CLIMODIENE 2 mg/2 mg, comprimé enrobé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CLIMODIENE 2 mg/2 mg, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valérated’estra­diol.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........2,00 mg

(correspondant à 1,52 mg d’estradiol)

Dienogest....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..2,00 mg

Pour un comprimé enrobé.

Excipients à effet notoire : lactose monohydraté 27,8 mg, saccharose23,7 mg, glucose liquide 1,7 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

Comprimés enrobés, ronds et brillants, de couleur rose pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit enestrogènes chez les femmes ménopausées depuis plus d’un an et nonhystérecto­misées.

L’expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ansest limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Instauration du traitement par CLIMODIENE

S’il s’agit d’une première prescription chez les femmes ne prenant pasde THS ou s’il s’agit d’un relais d’un autre THS combiné continu, letraitement peut être commencé n’importe quel jour du cycle.

S’il s’agit d’un relais d’un THS séquentiel continu, le traitementdoit être commencé le lendemain de la fin du cycle de traitementpré­cédent.

S’il s’agit d’un relais d’un THS cyclique, le traitement doit êtrecommencé le lendemain du dernier jour de la période sans traitement.

La posologie est d’un comprimé par jour. Chaque plaquette contient28 jours de traitement.

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés entiers, avec un peu de liquide. Ils’agit d’un traitement continu, sans interruption, c’est-à-dire qu’ilfaut commencer une plaquette dès que la plaquette précédente estterminée.

Les comprimés doivent être pris chaque jour, de préférence à lamême heure.

En cas d’oubli, le comprimé oublié doit être pris dès que possible. Sila dernière prise remonte à plus de 24 heures, il ne faut pas prendre decomprimé supplémentaire. L’oubli de plusieurs comprimés peut provoquer dessaignements.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l’indication des symptômespost-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant laplus courte durée possible (voir également rubrique 4.4).

Informations complémentaires concernant les populations particulières

Population pédiatrique

CLIMODIENE n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescentes.

Personnes âgées

Il n’existe pas de donnée indiquant qu’une adaptation posologique soitnécessaire chez les patientes âgées. Pour les femmes âgées de 65 ans ouplus, voir rubrique 4.4.

Patientes atteintes d’insuffisance hépatique

CLIMODIENE n’a pas été spécifiquement étudié chez les patientesatteintes d’insuffisance hépatique. CLIMODIENE est contre-indiqué chez lesfemmes atteintes d’une maladie hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Patientes atteintes d’insuffisance rénale

CLIMODIENE n’a pas été spécifiquement étudié chez les patientesatteintes d’insuffisance rénale. Les données disponibles n’indiquent pasqu’une adaptation posologique soit nécessaire chez les patientes présentantune insuffisance rénale.

4.3. Contre-indications

· cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein,

· tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple :cancer de l’endomètre),

· hémorragie génitale non diagnostiquée,

· hyperplasie endométriale non traitée,

· antécédent d’accident thrombo-embolique veineux ou accidentthrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, emboliepulmonaire),

· accident thrombo-embolique artériel en évolution ou récent (exemple :angor, infarctus du myocarde),

· thrombophilie connue (par exemple : déficit en protéine C, protéineS ou antithrombine, voir rubrique 4.4),

· affection hépatique aiguë ou antécédents d’affection hépatique,jusqu’à normalisation des tests hépatiques,

· porphyrie,

· hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS nedoit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente commealtérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation minutieusedu rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. LeTHS peut être poursuivi tant que les bénéfices l’emportent sur les risquesencourus.

Les données sur les risques associés au THS dans le traitement de laménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du faible niveau derisque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice/risque pour cesfemmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Avant de débuter ou de recommencer un THS, il est indispensabled’ef­fectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueildes antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte descontre-indications et des précautions particulières d’emploi. Pendant toutela durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur natureet leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires pouvantsurvenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecintraitant (voir paragraphe « Cancer du sein » ci-dessous). Les examens, ycompris d’imagerie médicale comme une mammographie, doivent être pratiquésselon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemmentet/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédenttraitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Lesaffections suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours dutraitement par CLIMODIENE, en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose,

· facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous),

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1erdegré d’hérédité pour le cancer du sein,

· hypertension artérielle,

· troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique),

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire,

· lithiase biliaire,

· migraines ou céphalées (sévères),

· lupus érythémateux disséminé,

· antécédents d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous),

· épilepsie,

· asthme,

· otospongiose.

· ictère ou altération de la fonction hépatique,

· augmentation significative de la pression artérielle,

· céphalée de type migraine inhabituelle,

· grossesse.

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d’hyperplasie­endométriale et de cancer de l’endomètre augmente en cas d’administrati­onprolongée d’estrogènes seuls. Le risque de cancer de l'endomètre observéchez les utilisatrices d’estrogènes seuls est 2 à 12 fois plus élevé quechez les non-utilisatrices, en fonction de la durée du traitement et de la dosed’estrogène (voir rubrique 4.8). Après l'arrêt du traitement, le risquepeut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l’association cyclique d’unprogestatif pendant au moins 12 jours par cycle de 28 jours ou un traitementcombiné estrogène/pro­gestatif continu prévient l’augmentation du risqueassocié au THS à base d’estrogène seul.

Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours despremiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieursmois après le début du traitement ou la persistance de saignements aprèsl’arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente.Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminerune pathologie maligne.

L’ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer dusein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif, ou chez cellesprenant un THS à base d’estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de ladurée du traitement.

Traitement estroprogestatif combiné :

L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women’s Health Initiativestudy (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectivesmon­trent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chezles femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné, apparaissant au boutd’environ 3 (1–4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par estrogènes seuls :

L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque du cancer du seinchez les femmes hystérectomisées traitées par THS à base d'estrogènesseuls. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légèreaugmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plusfaible que chez les utilisatrices d’association estrogènes-progestatifs (voirrubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoirarrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la duréenécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prisedu THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peutperdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements combinésestrogène/pro­gestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, cequi pourrait gêner le diagnostic radiologique d’un cancer du sein.

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analysesuggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THSpar estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs,qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit etdiminue progressivement après l'arrêt du traitement.

D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative),sug­gèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associéavec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développer unaccident thrombo-embolique veineux (TEV), c’est-à-dire une thrombose veineuseprofonde ou une embolie pulmonaire. Cet événement survient plutôt au cours dela première année de traitement (voir rubrique 4.8).

Les patientes présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accrud’accident thrombo-embolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque. LeTHS est donc contre-indiqué chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

Les facteurs de risque reconnus d’accidents thrombo-emboliques veineux sont: utilisation d’estrogènes, âge avancé, intervention chirurgicale majeureou immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m2),gros­sesse/post-partum, lupus érythémateux disséminé et cancer. Il n’existeaucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risquethrombo-embolique veineux.

Afin de prévenir le risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, desmesures prophylactiques doivent être envisagées après toute interventionchi­rurgicale. En cas d’immobilisation prolongée suite à une interventionchi­rurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement 4 à6 semaines avant l’intervention est recommandée. Le traitement ne seraréinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

Chez les femmes sans antécédents personnels d’accident thrombo-emboliqueveineux mais avec un parent au premier degré ayant des antécédents dethrombose survenue à un jeune âge, un dépistage peut être proposé aprèsune discussion approfondie concernant ses limites (seule une partie des troublesthrom­bophiliques sont identifiées par dépistage).

Si un trouble thrombophilique est identifié en rapport avec lesantécédents familiaux de thrombose ou si le trouble thrombophilique est «sévère » (par exemple déficit en antithrombine, protéine S ou protéine C,ou une association de ces déficits), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes traitées au long cours par anticoagulants, le rapportbénéfi­ce/risque d’un THS doit être évalué avec précaution.

La survenue d'un accident thrombo-embolique après l’initiation dutraitement impose l'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de lanécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue designes évoquant une thrombose (par exemple gonflement douloureux d’une jambe,douleurs soudaines dans la poitrine, dyspnée).

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence deprotection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladiecoronarienne traitées par un THS combiné estrogène/pro­gestatif ou à based’estrogène se­ul.

Traitement combiné estrogène/pro­gestatif :

Le risque relatif de maladie coronarienne lors de l'utilisation d'un THScombiné estrogène/pro­gestatif est légèrement augmenté. Comme le risqueabsolu de base de maladie coronarienne est fortement dépendant de l'âge, lenombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne due à l'utilisation deTHS à base d’estrogène et de progestatif est très faible chez les femmes enbonne santé et proches de la ménopause, mais ce risque augmenteavec l’âge.

Traitement à base d'estrogène seul :

Les données randomisées contrôlées n’ont pas montré de risque accru demaladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées traitées par THS àbase d’estrogène seul.

Les traitements combinés estrogène/pro­gestatif et les traitements à based'estrogène seul sont associés à une augmentation jusqu’à 1,5 fois durisque d'AVC ischémique. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou avec ledélai écoulé depuis la ménopause. Toutefois, le risque de base d'AVC étantfortement lié à l'âge, le risque global d'AVC chez les femmes qui utilisentun THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.8).

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientesprésentant une insuffisance cardiaque ou rénale doivent être étroitementsur­veillées. Les patientes en insuffisance rénale terminale doivent êtreétroitement surveillées en raison de l’augmentation possible des tauxcirculants des principes actifs de CLIMODIENE.

Les femmes avec une hypertriglycé­ridémie préexistante doivent êtreétroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif, car derares cas d’augmentation importante du taux sérique des triglycérides­conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des tauxplasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, entraînant uneélévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesuréespar PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurée sur colonne ou par RIA(radioimmu­noassay)) et de la T3 totale (mesurée par RIA). La fixation de la T3sur la résine est diminuée, reflétant l’augmentation de la TBG. Lesconcentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les tauxsériques d’autres protéines de liaison telles que la CBG (corticostero­idbinding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent êtreaugmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants decorticostéroïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractionslibres ou actives des hormones restent inchangées. D’autres protéinesplas­matiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/sub­stratde la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

L’utilisation du THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Desdonnées suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez lesfemmes débutant un traitement combiné continu ou à base d’estrogène seulaprès 65 ans.

Chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire, les estrogènesexogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d'angiœdème.

Ce médicament contient du saccharose, du lactose monohydraté et duglucose.

Son utilisation est déconseillée chez les patientes présentant uneintolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditairesrares).

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Note : le résumé des caractéristiques du produit pour tout médicamentassocié doit être consulté pour identifier d’éventuelles interactions.

Substances augmentant la clairance des hormones sexuelles (diminution del’efficacité par induction enzymatique), p.ex. :

Le métabolisme des estrogènes et du diénogest peut être augmenté parl’utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, enparticulier des iso-enzymes du cytochrome P450, tels que les anticonvulsivan­ts(les barbituriques, la phénytoïne, la primidone, et la carbamazépine parexemple) et les anti-infectieux (la rifampicine, la rifabutine, la névirapine,et l’efavirenz par exemple) ainsi que potentiellement le felbamate, lagriséofulvine, l’oxcarbazépine, le topiramate et les préparations à basede plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Le métabolisme accru des estrogènes et du dienogest peut conduire à unediminution de l’effet thérapeutique et à une modification du profil dessaignements utérins.

L’induction enzymatique peut être observée dès les premiers jours detraitement. L’induction enzymatique maximale s’observe généralement enquelques semaines. L’induction enzymatique peut perdurer pendant environ4 semaines après l’arrêt du traitement.

Substances ayant des effets variables sur la clairance des hormonessexuelles :

L’administration concomitante d’hormones sexuelles avec de nombreusesasso­ciations d’inhibiteurs de la protéase du VIH et d’inhibiteursnon-nucléosidiques de la transcriptase inverse, dont les associations avec lesinhibiteurs du VHC, peut entraîner une augmentation ou une diminution desconcentrations plasmatiques des estrogènes et/ou du dienogest. Dans certainscas, l’effet net de ces modifications peut avoir des conséquences cliniquessigni­ficatives.

Le résumé des caractéristiques du produit de tout traitement du VIH/VHCprescrit conjointement doit donc être consulté pour identifierd’é­ventuelles interactions et des recommandations à ce sujet.

Substances diminuant la clairance des hormones sexuelles (inhibiteursen­zymatiques) :

Les inhibiteurs puissants et modérés du cytochrome P3A4 comme lesantifongiques azolés (par exemple : le fluconazole, l’itraconazole, lekétoconazole, le voriconazole), le vérapamil, les macrolides (par exemple : laclarithromycine, l’érythromycine), le diltiazem et le jus de pamplemoussepeuvent provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques desestrogènes et/ou du dienogest.

Autres interactions

Examens biologiques

La prise de stéroïdes sexuels peut modifier les résultats de certainsexamens biologiques tels que : les tests de la fonction hépatique, thyroïdien,su­rrénalien et rénal, le taux plasmatique des protéines (porteuses) tellesque la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractionslipi­diques/lipopro­téiques, les paramètres du métabolisme des sucres et lesparamètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les valeurs restentgénéralement dans les limites des valeurs normales du laboratoire. Pour plusd’information, voir rubrique 4.4 « Autres précautions d’emploi ».

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

CLIMODIENE n’a pas d’indication au cours de la grossesse. La découverted'une grossesse au cours du traitement par CLIMODIENE, impose l'arrêt immédiatdu traitement.

Aucune donnée clinique sur l’exposition au dienogest lors de la grossessen’est disponible. Les études chez l’animal n’ont pas montré de toxicitésur la reproduction potentiellement liée à l’effet progestatif du dienogest(voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l’être humain n’estpas connu.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n’a pas mis enévidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintesexposées par mégarde à des associations d’estrogènes et deprogestatifs.

CLIMODIENE n’a pas d’indication au cours de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’a pas été étudié. Il n’a pas été observé d’effet surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines chez lesutilisatrices de CLIMODIENE.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essaiscliniques comportant au moins six cycles de traitement par CLIMODIENE (n =1834 femmes) sont : des saignements intercurrents (24 %) et des tensions oudouleurs mammaires (13 %).

Risque de cancer du sein

· Une augmentation du risque jusqu’à deux fois d'avoir un cancer du seindiagnostiqué est rapportée chez les femmes qui prennent une thérapiecombinée estrogène/pro­gestatif pendant plus de 5 ans.

· L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices­d’estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’association­sestroprogesta­tives.

· Le niveau de risque dépend de la durée d'utilisation (voirrubrique 4.4).

· Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus largeessai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus largeméta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentéesci-après.

Plus large méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Etudes WHI aux Etats-Unis

Risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de traitement

Risque de cancer de l’endomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes nonhystérectomisées n'utilisant pas de THS. Chez les femmes nonhystérecto­misées, l'utilisation d’un THS à base d’estrogène seul n'estpas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l'endomètre (voirrubrique 4.4).

Selon la durée du traitement à base d’estrogène seul et la dosed'estrogène, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dans lesétudes épidémiologiques variait entre 5 et 55 cas supplémentaires­diagnostiqués pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d'un progestatif au traitement à base d’estrogène seul pendantau moins 12 jours par cycle peut prévenir cette augmentation du risque. Dansl’étude MWS, l'utilisation de THS combiné (séquentiel ou continu) pendantcinq ans n’a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0[0,8–1,2]).

L'utilisation d'un THS par estrogènes seuls ou par une combinaisond'es­trogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentationdu risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé unrisque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS parrapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95 % 1.31–1.56). Chezles femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraînel'appa­rition d'un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmesâgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancerovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période decinq ans.

Le THS est associé à un risque relatif multiplié par 1,3 à 3 dedévelopper une thromboembolie veineuse (TEV), par exemple thrombose veineuseprofonde ou embolie pulmonaire. La survenue d'un tel événement est plusprobable durant la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.4).Les résultats des études WHI sont présentés ci-après :

Etudes WHI – Risque supplémentaire de TEV sur 5 ans d'utilisation

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez lesutilisatrices de THS combiné estrogène/pro­gestatif au-delà de 60 ans (voirrubrique 4.4).

L'utilisation d’un traitement à base d'estrogène seul ou d’untraitement combiné estrogène/pro­gestatif est associé à une augmentationjusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVChémorragique n'est pas augmenté au cours de l'utilisation de THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée d’utilisation,mais comme le risque de base de l'AVC est fortement dépendant de l'âge, lerisque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voirrubrique 4.4).

Etudes WHI combinées – Risque supplémentaire d’accident vasculairecérébral ischémique* sur 5 ans d'utilisation

D’autres effets indésirables ont été rapportés lors de l'administrati­ond'un traitement estroprogestatif:

· affections biliaires,

· troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe,érythème noueux, purpura vasculaire,

· probable démence après 65 ans (voir rubrique 4.4).

· Chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire, les estrogènesexogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d'angiœdème (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun risque de toxicité aiguë n’a été mis en évidence dans lesétudes de toxicité aiguë, même en cas de prise accidentelle d’une dosereprésentant plusieurs fois la dose thérapeutique.

Un surdosage peut provoquer des nausées et des vomissements ainsi que deshémorragies de privation chez certaines femmes. Il n’existe pas d’antidotespé­cifique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : progestatifs et estrogènes en associationfixe, code ATC : G03FA.

Le principe actif, le 17β estradiol synthétique, est chimiquement etbiologiquement identique à l’estradiol endogène humain. Il compensel’arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées etsoulage les symptômes de la ménopause.

Le principe actif est un dérivé de la nortestostérone dont l’affinitéin vitro pour les récepteurs des progestatifs est 10 à 30 fois plus faibleque celle des autres progestatifs de synthèse. Les études in vivo animales ontmontré une forte activité progestative. In vivo, le dienogest est dépourvud’activité androgénique, minéralocorticoïde ou glucocorticoïde­significative.

Les estrogènes stimulent la croissance de l’endomètre et, sansopposition, majorent le risque d’hyperplasie et de cancer de l’endomètre.L’ajout d’un progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîneune réduction importante du risque d’hyperplasie de l’endomètre induit parles estrogènes.

Informations issues des études cliniques

· Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès lespremières semaines de traitement.

· Une aménorrhée survient chez 83 à 86 % des femmes du 10ème au 12èmemois de traitement.

Des saignements irréguliers et/ou des « spottings » surviennent chez28 à 33 % des femmes pendant les 3 premiers mois de traitement et chez14 à 17 % du 10ème au 12ème mois de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le valérate d’estradiol est complètementab­sorbé. Le clivage en estradiol et acide valérique se produit au cours del’absorption intestinale ou lors du premier passage hépatique.

Le pic de concentration sérique d’estradiol de 31 pg/ml est atteintenviron 6 heures après administration unique de CLIMODIENE 2 mg/2 mg.

L’estradiol se lie de manière non spécifique à l’albumine sérique etde manière spécifique à la SHBG (« sex-hormone binding globulin »).Seulement environ 1 à 2 % de l’estradiol en circulation sont présents sousforme stéroïde libre, 40 à 45 % étant liés à la SHBG. Le volume apparentde distribution de l’estradiol après administration intraveineuse unique estd’environ 1 l/kg.

Il résulte de ce clivage en estradiol et acide valérique la formationd’es­tradiol naturel et de ses métabolites, l’estrone et l’estriol.L’acide valérique est très rapidement métabolisé. Après administratio­norale, 3 à 6 % de la dose sont directement biodisponibles sous formed’estradiol.

La demi-vie plasmatique de l’estradiol circulant est d’environ 90 min.Après administration orale, la situation est toutefois différente. En raisonde la quantité importante de sulfate et de glucuronide d’estrogène encirculation, et du fait du cycle entérohépatique, la demi-vie terminale del’estradiol après administration orale est un paramètre composite quidépend de l’ensemble de ces processus et se situe entre 13 et 20 h environ.Ses métabolites sont essentiellement excrétés par voie urinaire, et 10 %seulement par voie fécale.

Après une prise orale journalière, les taux sériques du médicamentaugmen­tent d’un facteur de 2 à 3 environ, l’état d’équilibre étantatteint au bout de 4 à 7 jours de traitement. Les concentrations sériquesrésidu­elles, maximales et moyennes de l’estradiol à l’équilibre sont de39 pg/ml, 105 pg/ml et 61 pg/ml, respectivement. Les caractéristiqu­espharmacociné­tiques de l’estradiol sont influencées par les tauxde SHBG.

Administré par voie orale, le diénogest est absorbé rapidement de manièrequasi complète. Le pic de concentration sérique de 49 ng/ml est atteintenviron 1,5 h après une prise unique orale de CLIMODIENE. La biodisponibilitéest d’environ 91 %. Les caractéristiques pharmacocinétiques du diénogestsont proportionnelles à la dose pour une dose comprise entre 1 et 8 mg.

Le diénogest se lie à l’albumine sérique et ne se lie pas à la SHBG («sex-hormone binding globulin » ni à la CBG (« corticoid binding globulin »).10% des concentrations sériques totales sont présents sous forme stéroïdelibre, 90% sont liés de manière non-spécifique à l’albumine. Le volume dedistribution apparent (Vd/F) du diénogest est de 51 litres chez les femmesménopausées.

Le diénogest est presque entièrement métabolisé par les voies demétabolisation connues des stéroïdes (hydroxylation, conjugaison),prin­cipalement par le CYP3A4. Les métabolites pharmacologiquement inactifs sontrapidement excrétés, si bien que le diénogest constitue la fraction majeuredans le plasma, représentant environ 50 % des composés dérivés dudiénogest en circulation. La clairance totale après administratio­nintraveineuse de 3H-diénogest a été évaluée à 5,1 l/h.

Après administration de CLIMODIENE, la demi-vie d’élimination terminaledu diénogest est de 10,5 heures chez la femme ménopausée. Le diénogest estexcrété sous forme de métabolites qui sont éliminés selon un rapportd’excrétion urinaire/fécale d’environ 3/1 après administration orale de0,1 mg/kg. La demi-vie d’élimination des métabolites par voie urinaire estde 14 heures. Après administration orale, environ 86 % de la doseadministrée sont éliminés dans les 6 jours, la majeure partie étantexcrétée dans les 24 premières heures, principalement dans les urines.

Après une prise orale journalière, les taux sériques du médicamentaugmen­tent d’un facteur de 1,3 environ, l’état d’équilibre étantatteint au bout de 3 à 4 jours de traitement. Les caractéristiqu­espharmacociné­tiques du dienogest après administration réitérée de CLIMODIENEpeuvent être prédits d’après ceux établis après administration unique.Les concentrations résiduelles, maximales et moyennes du diénogest àl’équilibre sont d’environ 10 ng/ml, 63 ng/ml et 25 ng/ml,respec­tivement. Les caractéristiques pharmacocinétiques du diénogest ne sontpas influencées par les taux de SHBG.

Aucune donnée pharmacocinétique concernant CLIMODIENE n’est disponiblechez les patientes atteintes d’insuffisance rénale ou hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

VALERATE D’ESTRADIOL : le profil de toxicité de l’estradiol est bienconnu. Il n’existe aucune donnée préclinique utile au prescripteur qui nefigure pas dans les autres rubriques du RCP.

DIENOGEST : les données précliniques issues des études de pharmacodynamie,de toxicologie en administration unique ou répétée, de génotoxicité, decancérogénèse, et d’études de toxicité sur les fonctions de reproductionet de développement n’ont pas révélé de risque particulier pourl’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon de maïsprégélatinisé, povidone K25 (E1201), stéarate de magnésium (E470b).

Enrobage : saccharose, glucose liquide, carbonate de calcium (E170), povidoneK25 (E1201), macrogol 35000, cire de carnauba (E903), dioxyde de titane (E171),oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne requiert pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette PVC transparent/a­luminium de 28 comprimés enrobés.

Boîte de 28 ou 3 × 28 comprimés enrobés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAYER HEALTHCARE

220 AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 357 623 2 : 28 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium) ; boîtede 1 plaquette

· 34009 357 624 9 : 28 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium) ; boîtede 3 plaquettes

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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