CLOMID 50 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CLOMID 50 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Citrate declomifène..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............50,000 mg

Pour un comprime de 320 mg.

Excipients à effet notoire : lactose, saccharose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la stérilité par anovulation et dysovulalionnor­moprolactinémi­ques d'origine haute fonctionnelle :

· stérilité par anovulation

· stérilité par dysovulalion :

o « corps jaune inadéquat »

o phase lutéale courte

o syndrome des ovaires polykystiques.

Test à visée à la fois diagnostique et thérapeutique :

· dans certaines aménorrhées d'origine hypothalamo-hypophysaire

· dans les aménorrhées durables consécutives à la contraception orale(après avoir vérifié que le taux de prolactine plasmatique est normal).

Induction de l'ovulation dans le cadre de l'assistance médicale à laprocréation (insémination intrautérine, FIV)

4.2. Posologie et mode d'administration

Traitement de la stérilité par anovulation et dysovulationnor­moprolactinémi­ques d'origine haute fonctionnelle.

La posologie initiale est de 1 comprimé par jour (soit 50 mg) pendant5 jours.

Le traitement débutera 2 à 5 jours après le début d'une hémorragie deprivation, naturelle ou induite par un progestatif, ou bien, en l'absence decycle, un jour arbitrairement choisi par le médecin traitant.

En cas d'ovulation il n'y a aucun avantage à augmenter la posologie dans lescycles suivants. Dans le cas contraire, (pas de décalage thermique,pro­gestérone plasmatique au 20e – 26e jour du cycle < 3 ng/ml), onprescrira au cours du second cycle de traitement 100 mg par jour pendant5 jours (2 comprimés en une seule prise quotidienne).

Il n'est pas recommandé d'augmenter la dose quotidienne et la durée destraitements au-delà de 100 mg/jour, pendant 5 jours. Si, à cette posologie,trois cures n'ont pas permis d'obtenir une ovulation, on considérera l'épreuvethéra­peutique comme terminée. Lorsque, à la dose de 50 ou 100 mg, on auraobtenu une ovulation sans que celle-ci soit suivie de grossesse, on pourrapersévérer jusqu'à un total maximal de six cycles de traitement.L’ef­ficacité et la sécurité du clomifène pendant plus de 6 cycles detraitement n’ont pas été démontrées.

Certaines patientes avec ovaires polymicrokystiques peuvent êtrehypersensibles au CLOMID, même à la posologie initiale (50 mg/jour). En cecas, la posologie pour les cycles suivants peut être diminuée à ½ comprimépar jour (25 mg/jour).

Il est important de rappeler au couple la nécessité de rapports sexuelsréguliers lors de la période de fécondité présumée.

CLOMID n’est pas indiqué chez les femmes qui ovulent.

Test à visée à la fois diagnostique et thérapeutique

Ce test est utilisé pour le diagnostic des insuffisances gonadotropes s'il ya un désir de grossesse. La posologie est de 2 comprimés/jour (soit 100 mg)pendant 5 jours consécutifs et pendant un seul cycle.

Induction de l'ovulation dans le cadre des procréations médicalementas­sistées (FIV,…).

Certains protocoles de stimulation ovarienne utilisent le CLOMID(2 comprimés par jour du 2ème au 6ème jour du cycle) suivi d'hMG pendantplusieurs jours afin d'entraîner la maturation de plusieurs follicules.

CLOMID s'administre par voie orale et ne peut être employé que soussurveillance médicale spécialisée.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Affections hépatiques sévères ou récentes.

· Hémorragies gynécologiques d'étiologie mal précisée.

· Tumeurs « hormono-dépendantes ».

· Kystes organiques de l'ovaire.

· Troubles visuels pendant le traitement ou lors de traitementsan­térieurs.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Avant l'administration de CLOMID :

· s'assurer que la femme n'est pas enceinte avant l'administration deCLOMID. En cas de doute, faire pratiquer un test de grossesse sensible et fiable(revoir la patiente avant chaque cure),

· s'assurer que la cause de l'infécondité n'est pas due à :

o une insuffisance ovarienne primitive,

o une insuffisance hypothalamo-hypophysaire d'origine organique,

· rechercher et traiter éventuellement de façon appropriée les autrescauses possibles de stérilité, féminines et masculines,

· le couple doit être prévenu de la probabilité plus importante d'unegrossesse multiple et de ses complications éventuelles.

· il a été rapporté dans certaines études publiées dans la littératureque des médicaments utilisés dans le traitement de l’infertilité pourraientaugmenter le risque de survenue de certaines tumeurs, bénignes ou malignes, enparticulier hormono-dépendantes. Toutefois, l’ensemble des données de lalittérature ne permet pas de conclure avec certitude sur la présence oul’absence d’un sur-risque de développer certaines tumeurs, en particulierhormono-dépendantes, chez les patientes traitées par inducteurs del’ovulation.

Au cours du traitement :

· CLOMID, seul ou en association avec des gonadotrophines, peut entraînerun syndrome d’hyperstimulation ovarienne, le plus souvent modéré,excepti­onnellement sévère. De rares cas de syndromes d’hyperstimula­tionovarienne sévère ont été rapportés lors de l’apparition des symptômessuivants : épanchement péricardique, anasarque, hydrothorax, abdomen aigu,insuffisance rénale, œdème pulmonaire, hémorragie ovarienne, thromboseveineuse profonde, torsion de l’ovaire et détresse respiratoire aigüe. Siune grossesse intervient chez une femme présentant un syndromed’hyper­stimulation ovarienne, une progression rapide vers une forme sévèredu syndrome peut se produire.

· L'hyperstimulation ovarienne apparaît quelques jours après la fin dutraitement par CLOMID.

· On sera particulièrement attentif lorsque la patiente se plaint dedouleurs pelviennes en cours de traitement, d'une augmentation de poids, d'unesensation de gonflement généralisé. Il convient alors de rechercher uneaugmentation de volume des ovaires par l'échographie. Une nouvelle séquencethéra­peutique par CLOMID ne sera reprise qu'après retour à la normale duvolume ovarien. La posologie du traitement sera alors réduite.

L'hyperstimulation ovarienne sous CLOMID se complique très rarement.

La patiente doit être avertie du risque de survenue de symptômes visuels,du type vision trouble, persistance des images lumineuses, phosphènes, scotomesscinti­llants. Ces symptômes peuvent apparaître pendant ou après le traitementpar CLOMID et sont habituellement réversibles. Cependant, des cas de troublesvisuels prolongés, même après l’arrêt de CLOMID, ont été rapportés. Cestroubles visuels peuvent être irréversibles, notamment si la posologie et / oula durée de traitement sont supérieures à celles recommandées. En casd’apparition de troubles visuels, le traitement devra être arrêtédéfiniti­vement et un examen ophtalmologique complet réalisé. Quelques rarescas de cataractes capsulaires postérieures ont été rapportés chez despatientes prenant CLOMID, sans qu’une relation de cause à effet puisse êtreécartée ou retenue.

Des réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie et angio-œdèmeont été rapportées avec l'utilisation de CLOMID. En cas de réactionsaller­giques, le traitement par CLOMID doit être interrompu et un traitementsym­ptomatique approprié doit être instauré (voir rubrique 4.8).

· Chez les patientes obèses, des mesures diététiques appropriées sontrecommandées tout au long du traitement, afin d'obtenir un amaigrissemen­tsignificatif. Comme pour tout traitement inducteur de l'ovulation, une obésitéimportante doit faire différer le début du traitement et envisager enpriorité des mesures diététiques.

· CLOMID ne doit être employé que sous surveillance médicalespéci­alisée.

· Le suivi doit être clinique (signes fonctionnels, ménotherme) etéventuellement biologique avec dosage de la progestérone plasmatique, à faireréaliser entre le 20e et le 26e jour du cycle.

· Lors d'un cycle induit par CLOMID, un éventuel traitement progestatif nedoit pas être prescrit avant le 20ème jour du cycle, afin de ne pas modifierla glaire cervicale, surtout lorsque l'ovulation est un peu tardive. Au termed'un cycle anovulatoire, l'obtention d'une hémorragie de privation par uneséquence progestative permet d'envisager sans délai une nouvelle curethérapeutique à posologie plus élevée.

· Une surveillance particulière est recommandée chez les patientesprésentant un fibrome utérin en raison du risque d’hypertrophie dufibrome.

· Bien que des cas isolés d'anomalies congénitales aient été observésaprès traitement par CLOMID, il n'a pas été montré que CLOMID modifiait lafréquence de survenue de malformations congénitales chez les enfants nés defemmes ayant des problèmes de fertilité. L'âge de la mère et les grossessesmultiples sont des facteurs de risque d'anomalies fœtales ou néonatales.

· Une insuffisance de glaire cervicale du fait de l'actionantiœstro­génique de CLOMID peut justifier une œstrogénothérapie localeassociée.

· Des cas d’hypertrigly­céridémie ont été rapportés (voir rubrique4.8 Effets indésirables). Une hypertriglycé­ridémie familiale oupréexistante, et une utilisation à dose supérieure et/ou sur une durée detraitement plus longue que recommandées sont associés à un risqued’hyper­triglycéridémi­e. Une surveillance périodique du taux destriglycérides plasmatiques peut être indiquée chez ces patients.

· CLOMID peut interférer sur la synthèse du cholestérol lorsqu’il estadministré pendant de longues périodes. Les patientes qui ont un traitementprolongé peuvent présenter des taux élevés de desmostérol.

· Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit ensucrase/iso­maltase.

· Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit enlactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose(maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interactions médicamenteuses avec le clomifène n’ont pas étédécrites.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de cemédicament lorsqu'il est administré pendant, la grossesse.

Il n'y a pas d'indication pour ce médicament pendant la grossesse.Tou­tefois, en cas d'exposition fortuite, il n'y a pas d'argument pour conseillerune interruption de grossesse.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il a été décrit des effets indésirables visuels (voir rubrique 4.8),particulière­ment en cas de lumière d'intensité variable, pouvant interféreravec la conduite de véhicules.

4.8. Effets indésirables

· hyperstimulation ovarienne (voir rubrique 4.4).

· insuffisance de glaire cervicale du fait de l'action anti-estrogénique deCLOMID pouvant justifier une estrogénothérapie locale associée.

Quelques cas d’apparition d’endométriose ou d’aggravation d’uneendométriose préexistante ont été signalés.

· hyperménorrhées, saignement intermenstruel

· sensibilité mammaire

· gêne pelvienne

· réduction de l’épaisseur de l’endomètre

· pollakiurie

· risque modéré de grossesse multiple incluant des grossessessimul­tanément intra et extra-utérines : le risque d’une grossesseextra-utérine est augmenté après une cure de CLOMID.

· troubles de la vision: sensation de vision trouble, persistance des imageslumineuses, phosphènes, scotomes scintillants sont observés dans environ 2 %des cas (fréquence augmentant avec la dose totale reçue).

Ces troubles visuels disparaissent habituellement en quelques jours, voirequelques semaines, après l’arrêt du traitement. Cependant, des cas detroubles visuels prolongés ont été rapportés, même après l’arrêt dutraitement. Ces troubles visuels peuvent être irréversibles surtout après uneaugmentation des doses et/ou de la durée du traitement. Leur apparition lors detoute cure nécessite l’arrêt immédiat de CLOMID et contre-indique toutecure ultérieure. Quelques cas rares de cataractes sous‑capsulai­respostérieures ont été rapportés.

· tachycardie, palpitations

· urticaire ou dermatite allergique, alopécie

Des cas isolés d’apparition ou d’aggravation de certaines tumeurs, leplus souvent hormono-dépendantes ont été rapportés.

· Céphalées, vertiges, étourdissements et sensations ébrieuses,pares­thésies transitoires.

· Des cas de convulsions ont été rapportés.

· quelques cas d'aggravation d'une psychose préexistante ont étésignalés,

· ont été signalés également : anxiété, dépression, troubles del’humeur (incluant modification de l’humeur, sautes d’humeur etirritabilité), nervosité, insomnie.

· bouffées de chaleur.

· augmentation des transaminases.

· nausées, vomissements,

· gêne abdominale (distension, ballonnement),

· pancréatite.

Une hypertriglycé­ridémie associée parfois à une pancréatite a étéobservée chez des patients ayant une hypertriglycé­ridémie familiale oupréexistante, et/ ou lors d’une utilisation à dose et durée supérieures àcelles recommandées. Une surveillance périodique du taux des triglycérides­plasmatiques peut être indiquée chez ces patients.

Réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie et angio-œdème(Fréquence indéterminée).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Aucun cas d’intoxication aigue n’a été rapporté.

En cas de surdosage, on peut observer nausées, vomissements, bouffées dechaleur, troubles visuels potentiellement irréversibles, hypertrophie ovarienneavec douleurs abdominales et pelviennes.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inducteurs de l’ovulation, code ATC :G03GB02.

Action d'inhibition compétitive, du rétro-contrôle des estrogènes auniveau hypothalamique qui entraîne une élévation de FSH responsable de lamaturation folliculaire. La maturation folliculaire s'accompagne elle-mêmed'une montée de la sécrétion d'estradiol qui favorise la survenue d'un pic deLH qui déclenche l'ovulation et la formation d'un corps jaune sécrétant.

Chez 5413 patientes présentant des troubles de l'ovulation, le traitementpar CLOMID a permis d'obtenir l'ovulation dans plus de 70 % des cas.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le produit est bien absorbé, l'élimination estprincipalement fécale, le produit et ses métabolites sont lentement éliminéspar le biais d'un cycle entéro-hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité de reproduction

Un effet délétère (inhibition du développement fœtal et possiblesanomalies fœtales) chez les foetus de rat et de lapin a été mis en évidencelors de l’administration de fortes doses de clomiphène chez des animaux engestation.

Carcinogénicité – Mutagénicité

Aucune étude de carcinogénicité à long terme n’a été conduite pourévaluer le potentiel carcinogène de CLOMID.

Le citrate de clomifène n'a induit aucune mutation génétique chez lesbactéries (test d'Ames) ni aucune aberration chromosomique dans des lymphocytesde sang périphérique humains en culture. Le citrate de clomifène administréà des doses orales allant jusqu'à 2 000 mg/kg/jour n'a pas induit d'effetgénotoxique chez le rat.

À la plus forte dose testée de 2000 mg/kg/jour chez le rat, les ratiosd'exposition allaient de 2 à 232 pour le Z-clomifène et l'E-clomifènerespec­tivement, en tenant compte des données pharmacocinétiques limitéesdisponibles chez l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Saccharose, lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon soluble, stéaratede magnésium, oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à l'abri de la lumière, de l'humidité et d'une chaleurexcessive.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ou 10 comprimés sous plaquette en PVC/Aluminium

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Sans objet.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 380 0 4 : comprimé sous plaquette (PVC/Aluminium), boîtede 10

· 34009 326 233 8 9 : comprimé sous plaquette (PVC/Aluminium). boîtede 5

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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