CLAVENTIN 3 g/200 mg, poudre pour solution injectable (I.V.) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CLAVENTIN 3 g/200 mg, poudre pour solution injectable (I.V.)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ticarcillineso­dique........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............3,343 g

Quantité correspondante à ticarcillineba­se...........­.............­.............­.............­.............­.............3,000 g

Clavulanate depotassium..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........0,238 g

Quantité correspondante à acideclavulani­que..........­.............­.............­.............­.............­..........0,200 g

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable (IV).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l’activité antibactérienne et des caractéristiqu­espharmacociné­tiques de l’association ticarcilline-acide clavulanique.

Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donnélieu le médicament et de sa place dans l’éventail des produitsantibac­tériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées aux infections dues aux germes reconnus sensibles,notamment dans leurs manifestations :

· respiratoires,

· ORL,

· digestives et intra-abdominales, en particulier péritonéales,

· septicémiques,

· de la peau et des tissus mous,

· ostéoarticulaires,

· urinaires,

· infections à flore mixte polymicrobienne aéro et anaérobie, àl’exclusion des méningites.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie sera adaptée en fonction du poids, de l’âge, de la fonctionrénale du patient, de la sévérité de l’infection et de la sensibilitédu ger­me.

La posologie est basée sur la teneur en ticarcilline.

Chez le sujet normo-rénal

Adultes

12 à 15 g/jour de ticarcilline.

Dosage 3 g/200 mg: administration toutes le 4, 6 ou 8 heures.

Enfants (de 30 mois à 14 ans)

225 mg/15 mg/kg/jour à 300 mg/20 mg/kg/jour, en 3 à 4 injections.

Chez l'insuffisant rénal

Adapter la posologie en fonction du degré d'insuffisance rénale, selon leschéma suivant:

Chez l’insuffisant hépatique

Il n’existe pas de donnée permettant de faire une recommandation­posologique pour cette catégorie de patients.

Perfusion de 20 à 30 min :

Volume de solvant à utiliser : 100 ml.

IV lente :

Volume de solvant à utiliser : 20 ml

CLAVENTIN 3 g/200 mg étant présenté en flacon de 24 ml, lareconstitution dans le volume définitif indiqué doit être immédiatementcon­sécutive à la dissolution de la poudre dans le flacon.

Les solutions doivent être initialement reconstituées avec de l'eau pourpréparations injectables ou une solution de chlorure de sodium à 0.9 %.

Pour l’administration par perfusion, il est possible d’utiliser lessolutions suivantes :

· solution isotonique de chlorure de sodium,

· solution isotonique de glucose,

· solution de Ringer,

· solution de Hartman.

Ne pas utiliser de solution de bicarbonate de sodium, d’acides aminés, deprotéolysats ou d’émulsions lipidiques.

Bien que les solutions pour perfusion soient stables pendant au moins6 heures à 25°C, il est recommandé de ne préparer les solutions qu’aumoment de l’utilisation.

Ne pas mélanger à un autre produit dans la même seringue ou dans le mêmeflacon de perfusion.

Lors de l’administration en association avec un aminoside, chacun desantibiotiques devra être administré séparément.

4.3. Contre-indications

Allergie aux antibiotiques de la famille des bêta-lactamines (pénicillines,cép­halosporines) : tenir compte du risque d’allergie croisée avec lesantibiotiques de la famille des céphalosporines.

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé en association avecle méthotrexate (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

· La survenue de toute manifestation évocatrice d’une allergie à lapénicilline nécessite l’arrêt du traitement et la mise en place d’unethérapeutique adaptée.

· Des réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie) sévères et parfoisfatales ont été observées chez des malades traités par les bêta-lactamines.Leur administration nécessite donc un interrogatoire préalable. Devant desantécédents d’allergie typique à ces produits, la contre-indication estformelle.

· Des troubles de la coagulation à type d’hypoagrégabi­litéplaquetta­ire, accompagnés de saignement, éventuellement favorisés par uneinsuffisance rénale sous-jacente, ont été rapportés. La survenue desaignements nécessite l’arrêt du traitement.

· Des cas de colites pseudomembraneuses dont la sévérité pouvait varierde légère à la menace du pronostic vital ont été rapportés avecl’utilisation des antibiotiques. En conséquence, il est importantd’en­visager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendantou après un traitement antibiotique. En cas de diarrhée prolongée ouimportante ou en cas de crampes abdominales, le traitement par Claventin devraêtre interrompu immédiatement et des examens complémentaires devront êtreréalisés.

Précautions d’emploi

· Surveiller régulièrement l’ionogramme sanguin et éventuellemen­turinaire en cas de traitement prolongé.

· En cas d’insuffisance rénale, il est nécessaire d’adapter laposologie en fonction de la clairance de la créatinine ou de lacréatininémie.

· Pour les amino-pénicillines, il a été observé un risque accrud’accidents cutanés en cas:

o d’infections virales comme la mononucléose infectieuse,

o d’association avec l’allopurinol.

Ces accidents n’ont jamais été signalés avec la ticarcilline.

· Il est recommandé de respecter le volume de reconstitution afind’éviter l’apparition de veinite au point d’injection.

· Tenir compte de l'apport en sodium et en potassium :

Ce médicament contient 103 mg de sodium par gramme de ticarcilline. Àprendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Teneur en potassium : 19,6 mg, soit 0,5 mEq pour 100 mg d’acideclavula­nique.

· L’acide clavulanique présent dans Claventin peut entraîner unefixation non spécifique d’IgG et d’albumine sur la membrane des hématiesrésultant en un test de Coombs faussement positif.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Associations déconseillées

Méthotrexate : augmentation des effets et de la toxicité hématologique duméthotrexate par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale par lespénicillines.

Problème particulier du déséquilibre de l’INR :

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants orauxont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classesd’anti­biotiques sont davantage impliquées : il s’agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines.

Il n’est pas recommandé d’associer le probénécide au Claventin. Leprobénécide diminue la sécrétion tubulaire rénale de la ticarcilline.L’ad­ministration concomitante de probénécide retarde l’excrétion rénalede la ticarcilline mais ne retarde pas celle de l’acide clavulanique.

L’acide clavulanique présent dans Claventin peut entraîner une fixationnon spécifique d’IgG et d’albumine sur la membrane des hématies résultanten un test de Coombs faussement positif.

Comme avec d’autres antibiotiques, l’association ticarcilline-acideclavulanique peut modifier la flore intestinale, entraînant une réduction dela réabsorption des œstrogènes et diminuant l’efficacité d’unecontraception orale associée

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Pour la ticarcilline, il n’y a pas de données fiables de tératogenèsechez l’animal.

Pour l’acide clavulanique, les études chez l’animal n’ont pas mis enévidence d’effet tératogène. En l’absence d’effet tératogène chezl’animal, un effet malformatif dans l’espèce humaine n’est pasattendu.

En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dansl’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au coursd’études bien conduites sur deux espèces. En clinique, il n’existe pasactuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventueleffet malformatif ou fœtotoxique de la ticarcilline lorsqu’elle estadministrée pendant la grossesse.

En clinique, l’utilisation de l’acide clavulanique au cours d’un nombrelimité de grossesses n’a apparemment révélé aucun effet malformatif oufœtotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentairessont nécessaires pour évaluer les conséquences d’une exposition en cours degrossesse.

En conséquence, l’utilisation de l’association ticarcilline-acideclavulanique ne doit être envisagée au cours de la grossesse que sinécessaire.

La ticarcilline et l’acide clavulanique passent dans le lait maternel,cependant, l’allaitement est possible en cas de prise de cet antibiotique.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

· Manifestations allergiques, notamment cutanées (urticaire, prurit),éosinop­hilie, fièvre, œdème de Quincke, gêne respiratoire,ex­ceptionnellement choc anaphylactique.

· Eruptions cutanées maculopapuleuses d’origine allergique ou non. Trèsexception­nellement quelques cas de syndrome de Stevens-Johnson, d’érythèmepoly­morphe et de syndrome de Lyell ont été rapportés

· Manifestations digestives: nausées, vomissements, diarrhées,can­didoses.

· De rares cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés. Ilsnécessitent l’arrêt du traitement et la mise en place d’une thérapeutique­adaptée (voir rubrique 4.4. mises en garde spéciales et précautionsd’em­ploi).

· Des convulsions peuvent survenir chez les patients avec une insuffisancerénale ou traités par de fortes doses.

· D’autres manifestations ont été rapportées plus rarement :

o élévation modérée et transitoire des transaminases (ASAT et ALAT),chez des patients prenant un antibiotique de la classe des béta-lactamines,mais la pertinence clinique de cette observation n’est pas connue,

o hépatite et ictère cholestatique,

o néphrite interstitielle aiguë,

o anémie, leucopénie, thrombopénie réversibles et éosinophilie.

· Possibilité de saignement par baisse du taux de prothrombine etaugmentation du temps de saignement.

· Modifications de l’ionogramme à type d’hypokaliémie facilementcon­trôlables par un apport potassique, et réversibles à l’arrêt dutraitement.

· De rares cas de cystite hémorragique ont été rapportés.

· Réactions locales telles que douleur, brûlure, gonflement et indurationau site d'injection ou de perfusion.

· Veinite

· Thrombophlébite.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage peut exceptionnellement survenir en cas d’insuffisance rénalesi l’adaptation de la posologie n’a pas été respectée. Des troublespeuvent apparaître : saignements ou diminution de l’agrégabilité­plaquettaire, troubles neuropsychiques, convulsions, hyperexcitabi­litémusculaire. Ils imposent l’arrêt du traitement et un traitementsym­ptomatique.

Claventin peut être éliminé de la circulation sanguine parhémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIBIOTIQUES ANTIBACTERIENS de la familledes béta-lactamines du groupe des carboxy-pénicillines, associés à uninhibiteur d’enzyme, code ATC : J01CR03.

Association de la ticarcilline, antibiotique de la famille desbêta-lactamines, du groupe des carboxy-pénicillines et de l’acideclavulanique (d’origine naturelle, produit par Streptomyces clavuligerus)in­hibiteur de bêta-lactamases.

Spectre d’activité antibactérienne

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

Entérobactéries et Pseudomonas aeruginosa : S £ 16 mg/l et R >64 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut être importante et varier enfonction de la géographie et au cours du temps pour certaines espèces. Il estdonc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistancelocale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Ces données nepeuvent apporter qu’une orientation sur les probabilités de la sensibilitéd’une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 %de l’ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieuhospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La ticarcilline n’étant pas absorbée par voie orale, la ticarcillinen’est administrable que par voie parentérale.

· Concentrations sériques chez l’adulte sain :

o Après administration de 3 g/200 mg en perfusion de 30 min : picssériques en fin de perfusion, en moyenne de 426 µg/ml pour la ticarcilline,9,2 µg/ml pour l’acide clavulanique.

o Après administration de 3 g/200 mg en perfusion de 30 min : picssériques entre 30 et 45 min, en moyenne de 238 µg/ml pour la ticarcilline,11,3 µg/ml pour l’acide clavulanique.

o Après administration de 3 g/200 mg en IV directe (2 min) : picssériques entre 2 et 10 min, en moyenne de 387 µg/ml pour la ticarcilline,20,1 µg/ml pour l’acide clavulanique.

· Diffusion :

Les études ont montré chez l’homme la diffusion de la ticarcilline et del’acide clavulanique dans :

o le liquide interstitiel,

o la lymphe,

o la sphère ORL (sinus, amygdales),

o les sécrétions bronchiques,

o le liquide pleural,

o le liquide péritonal,

o l’utérus et annexes,

o la vésicule biliaire et la bile.

La ticarcilline et l’acide clavulanique traversent la barrièreplacen­taire. Les concentrations en ticarcilline dans le lait maternel sont trèsfaibles (pas de données pour l’acide clavulanique).

· Demi-vies d’élimination

Ticarcilline et acide clavulanique: après perfusion ou injection IV environ1 heure.

· Taux de liaison aux protéines plasmatiques : ticarcilline 45 %, acideclavulanique 22 %.

La ticarcilline n’est pratiquement pas métabolisée.

L’acide clavulanique est en partie transformé en métabolites de faiblepoids moléculaire, exempts d’activité inhibitrice de pénicillinases

Quels que soient la dose administrée et le mode d’administration, lepourcentage d’élimination urinaire, dans les 6 heures qui suiventl’admi­nistration parentérale, est chez l’adulte de: 70 à 80 % de la doseadministrée pour la ticarcilline; 50 % environ de la dose administrée pourl’acide clavulanique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Aucun.

6.2. Incompati­bilités

Lors de l’association du produit à un aminoside, il est recommandé de nepas mélanger les deux antibiotiques dans un même flacon, mais de les passer enperfusion croisée, ou de les administrer séparément.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

3.581 g de poudre en flacon (verre).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES DELBERT

3 VILLA POIRIER

75015 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 555 932 1 8 : 3,581 g de poudre en flacon (verre), boîtede 1.

· 34009 376 990 7 5 : 3,581 g de poudre en flacon (verre), boîtede 10.

· 34009 555 933 8 6 : 3,581 g de poudre en flacon (verre), boîtede 25.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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