CLIMENE, comprimé enrobé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CLIMENE, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valérate d'estradiol micronisé....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........2,000 mg

Pour un comprimé enrobé blanc.

Valérate d'estradiol micronisé....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........2,000 mg

Acétate de cyprotéronemi­cronisé......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...1,000 mg

Pour un comprimé enrobé rose.

Excipients à effet notoire : lactose, saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit enestrogènes chez les femmes ménopausées.

Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant unrisque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou unecontre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention del'ostéoporose (voir également rubrique 4.4).

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans estlimitée.

4.2. Posologie et mode d'administration

CLIMENE est une association cyclique d'estrogène et de progestatif.

Le schéma thérapeutique est le suivant :

Prendre 1 comprimé par jour sans interruption pendant 21 jours dansl'ordre suivant :

· 1 comprimé blanc (valérate d'estradiol) du 1er au 11ème jour,

· 1 comprimé rose (valérate d'estradiol + acétate de cyprotérone) du12ème au 21ème jour.

Après un intervalle libre de tout traitement de 7 jours, la séquencesuivante sera prise dans les mêmes conditions. Durant cet intervalle, deshémorragies de privation peuvent survenir.

Le traitement peut débuter n’importe quel jour. Cependant, en cas depassage d'un traitement hormonal substitutif séquentiel à CLIMENE, il estrecommandé de commencer le traitement après les saignements, c'est-à-dire lejour auquel était programmé le début d'un nouveau cycle de traitement avecune hormonothérapie substitutive séquentielle.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômespost-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant laplus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

En cas d'oubli, le comprimé oublié devra être pris dans un délai de12 heures. La dose suivante ne doit pas être doublée pour compenser la doseoubliée.

L'oubli d'un comprimé peut favoriser la survenue de « spottings » ousaignements.

Population pédiatrique

CLIMENE n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescentes.

Personnes âgées

Pour les femmes âgées de 65 ans et plus, voir rubrique 4.4.

Patientes atteintes d’insuffisance hépatique

CLIMENE n’a pas été spécifiquement étudié chez des patientes atteintesd’in­suffisance hépatique.

CLIMENE est contre-indiqué chez les femmes souffrant d’une maladiehépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Patientes atteintes d’insuffisance rénale

CLIMENE n’a pas été spécifiquement étudié chez des patientes atteintesd’in­suffisance rénale.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein,

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (p. ex :cancer de l'endomètre),

· Hémorragie génitale non diagnostiquée,

· Hyperplasie endométriale non traitée,

· Antécédent ou présence d'accident thromboembolique veineux (thromboseveineuse profonde, embolie pulmonaire),

· Troubles thrombophiliques connus (p. ex : déficit en protéine C, enprotéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4),

· Accident thromboembolique artériel en évolution ou récent (p. ex :angor, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral),

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Porphyrie,

· Affection hépatique sévère ou antécédent d’affection hépatiquejusqu’à normalisation des tests hépatiques.

· Méningiome ou antécédents de méningiome.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS nedoit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente commealtérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapportbénéfi­ce/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peutêtre poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les données sur les risques associés au THS dans le traitement de laménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du faible niveau derisque absolu chez les femmes plus jeunes, la balance bénéfice / risque pources femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance : Avant de débuter ou de recommencer untraitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d’effectuer unexamen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil desantécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte descontre-indications et des précautions d’emploi. Pendant toute la durée dutraitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leurfréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent êtreinformées du type d’anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ;ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe «Cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris d’imagerie médicalecomme une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations envigueur, et adaptés à chaque patiente.

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemmentet/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédenttraitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Lesaffections suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours dutraitement par CLIMENE, en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose,

· facteurs de risques thromboemboliques (voir ci-dessous),

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1erdegré d’hérédité pour le cancer du sein,

· hypertension artérielle,

· troubles hépatiques (p. ex. : adénome hépatique),

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et plus rarement encore destumeurs malignes du foie ont été observées après l'utilisation de substanceshor­monales telles que celles contenues dans les THS. Dans des cas isolés, cestumeurs ont conduit à des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu lepronostic vital.

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire,

· lithiase biliaire,

· migraines ou céphalées sévères,

· lupus érythémateux disséminé,

· antécédents d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous),

· épilepsie,

· asthme,

· otospongiose.

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’unecontre-indication ou dans les cas suivants :

· ictère ou altération de la fonction hépatique,

· augmentation significative de la pression artérielle,

· céphalée de type migraine inhabituelle,

· grossesse.

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d’hyperplasie­endométriale et de cancer de l’endomètre augmente en cas d’administrati­onprolongée d’estrogènes seuls. L'augmentation rapportée du risque de cancerde l'endomètre chez les utilisatrices d’estrogènes seuls est 2 à 12 foisplus élevée que chez les non-utilisatrices, en fonction de la durée dutraitement et de la dose d’estrogène (voir rubrique 4.8). Après l'arrêt dutraitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l’association cyclique d’unprogestatif pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou unethérapie combinée continue estroprogestative prévient l’augmentation durisque associé au THS à base d’estrogène seul.

Des métrorragies et des “spottings” peuvent survenir au cours despremiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieursmois après le début du traitement ou la persistance de saignements aprèsl’arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente.Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminerune pathologie maligne.

L’ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer dusein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif, ou chez cellesprenant un THS à base d’estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de ladurée du traitement.

Traitement estroprogestatif combiné

L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women’s Health Initiativestudy (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectivesmon­trent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chezles femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné, apparaissant au boutd’environ 3 (1–4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par estrogènes seuls

L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque du cancer du seinchez les femmes hystérectomisées traitées par THS à base d'estrogènesseuls. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légèreaugmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plusfaible que chez les utilisatrices d’association estrogènes-progestatifs (voirrubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoirarrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la duréenécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prisedu THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peutperdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements combinésestrogène/pro­gestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, cequi pourrait gêner la détection radiologique d’un cancer du sein.

Cancer de l’ovaire :

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analysesuggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THSpar estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs,qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit etdiminue progressivement après l'arrêt du traitement.

D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative),sug­gèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associéavec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

Des cas de méningiomes (simples et multiples) ont été rapportés lors del’utilisation d’acétate de cyprotérone, principalement à des dosesélevées de 25 mg et plus et sur une durée prolongée (voir rubrique 5.1). Siun méningiome est diagnostiqué chez un patient, tout traitement contenant dela cyprotérone, y compris CLIMENE, doit être interrompu par mesure deprécaution.

Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développer unaccident thromboembolique veineux (thrombose veineuse profonde ou emboliepulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année detraitement (voir rubrique 4.8).

Les patientes ayant des antécédents de thromboses veineuses ou présentantune maladie thrombotique connue ont un risque accru d’accidentthrom­boembolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque. Le THS est donccontre-indiqué chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

Les facteurs de risque reconnus d’accidents thromboemboliques veineux sont: utilisation des estrogènes, âge avancé, intervention chirurgicale majeure,immobi­lisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m2),gros­sesse/post-partum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. Iln’existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risquethrombo­embolique veineux.

Afin de prévenir le risque thromboembolique veineux post-opératoire, desmesures prophylactiques doivent être envisagées après toute interventionchi­rurgicale. En cas d’immobilisation prolongée consécutive à une chirurgiede confort, une interruption provisoire du traitement est recommandée 4 à6 semaines avant l’intervention. Le traitement ne sera réinstauré quelorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membrede la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, desexamens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seulscertains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de cesexamens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membresde la famille est identifié ou si le trouble est « sévère » (par exempledéficit en antithrombine, en protéine C ou en protéine S, ou combinaison detroubles), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes traitées au long cours par anticoagulants, le rapportbénéfi­ce/risque d’un THS doit être évalué avec précaution.

Chez les femmes présentant une combinaison de facteurs de risque ou unfacteur de risque individuel de sévérité supérieure, une augmentationsy­nergique du risque de thrombose est possible. Ce risque accru peut êtresupérieur à un simple cumul des facteurs de risque. Le THS ne doit pas êtreprescrit en cas d’évaluation négative du rapport bénéfice/risque.

La survenue d'un accident thromboembolique impose l'arrêt du THS. En cas desurvenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureuxd’une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il estconseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin.

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence deprotection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes, avec ou sansmaladie coronarienne, qui ont reçu un THS combiné estrogène/pro­gestatif ouà base d’estrogène seul.

Le risque relatif de maladie coronarienne au cours de l'utilisation d'un THScombiné estrogène/pro­gestatif est légèrement augmenté. Comme le risqueabsolu de base de maladie coronarienne est fortement dépendant de l'âge, lenombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne due à l'utilisation deTHS à base d’estrogène et de progestatif est très faible chez les femmes enbonne santé et proches de la ménopause ; ce risque augmente néanmoinsavec l’âge.

Les thérapies combinées estrogène/pro­gestatif ou à base d'estrogèneseul sont associées à une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque d'AVCischémique.

Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou avec le délai écoulé depuisla ménopause. Toutefois, le risque de base d'AVC étant fortement lié àl'âge, le risque global d'AVC chez les femmes qui utilisent un THS augmenteavec l'âge (voir rubrique 4.8).

· Les estrogènes peuvent provoquer une rétention hydrique, les patientesprésentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitementsur­veillées.

Les femmes avec des taux modérément élevés de triglycérides dans le sangdoivent être étroitement surveillées. Ces taux des triglycérides peuventaugmenter sous THS et exposer les femmes à un risque depancréatite a­iguë.

· Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des tauxplasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit àune élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totalesmesurées par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonneou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixationde la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l’augmentation de la TBG.Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées.

Les taux sériques d’autres protéines de liaison telles que la CBG(corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuventêtre augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des tauxcirculants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations desfractions libres ou actives des hormones restent inchangées.

D’autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées(an­giotensinogène/sub­strat de la rénine, alpha-1-antitrypsine,cé­ruloplasmine).

· L’utilisation du THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Desdonnées suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez lesfemmes débutant un traitement continu combiné ou à base d’estrogène seulaprès 65 ans.

· Chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire, les estrogènesexogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d'angiœdème.

· Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament.

· Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant uneintolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares)ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Note : le résumé des caractéristiques du produit pour tout médicamentassocié doit être consulté pour identifier d’éventuellesin­teractions.

Effets des autres médicaments sur CLIMENE

Substances augmentant la clairance des hormones sexuelles (diminution del’efficacité par induction enzymatique), par exemple :

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté parl’utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, enparticulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (p.ex : les barbituriques, la phénytoïne, la primidone, la carbamazépine) et lesanti-infectieux (p. ex : la rifampicine, la rifabutine, la névirapine,l’é­favirenz) ainsi que potentiellement le felbamate, la griséofulvine,l’ox­carbazépine, le topiramate et les préparations à base de plantescontenant du millepertuis (Hypericum Perforatum).

L’augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peutconduire à une diminution de l’effet thérapeutique et à une modification duprofil des saignements utérins.

L’induction enzymatique peut être observée dès les premiers jours detraitement. L’induction enzymatique maximale s’observe généralement enquelques semaines. L’induction enzymatique peut perdurer pendant environ4 semaines après l’arrêt du traitement.

Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie duTHS sont recommandées pendant le traitement par inducteur enzymatique et aprèsson arrêt.

Substances ayant des effets variables sur la clairance des hormonessexuelles :

L’administration concomitante d’hormones sexuelles avec de nombreusesasso­ciations d’inhibiteurs de la protéase du VIH et des inhibiteurs nonnucléosidiques de la transcriptase inverse, dont les associations avec lesinhibiteurs du VHC, peut entrainer une augmentation ou une diminution desconcentrations plasmatiques des estrogènes ou des progestatifs ou des deux.Dans certains cas, l’effet net de ces modifications peut avoir desconséquences cliniques significatives.

Le résumé des caractéristiques du produit de tout traitement du VIH / VHCprescrit conjointement doit être consulté pour identifier d’éventuellesin­teractions et des recommandations à ce sujet.

Substances diminuant la clairance des hormones sexuelles (inhibiteursen­zymatiques) :

Les inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4 comme les antifongiquesazolés (p. ex : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, levoriconazole), le vérapamil, les macrolides (p. ex : la clarithromyci­ne,l’erythromy­cine), le diltiazem et le jus de pamplemousse peuvent provoquer uneaugmentation des concentrations plasmatiques des estrogènes ou des progestatifsou des deux.

Examens biologiques

La prise de stéroïdes sexuels peut modifier les résultats de certainsexamens biologiques tels que : les tests de la fonction hépatique,thy­roïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines(por­teuses) telles que la protéine porteuse des corticostéroïdes et desfractions lipidiques/li­poprotéiques, les paramètres du métabolisme dessucres, et les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les valeursrestent généralement dans les limites des valeurs normales du laboratoire.Pour plus d’information, voir rubrique 4.4. « Autres précautionsd’em­ploi ».

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

CLIMENE n'a pas d'indication au cours de la grossesse. La découverte d'unegrossesse au cours du traitement par CLIMENE impose l'arrêt immédiat dutraitement.

En clinique, les données sur un nombre limité de grossesses exposées n'ontpas mis en évidence d'effets indésirables de l'acétate de cyprotérone surle fœtus.

A ce jour la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis enévidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintesexposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes et deprogestatifs.

CLIMENE n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Aucun effet sur l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines n’a été observé chez les femmesutilisant CLIMENE.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves associés à l’utilisation d’untraitement hormonal substitutif de la ménopause sont aussi mentionnés enrubrique 4.4.

Les effets indésirables suivants ont été observés chez des utilisatricesd'un traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) sans quel’association à CLIMENE ne soit confirmée ni réfutée. Ces effetsindésirables sont issus de la notification spontanée et leur fréquence nepeut être définie (expérience rapportée après lacommerciali­sation) :

· réaction d’hypersensibilité,

· modification du poids (augmentation ou diminution),

· humeur dépressive, anxiété, modification de la libido (diminution ouaugmentation),

· céphalées, sensation vertigineuse, migraine,

· troubles visuels, intolérance aux lentilles de contact,

· palpitations,

· douleurs abdominales, nausées, dyspepsie, ballonnements,vo­missements,

· rash, prurit, érythème noueux, urticaire, hirsutisme, acné,

· crampes musculaires,

· saignements utérins/vaginaux incluant « spottings » (saignementsi­rréguliers disparaissant habituellement avec la poursuite du traitement),douleur mammaire, tension mammaire, dysménorrhée, leucorrhée, syndrome detype prémenstruel, hypertrophie mammaire,

· œdème, fatigue.

· Une augmentation jusqu’à deux fois du risque de cancer du seindiagnostiqué est rapportée chez les femmes qui prennent une thérapiecombinée estrogène/pro­gestatif pendant plus de 5 ans.

· L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices­d’estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’association­sestroprogesta­tives.

· Le niveau de risque dépend de la durée d'utilisation (voirrubrique 4.4).

· Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus largeessai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus largeméta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentéesci-après.

Plus large méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Etudes US WHI

Risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de traitement

Femmes ménopausées non hystérectomisées :

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes nonhystérectomisées n'utilisant pas de THS. Chez les femmes nonhystérecto­misées, l'utilisation d’un THS à base d’estrogène seul n'estpas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l'endomètre (voirrubrique 4.4).

Selon la durée du traitement à base d’estrogène seul et la dosed'estrogène, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dans lesétudes épidémiologiques variait entre 5 et 55 cas supplémentaires­diagnostiqués pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d'un progestatif au traitement à base d’estrogène seul pendantau moins 10 jours par cycle peut prévenir cette augmentation du risque.

Dans l’étude MWS, l'utilisation de THS combiné (séquentiel ou continu)pendant cinq ans n’a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de1,0 [0,8–1,2]).

L'utilisation d'un THS par estrogènes seuls ou par une combinaisond'es­trogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentationdu risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé unrisque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS parrapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95 % 1.31–1.56). Chezles femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraînel'appa­rition d'un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmesâgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancerovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période decinq ans.

Le THS est associé à un risque relatif multiplié par 1,3 à 3 dedévelopper une thrombo-embolie veineuse (TEV), par exemple thrombose veineuseprofonde ou embolie pulmonaire. La survenue d'un tel événement est plusprobable durant la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.4).Les résultats des études WHI sont présentés ci-après :

Etudes WHI – risque supplémentaire de TEV sur 5 ans d'utilisation

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez lesutilisatrices de THS combiné estrogène/pro­gestatif après l’âge de60 ans (voir rubrique 4.4).

L'utilisation d’un traitement à base d'estrogène seul ou d’untraitement combiné estrogène/pro­gestatif est associé à une augmentationjusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVChémorragique n'est pas augmenté au cours de l'utilisation de THS.

Ce risque relatif n'est pas dépendant de l'âge ni de la duréed'utilisation, mais le risque de base de l'AVC étant fortement dépendant del'âge, le risque global d'AVC chez les femmes qui utilisent un THS, augmenteavec l'âge (voir rubrique 4.4).

Etudes WHI combinées – risque supplémentaire d’accident vasculairecérébral ischémique*5 sur 5 ans d'utilisation

Les effets indésirables suivants, considérés comme effets de classe, ontégalement été rapportés lors de l'administration d'un traitementestro­progestatif :

· affections biliaires ;

· troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe,érythème noueux, purpura vasculaire ;

· probable démence après 65 ans (voir rubrique 4.4).

· Chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire, les estrogènesexogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d'angiœdème (voirrubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Un surdosage peut provoquer des nausées et des vomissements et deshémorragies de privation peuvent survenir chez certaines femmes. Il n'existepas d'antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anti-androgènes et estrogènes, code ATC :G03HB01.

CLIMENE contient une association cyclique de valérate d'estradiol microniséet d'acétate de cyprotérone micronisé.

VALERATE D’ESTRADIOL :

Le principe actif, le 17ß-estradiol est chimiquement et biologiquemen­tidentique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de productiondes estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômesclima­tériques de la ménopause.

Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou àune ovariectomie.

ACETATE DE CYPTROTERONE :

L'acétate de cyprotérone dérivé de la 17-OH-progestérone est unprogestatif puissant à longue durée d'action, et forte activitéantigo­nadotrope. Il est dépourvu d'activité androgénique. L'adjonctiond'a­cétate de cyprotérone, en seconde partie du traitement, permet d'exercer uneffet protecteur vis à vis du risque d'hyperplasie ou de cancer del'endomètre.

Les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre et majorent le risqued'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'association d'un progestatif chezles femmes non hystérectomisées entraîne une réduction importante du risqued'hyperplasie de l'endomètre induit par les estrogènes.

Information sur les études cliniques :

· Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès lespremières semaines de traitement.

· Prévention de l’ostéoporose

Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellemen­tosseux accru et une diminution de la masse osseuse. L'effet des estrogènes surla densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection est efficacetout au long du traitement. A l'arrêt du THS, la perte osseuse reprend aumême rythme que chez les femmes non traitées.

Les résultats de l'étude WHI et d'une méta-analyse de plusieurs étudesmontrent que l'utilisation d'un traitement estrogénique substitutif, seul ou enassociation à un progestatif – principalement chez des femmes en bonnesanté – diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres etd'autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que lesTHS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant unefaible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.

· Méningiome

Sur la base des résultats d’une étude épidémiologique française decohorte, une association, dépendante de la dose cumulée, entre l’acétate decyprotérone et le risque de méningiome a été observée. Cette étude s’estappuyée sur les données de la Caisse Nationale de l’Assurance Maladie (CNAM)et a inclus une population de 253 777 femmes utilisatrices de comprimés decyprotérone à 50 mg – 100 mg. L’incidence des méningiomes traités parchirurgie ou radiothérapie a été comparée entre les femmes exposées àl’acétate de cyprotérone à forte dose (dose cumulée ≥ 3 g) et lesfemmes faiblement exposées à l’acétate de cyprotérone (dose cumulée <3 g). Une relation entre la dose cumulée et le niveau de risque a été miseen évidence.

a Ajusté en fonction de l'âge comme variable dépendante du temps et desœstrogènes à l'inclusion

Une dose cumulée de 12 g peut correspondre, par exemple, à un an detraitement à 50 mg/jour pendant 20 jours chaque mois.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'association de valérate d'estradiol 17-ß micronisé et d'acétate decyprotérone micronisé ne modifie pas la biodisponibilité de l'un ou l'autredes principes actifs pris isolément.

Le valérate d'estradiol et l'acétate de cyprotérone sont complètementab­sorbés par voie orale. Lors de l'absorption et du premier passage hépatique,le valérate d'estradiol subit une hydrolyse complète en 17-ß estradiol etacide valérique, qui suit le catabolisme classique des acides gras.

Après administration unique, le Cmax est atteint en 1–3 heures, pour lesdeux principes actifs. Le retour de la concentration plasmatique de l'estrogèneaux valeurs de base se produit entre 6 et 24 heures. Les taux plasmatiquesd'es­tradiol induits par le traitement sont de l'ordre de ceux considérés commeefficaces pour la prévention de l'ostéoporose (50 à 100 pg/ml).

La concentration plasmatique de l'acétate de cyprotérone diminue en2 phases dont les demi-vies sont de 3–4 heures et de 2–4 jours. Enadministration réitérée, les concentrations plasmatiques d'acétate decyprotérone peuvent être augmentées de 2 à 4 fois.

L'estradiol est éliminé à 90 % par l'urine et 10 % par les fèces avecune demi-vie d'un jour. L'acétate de cyprotérone est éliminé sous forme demétabolites à 30 % par le rein et 70 % par voie biliaire avec une demi-viede 2 jours.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité aiguë et les études en administration réitéréen'indiquent pas de risque particulier pour l'homme. Cependant, il est connu queles stéroïdes sexuels peuvent promouvoir la croissance de certains tissus ettumeurs hormono-dépendants.

Les tests classiques de mutagenèse in-vivo et in-vitro n'ont pas mis enévidence de potentiel mutagène ni génotoxique. Cependant, des études plusrécentes ont montré que l'acétate de cyprotérone, comme d'autres dérivésstéroïdiens et d'autres principes actifs de nature chimique différente,pouvait induire la formation d'adduits à l'ADN (accompagnée d'une augmentationde la réparation de l'ADN), sur des cellules hépatiques de rat et de singeainsi que sur des hépatocytes humains. Cette formation d'adduits d'ADN a étéconstatée à des doses d'exposition, qui pourraient être retrouvées avec lesschémas thérapeutiques recommandés pour l'acétate de cyprotérone.

Administré in-vivo à l'animal, l'acétate de cyprotérone provoque, commed'autres progestatifs, une augmentation de la fréquence de survenue de lésionshépatiques en foyers, peut-être prénéoplasiques, avec altération desenzymes cellulaires.

La signification clinique de ces résultats expérimentaux reste inconnue.Les données cliniques disponibles à ce jour ne laissent pas supposer uneaugmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques chez l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose, amidon de maïs, povidone (K25), talc, stéarate de magnésium,sac­charose, povidone (K90), macrogol 6 000, carbonate de calcium, cire E*,glycérol, dioxyde de titane, oxyde de fer jaune, pigment à l'oxyde defer rouge.

La cire E* est obtenue par estérification partielle d'un mono acidealiphatique saturé extrait de la lignite naturelle avec de l'éthylèneglycol.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette (PVC/Aluminium) de 21 comprimés (11 comprimés blancs et10 comprimés roses)

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAYER HEALTHCARE

220 AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 336 043–7 : 21 comprimés (11 comprimés blancs et 10 comprimésroses) sous plaquettes (PVC/Aluminium) ; boîte de 1.

· 336 044–3 : 21 comprimés (11 comprimés blancs et 10 comprimésroses) sous plaquettes (PVC/Aluminium) ; boîte de 3.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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