquement déterminée. Environ 10 % dela population générale sont des métaboliseurs lents du CYP2D6. Lesmétaboliseurs lents et les patients qui utilisent de façon concomitante desinhibiteurs du CYP2D6 peuvent présenter des effets exacerbés et/ou prolongésdu dextrométhorphane. La prudence est donc requise chez les patientsmétabo­liseurs lents du CYP2D6 ou consommant de façon concomitante desinhibiteurs du CYP2D6 (voir aussi rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Inhibiteurs du CYP2D6

Le dextrométhorphane est métabolisé par le CYP2D6 et subit un métabolismede premier passage important. L’utilisation concomitante d'inhibiteurspu­issants de l’enzyme CYP2D6 peut augmenter les concentrations sanguines dedextrométhorphane plusieurs fois supérieurs à la normale. Il en résulte uneaugmentation du risque de survenue d'effets indésirables du dextrométhorpha­ne(agitation, confusion, tremblements, insomnie, diarrhée et détresserespi­ratoire) et d'apparition d'un syndrome sérotoninergique. Les inhibiteurspu­issants du CYP2D6 incluent la fluoxétine, la paroxétine, la quinidine et laterbinafine. En cas d’administration concomitante avec de la quinidine, lesconcentrations plasmatiques de dextrométhorphane ont augmenté jusqu’à20 fois, entrainant une augmentation de la survenue d'effets indésirables dudextrométhorphane au niveau du système nerveux central. L’amiodarone, leflécaïnide et la propafénone, la sertraline, le bupropion, la méthadone, lecinacalcet, l’halopéridol, la perphénazine et la thioridazine exercentégalement des effets similaires sur le métabolisme du dextrométhorphane. Sil'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP2D6 et du dextrométhorphanene peut être évitée, le patient doit être surveillé et il peut êtrenécessaire de diminuer la dose de dextrométhorphane.

+ IMAO non sélectifs (iproniazide)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique*.

+ IMAO sélectifs A (moclobémide, toloxatone)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique*, par extrapolation àpartir des IMAO non sélectifs.

*Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition (éventuellemen­tbrutale) simultanée ou séquentielle d'un ensemble de symptômes pouvantnécessiter l'hospitalisation, voire entraîner le décès.

Ces symptômes peuvent être d'ordre :

· psychiques (agitation, confusion, hypomanie),

· moteurs (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité,hype­ractivité),

· végétatifs (hypo ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie,su­eurs, éventuellemen­t coma),

· digestifs (diarrhée).

+ Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de l'antitussif central et del'antihista­minique H1.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et d'autres médicaments contenantde l'alcool.

+ Autres dépresseurs du système nerveux central (analgésiques etantitussifs morphiniques, certains antidépresseurs, les antihistaminiques H1sédatifs, barbituriques, benzodiazépines, clonidine et apparentés,hyp­notiques, neuroleptiques phénotiaziniques, anxiolytiques autres quebenzodiazépines)

Majoration de la dépression du système nerveux central. L'altération de lavigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation demachines.

+ Atropine et autres substances atropiniques (antidépresse­ursimipramini­ques, neuroleptiques phénotiaziniques, la plupart des antihistamiquesH1, antiparkinsoniens anticholinergiques, antispasmodiques atropiniques,di­sopyramide)

Addition des effets indésirables atropiniques à type de rétentionurinaire, constipation, sécheresse de la bouche.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

· Aspect malformatif :

o Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal pour lamépyramine ou le dextrométhorphane.

o En clinique :

§ l'utilisation du dextrométhorphane au cours d'un nombre limité degrossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif particulier à cejour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluerles conséquences d'une exposition en cours de grossesse.

§ il n'existe pas actuellement de données pertinentes ou en nombresuffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de lamépyramine lorsqu'elle est administrée pendant le premier trimestre de lagrossesse.

· Aspect fœtotoxique :

En fin de grossesse, des posologies élevées de dextrométhorphane, même entraitement bref, sont susceptibles d'entraîner une dépression respiratoirechez le nouveau-né.

Au cours des trois derniers mois de la grossesse, la prise chronique dedextrométhorphane par la mère, et cela quelle que soit la dose, peut être àl'origine d'un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Chez les nouveau-nés de mères traitées au long cours par de fortesposologies de médicament anticholinergiques ont été rarement décrits dessignes digestifs liés aux propriétés atropiniques des phénothiazines(dis­tension abdominale, iléus méconial, retard à l'émission du méconium,difficulté de la mise en route de l'alimentation, tachycardies, troublesneuro­logiques…).

Compte-tenu de ces données :

· l'utilisation de ce médicament est déconseillée au cours du premiertrimestre de la grossesse.

· Il ne sera prescrit que si nécessaire par la suite, en se limitant, au3ème trimestre, à un usage ponctuel.

Si l'administration de ce médicament a eu lieu en fin de grossesse, ilsemble justifié d'observer une période de surveillance des fonctionsrespi­ratoires, neurologiques et digestives du nouveau-né.

Le dextrométhorphane passe dans le lait maternel. Quelques cas d'hypotonieet de pauses respiratoires ont été décrits chez des nourrissons aprèsingestion par les mères d'autres antitussifs centraux à dosessupra-thérapeutiques. Ce risque n'a pas été évalué pour ledextrométhor­phane.

Par conséquent, l'administration de cet antitussif pendant l'allaitement estcontre-indiquée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est appelée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, sur les risques de somnolence attachés à l'emploi dece médicament.

Ce phénomène s'atténue après plusieurs prises et est accentué par laprise de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l'alcool.

Il est préférable de commencer le traitement le soir.

4.8. Effets indésirables

· Liés au dextrométhorphane:

Possibilité de constipation, somnolence.

Rarement : états vertigineux, nausées, vomissements, bronchospasme,ré­actions cutanées allergiques.

· Liés à la mépyramine:

Les caractéristiques pharmacologiques de la molécule sont à l'origined'effets indésirables d'inégale intensité et liés ou non à la dose (voirrubrique 5.1):

o Effets neurovégétatifs :

§ sédation ou somnolence, plus marquée en début de traitement,

§ effets anticholinergiques à type de sécheresse des muqueuses,con­stipation, troubles de l'accommodation, mydriase, palpitations cardiaques,risque de rétention urinaire,

§ hypotension orthostatique,

§ troubles de l'équilibre, vertiges, baisse de la mémoire ou de laconcentration, plus fréquents chez le sujet âgé,

§ incoordination motrice, tremblements,

§ confusion mentale, hallucinations.

o Réactions de sensibilisation :

§ érythèmes, eczéma, prurit, purpura, urticaire éventuellemen­tgéante,

§ œdème, plus rarement œdème de Quincke,

§ choc anaphylactique.

o Effets hématologiques :

§ leucopénie, neutropénie,

§ thrombocytopénie,

§ anémie hémolytique.

Des cas d’abus à des fins récréatives et hallucinogènes ont étérapportés, notamment chez des adolescents et des jeunes adultes ainsi que chezles patients présentant des antécédents d’abus de médicaments ou desubstances psychoactives (cf. rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

De plus, les professionnels de santé déclarent tout cas d’abus ou depharmacodépen­dance grave via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament de des produits de santé (ANSM) et leréseau des Centres d’Evaluation et d’Information sur la Pharmacodépen­dance(CEIP) – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Clinique

Les symptômes observés en cas de surdosage aigu sont principalement liésà l'action sur les récepteurs NMDA ; un syndrome anticholinergique ou opiacéest possible.

Ces symptômes incluent : nausées et vomissements, tachycardie ethypertension artérielle, rétention urinaire, mydriase et troubles del'accommodation, signes neuropsychiques : vertige, ataxie, hallucination­s,nystagmus, somnolence, confusion, agitation, hyperexcitabilité ethypertonie.

Les surdosages sévères peuvent entrainer convulsions, hyperthermie, coma etdépression respiratoire.

Traitement

En cas de surdosage aigu, une surveillance hospitalière immédiate estrecommandée avec, si nécessaire, un traitement symptomatique, parexemple :

· benzodiazépines en cas de convulsions ;

· naloxone en IV en cas de dépression respiratoire.

Le charbon activé peut être administré en l'absence de contre-indication,idé­alement dans l'heure suivant l'absorption.

Le lavage gastrique ne doit pas être pratiqué en raison de l'hypoxiepossible lors du geste, augmentant le risque de convulsions.

Des cas d'abus à des fins récréatives ont été rapportés en particulierchez les adolescents et les jeunes adultes et les patients ayant desantécédents d'abus de médicaments ou substances psychotropes (voirrubrique 4.4.).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTITUSSIFS, SAUF ASSOCIATIONS AUXEXPECTORANTS, ALCALOIDES DE L’OPIUM ET DERIVES, Code ATC : R05DA20.

Dextrométhorphane : dérivé morphinique antitussif d'action centrale. Auxdoses thérapeutiques, il n'entraîne pas de dépression des centresrespira­toires ; en revanche, il peut entraîner tolérance, abus etdépendance.

Mépyramine : antihistaminique H1, à structure éthylènediamine, possédantune activité antitussive, qui est modeste par elle-même mais qui potentialiseles effets des antitussifs centraux morphiniques ainsi que ceux d'autresbroncho­dilatateurs comme les amines sympathomimétiques auxquelles ils sontsouvent associés.

Le passage de la barrière hémato-encéphalique est à l'origine d'effetssédatifs, de nature histaminergique et adrenolytique, cette dernièrepropriété pouvant aussi retentir sur un plan hémodynamique (risqued'hypo­tension orthostatique).

Les antihistaminiques ont en commun la propriété de s'opposer, parantagonisme compétitif plus ou moins réversible, aux effets de l'histamineno­tamment sur la peau, les bronches, l'intestin et les vaisseaux.

Certains d'entre eux, comme la mépyramine, possèdent également uneactivité anticholinergique à l'origine d'effets indésirables.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration par voie orale, le dextrométhorphane subit unmétabolisme de premier passage hépatique rapide et important. Chez levolontaire sain, la voie métabolique prédominante observée s'exerce parO-déméthylation au niveau du CYD2D6 dont le niveau d'activité est fonction dugénotype.

Différents phénotypes d’oxydation ont été observés à l'origine d'uneimportante variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique. Ledextrométhorphane non métabolisé, associé aux trois métabolites morphinanesdé­méthylés, le dextrorphane (également désigné3-hydroxy-N-méthylmorphinane), 3-hydroxymorphinane et 3-méthoxymorphinane ontété identifiés sous la forme de produits conjugués dans les urines.

Le dextrorphane, qui exerce également une action antitussive, est leprincipal métabolite. Certains sujets présentent un métabolisme ralenticonduisant à la présence prolongée de dextrométhorphane inchangé dans lesang et les urines.

Le dextrométhorphane traverse le placenta et passe dans le laitmaternel.

La mépyramine est rapidement absorbée et vraisemblablement métaboliséepar le foie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide citrique monohydraté, arôme artificiel abricot*, benzoate de sodium(E211), jaune orangé S (E110), rouge cochenille A (E124), saccharose, eaupurifiée.

*Composition de l'arôme artificiel abricot : miel, alcoolat de mirabelle,alcoolat d'orange, alcoolat de citron, teinture de raisin, rhum, vanilline,teinture de levisticum, huile essentielle d'amande amère, caproate d'allyle,muscade, diacétyle, diméthylhydro­quinone, isobutyratephé­nyléthyldimét­hylcarbinol, Liastris odoratissima willd.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de verre brun (type III) de 125 ml fermé par un bouchon enpolyéthylène haute densité, muni d'un joint en polyéthylène bassedensité.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

COOPERATION PHARMACEUTIQUE FRANCAISE

PLACE LUCIEN AUVERT

77020 MELUN CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 307 384 4 ou 34009 307 384 4 3 : 125 ml en flacon (verre brun).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament non soumis à prescription médicale.

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