CLOPIDOGREL BOUCHARA-RECORDATI 75 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CLOPIDOGREL BOUCHARA-RECORDATI 75 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Clopidogrel..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....75 mg

(Sous forme de bésilate 111,86 mg).

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient73,61 mg de lactose anhydre et 0,29 mg de lécithine (contient de l’huile desoja) (E322).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés ronds de 9 mm, de couleur rose, biconvexes, gravés« II » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention secondaire des événements athérothrombotiques

Le clopidogrel est indiqué :

· Chez les patients adultes souffrant d'un infarctus du myocarde (datant dequelques jours à moins de 35 jours), d'un accident vasculaire cérébralischémique (datant de plus de 7 jours et de moins de 6 mois) ou d'uneartériopathie oblitérante des membres inférieurs établie.

· Chez les patients adultes souffrant d'un syndrome coronaire aigu :

o Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instableou infarctus du myocarde sans onde Q), y compris les patients bénéficiantd'une angioplastie coronaire avec pose de stent, en association à l'acideacétyl­salicylique (A­AS).

o Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST, enassociation à l'AAS chez les patients traités médicalement et éligibles àun traitement thrombolytique.

Prévention des événements athérothrombotiques et thromboemboliques dansla fibrillation auriculaire

· Chez les patients adultes souffrant de fibrillation auriculaire, quiprésentent au moins un facteur de risque d'événements vasculaires, qui nepeuvent être traités par un antivitamine K (AVK) et qui présentent un faiblerisque de saignements, le clopidogrel est indiqué, en association avec l'AAS,dans la prévention des événements athérothrombotiques et thromboemboli­ques,incluant l'AVC. Pour plus d'information voir rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

· Chez l'adulte et chez le sujet âgé : 1 comprimé de clopidogrel à75 mg en une prise quotidienne.

· Chez les patients souffrant d'un syndrome coronaire aigu :

o Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instableou infarctus du myocarde sans onde Q) : le traitement par clopidogrel doit êtreinitié par une dose de charge unique de 300 mg et doit ensuite être poursuivipar une prise quotidienne de 1 comprimé de clopidogrel à 75 mg (enassociation à l'acide acétylsalicylique (AAS) à la dose quotidienne de 75 mgà 325 mg). Les doses les plus élevées d'AAS ayant été associées à unrisque plus élevé de saignement, il est recommandé de ne pas dépasser unedose d'AAS de 100 mg/j. La durée optimale du traitement n'a pas étéformellement établie. Les données de l'essai clinique supportent sonutilisation jusqu'à 12 mois et le bénéfice maximum a été constaté à3 mois (voir rubrique 5.1).

o Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST : letraitement par clopidogrel doit être initié par une dose de charge de 300 mg,associé ou non à un traitement thrombolytique, et poursuivi par une prisequotidienne d'un comprimé à 75 mg en association à l'AAS. Chez les patientsde plus de 75 ans le traitement par clopidogrel doit être initié sans dose decharge. L'association médicamenteuse doit être débutée le plus tôt possibleaprès le début des symptômes et poursuivie pendant au moins 4 semaines. Lebénéfice de l'association clopidogrel et AAS au-delà de 4 semaines n'a pasété étudié dans ce contexte (voir rubrique 5.1).

Chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire, le clopidogrel doitêtre administré en une prise quotidienne de 75 mg. L'AAS (75 à 100 mg parjour) doit être administré en association avec le clopidogrel, dèsl'initiation du traitement (voir rubrique 5.1).

· En cas d'oubli d'une prise :

o Si le patient s'en aperçoit moins de 12 heures après l'horaire prévude la prise : le patient doit prendre cette dose immédiatement puis prendre ladose suivante à l'horaire habituel.

o Si le patient s'en aperçoit plus de 12 heures après l'horaire prévu :le patient doit prendre la dose suivante à l'horaire habituel, sans doublerla dose.

· Population pédiatrique :

Le clopidogrel ne doit pas être utilisé chez les enfants en raison deproblèmes d'efficacité (voir rubrique 5.1).

· Chez l'insuffisant rénal :

L'expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

· Chez l'insuffisant hépatique :

L'expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée susceptible d'entraîner une diathèsehémorra­gique (voir rubrique 4.4).

Voie orale.

Ce médicament peut être administré au cours ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 2 ou à la rubrique 6.1 ;

· Insuffisance hépatique sévère ;

· Lésion hémorragique évolutive telle qu'un ulcère gastroduodénal ouune hémorragie intracrânienne.

· En raison de la présence de lécithine (huile de soja), ce médicamentest contre indiqué en cas d'allergie à l'arachide ou au soja (voirrubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En raison du risque de saignement et d'effets indésirables hématologiques,une Numération-Formule Sanguine et/ou tout autre examen approprié doiventêtre rapidement envisagés chaque fois que des signes cliniques évocateurs desaignement surviennent pendant le traitement (voir rubrique 4.8). Comme lesautres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avecprudence chez les patients présentant une augmentation du risque de saignementliée à un traumatisme, à une intervention chirurgicale ou à toute autrecause et chez les patients traités par Acide Acétylsalicylique (AAS),héparine, anti GPIlb-Illa, Anti- Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) ycompris les inhibiteurs de la COX-2, par inhibiteur sélectif de la recapture dela sérotonine (ISRS), par médicament mixte adrénergique-sérotoninergi­que,par d’autres antiagrégants plaquettaires, par anticoagulants oraux, parthrombolytiques ou par tout autre médicament associé à un risque desaignement tels que l’anagrélide, défibrotide, cobimétinib, ibrutinib oupentoxifylline (voir rubrique 4.5).

L’utilisation du clopidogrelavec l’acide acetylsalicylique estdéconseillée en dehors des indications validées dans les syndromescoro­nariens aigus.

Une recherche soigneuse de tout signe de saignement, y compris de saignementocculte, doit être effectuée notamment pendant les premières semaines detraitement et/ou après gestes cardiaques invasifs ou chirurgie.L'ad­ministration simultanée de clopidogrel et d'anticoagulants oraux n'est pasrecommandée, ces associations pouvant augmenter l'intensité des saignements(voir rubrique 4.5).

Dans le cas d'une intervention chirurgicale programmée, si un effetanti-agrégant plaquettaire n'est temporairement pas souhaitable, il convientd'arrêter le traitement par le clopidogrel 7 jours avant l'intervention. Lesmalades doivent informer leurs médecins et dentistes du traitement par leclopidogrel avant un geste chirurgical programmé et avant la prescription d'unnouveau médicament. Le clopidogrel allonge le temps de saignement et doit doncêtre utilisé avec prudence chez les patients ayant des lésions susceptiblesde saigner (en particulier gastrointestinales et intraoculaires).

Les malades doivent être informés que le traitement par le clopidogrel(pris seul ou en association avec l'AAS) est susceptible d'allonger le temps desaignement et qu'ils doivent consulter un médecin en cas de saignement anormal(par sa localisation ou sa durée).

De très rares cas de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) ont étérapportés lors de l'utilisation de clopidogrel, parfois après un court délaid'exposition. Cette affection est caractérisée par une thrombopénie et uneanémie hémolytique microangiopathique associées à des troublesneuro­logiques, des troubles de la fonction rénale ou de la fièvre. Le PTT estune affection d'évolution potentiellement fatale qui impose un traitementrapide incluant la plasmaphérèse.

Des cas d'hémophilie acquise ont été rapportés lors de l'utilisation declopidogrel. En cas de confirmation de prolongation du temps de céphalineactivée (TCA) isolée, avec ou sans saignement, une hémophilie acquise doitêtre envisagée. Les patients chez lesquels le diagnostic d'hémophilie acquiseest confirmé doivent être pris en charge par un spécialiste et le traitementpar clopidogrel doit être arrêté.

En l'absence de données, le clopidogrel n'est pas recommandé dans les7 premiers jours après un accident vasculaire cérébralisché­mique aigu.

Pharmacogénétique : chez les patients qui sont métaboliseurs lents duCYP2C19, le clopidogrel administré aux doses recommandées entraîne moins deformation de métabolite actif du clopidogrel et a un effet antiagrégantpla­quettaire moindre. Il existe des tests permettant d'identifier le génotypedu CYP2C19 des patients.

Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par leCYP2C19, l'utilisation de médicaments inhibant l'activité de cette enzymeserait susceptible d'entraîner une diminution du taux de métabolite actif duclopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Parmesure de précaution, l'association d'inhibiteurs puissants ou modérés duCYP2C19 doit être déconseillée (voir rubrique 4.5 pour la liste desinhibiteurs du CYP2C19 ; voir aussi rubrique 5.2).

Substrats du CYP2C8

La prudence est nécessaire chez les patients recevant un traitementcon­comitant par clopidogrel et un médicament substrat du CYP2C8.

Des réactions croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, ilconvient donc de rechercher chez les patients tout antécédentd'hy­persensibilité à une thiénopyridine (telle que clopidogrel, ticlopidine,pra­sugrel) (voir rubrique 4.8). Les thiénopyridines peuvent provoquer desréactions allergiques légères à sévères tels qu'un rash, un angioedème,ou des réactions hématologiques croisées telles qu'une thrombocytopénie ouune neutropénie. Les patients ayant un antécédent de réaction allergiqueet/ou de réaction hématologique à une thiénopyridine ont un risque accru deprésenter la même ou une autre réaction à une autre thiénopyridine. Il estrecommandé de surveiller la survenue des signes d'hypersensibilité chez lespatients ayant un antécédent d'allergie à une thiénopyridine.

On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation duclopidogrel chez des malades ayant une insuffisance rénale. Le clopidogrel seradonc utilisé avec prudence chez ce type de malade (voir rubrique 4.2).

De même, l'expérience avec le clopidogrel est limitée chez les maladesprésentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d'entraîner unediathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence danscette population (voir rubrique 4.2).

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient de l’huile de soja et peut provoquer des réactionsd’hy­persensibilité (urticaire, choc anaphylactique). Son utilisation estcontre-indiquée en cas d’allergie à l’arachide ou au soja (voirrubrique 4.3)

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments associés à un risque de saignement

L’utilisation concomitante de médicaments associés à un risque desaignements (tels que les anticoagulants oraux, les héparines et moléculesappa­rentées, les thrombolytiques, les AINS ou toute autre substance ayant despropriétés antiagrégantes plaquettaires) majore le risque de saignement etdoit être prise en compte en maintenant une surveillance cliniquerégulière.

Anticoagulants oraux : l'administration simultanée de clopidogrel etd'anticoagulants oraux (tels que l’acénocoumarol, l’apixaban, ledabigatran, la fluindione, la phénindione, le rivaroxaban, la warfarine) n'estpas recommandée, ces associations pouvant augmenter l'intensité dessaignements (voir rubrique 4.4). Bien que l'administration de 75 mg/jr declopidogrel n'ait pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de laS-warfarine, ni l'INR (International Normalised Ratio) chez les patientstraités au long cours par la warfarine, l'association du clopidogrel et de lawarfarine augmente le risque de saignement, en raison de leurs effetsindépendants sur l'hémostase.

Anti GPllb-IIIa : le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez lespatients traités par anti GPIlb-Illa (tels que l’abciximab, l’eptifibatide,le tirofiban), en raison d’une augmentation du risque de saignement (voirrubrique 4.4).

Acide acétylsalicylique (AAS) : l'AAS n'a pas modifié l'inhibition exercéepar le clopidogrel sur l'agrégation plaquettaire induite par l'adénosinedip­hosphate (ADP), tandis que le clopidogrel a potentialisé l'activité del'AAS sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. Cependant,l'ad­ministration simultanée de 500 mg d'AAS deux fois par jour pendant unejournée n'a pas modifié de façon significative l'allongement du temps desaignement provoqué par le clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entrele clopidogrel et l'AAS est possible, conduisant à une augmentation du risquede saignement (voir rubrique 5.1). Cependant, le clopidogrel et l'AAS ont étéadministrés en association pendant des durées allant jusqu'à un an (voirrubrique 5.1).

Par conséquent, l’association est déconseillée en dehors des indicationsvalidées pour cette association dans les syndromes coronariens aigus.

Dans les indications validées pour cette association dans les syndromescoro­nariens aigus, une surveillance clinique devra être entreprise.

Héparine : dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il n'apas été nécessaire de modifier la posologie de l'héparine et l'activité del'héparine sur la coagulation n'a pas été altérée. L'administrati­onsimultanée d'héparine n'a pas modifié l'inhibition de l'agrégationpla­quettaire due au clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre leclopidogrel et l'héparine est possible, conduisant à une augmentation durisque de saignement. Par conséquent, l'administration simultanée de ces deuxproduits devra être entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4).

Thrombolytiques : la tolérance de l'administration simultanée declopidogrel, de thrombolytiques spécifiques ou non de la fibrine etd'héparines a été étudiée chez des patients présentant un infarctus dumyocarde aigu. La fréquence des saignements cliniquement significatifs a étésimilaire à celle observée lors de l'administration simultanée dethrombolytiques et d'héparine avec l'AAS (voir rubrique 4.8). Par conséquent,le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients traités parthrombolytiques (tels que l’altéplase, le rétéplase, la streptokinase, leténectéplase, l’urokinase) en raison d’une augmentation du risque desaignement.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : une étude clinique réaliséechez des volontaires sains a montré que l'administration concomitante declopidogrel et de naproxène a augmenté la fréquence des hémorragiesdi­gestives occultes. Cependant, en raison du manque d'études d'interactionsavec d'autres AINS, il n'est pas actuellement clairement établi si le risqued'augmen­tation de saignements gastro-intestinaux existe avec tous les AINS. Parconséquent, l'association clopidogrel/AINS y compris les inhibiteurs de laCOX-2 impose la prudence, en raison d’une augmentation du risque desaignement, notamment gastro-intestinal (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) : les ISRSayant une action sur l'activation plaquettaire et augmentant le risque desaignement, l'administration concomitante d'un ISRS avec le clopidogrel doitêtre entreprise avec prudence.

Médicaments mixtes adrénergiques-sérotoninergiques : l'administrati­onconcomitante de ces médicaments avec le clopidogrel doit être entreprise avecprudence, en raison d’une augmentation du risque de saignement.

Anagrélide : l’utilisation concomitante de l’anagrélide estdéconseillée, en raison de majoration des événements hémorragiques (voirrubrique 4.4).

Défibrotide : l’utilisation concomitante du défibrotide estdéconseillée, en raison d’un risque hémorragique accru (voirrubrique 4.4).

Cobimétinib : le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez lespatients traités par le cobimétinib, en raison d’un risque accru desaignement. L’administration concomitante de ces deux produits nécessite unesurveillance clinique régulière (voir rubrique 4.4).

Ibrutinib : le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez lespatients traités par ibrutinib, en raison d’une augmentation du risquehémorragique. Leur administration concomitante nécessite une surveillancecli­nique régulière (voir rubrique 4.4).

Pentoxifylline : l’utilisation concomitante de clopidogrel et depentoxyfilline doit être effectuée avec prudence, en raison d’uneaugmentation du risque de saignement (voir rubrique 4.4).

Autres antiagrégants plaquettaires : le clopidogrel doit être utilisé avecprudence, chez les patients traités par toute autre substance ayant despropriétés antiagrégantes plaquettaires (exemple : cangrélor, caplacizumab,e­poprostenol, éribuline, iloprost, iloprost trometamol, prasugrel, protéine cactivée recombinante, protéine c humaine, ticagrelor, ticlopidine,tre­prostinil), en raison d’une augmentation du risque de saignement.

Effets d’autres substances actives sur le clopidogrel

Inhibiteurs du CYP2C19 : le clopidogrel étant transformé en métaboliteactif en partie par le CYP2C19, l'utilisation de médicaments inhibantl'activité de cette enzyme serait susceptible d'entraîner une diminution dutaux du métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cetteinteraction est incertaine. Par mesure de précaution, l'association­d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Les médicaments inhibant le CYP2C19 sont notamment : oméprazole etésoméprazole, fluvoxamine, fluoxétine, moclobémide, voriconazole,flu­conazole, ticlopidine, cimétidine, carbamazépine, oxcarbazépine,chlo­ramphénicol et efavirenz.

Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) :

L'administration de 80 mg d'oméprazole en une prise par jour, soit en mêmetemps que le clopidogrel, soit à 12 heures d'intervalle, a diminuél'exposition au métabolite actif de 45% (à la dose de charge) et de 40% (à ladose d'entretien). L'inhibition de l'agrégation plaquettaire a égalementdiminué, de 39% (à la dose de charge) et de 21% (à la dose d'entretien). Uneinteraction similaire est attendue avec l'ésoméprazole.

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cetteinteraction pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) en termes desurvenue d'événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans desétudes observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l'association­d'oméprazole ou d'ésoméprazole doit être déconseillée (voirrubrique 4.4).

Une diminution moins prononcée de l'exposition au métabolite actif a étéobservée avec le pantoprazole ou le lansoprazole.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ont diminué de 20% (àla dose de charge) et de 14% (à la dose d'entretien) lors de l'association de80 mg de pantoprazole en une prise par jour. L'inhibition moyenne del'agrégation plaquettaire a également diminué de 15% et 11%, respectivement.Ces résultats indiquent que le pantoprazole peut être associé auclopidogrel.

Il n'y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisantl'acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 ou les antiacidesinter­fèrent avec l'activité antiplaquettaire du clopidogrel.

Thérapies antirétrovirales boostées :

Une exposition significativement plus faible au métabolite actif duclopidogrel et une réduction de l’inhibition plaquettaire ont étédémontrées chez des patients infectés par le VIH traités par des thérapiesanti­rétrovirales (TAR) boostées par du ritonavir ou du cobicistat. Bien que lapertinence clinique de ces résultats soit incertaine, des notificationsspon­tanées ont signalé des patients infectés par le VIH traités par une TARboostée, qui ont subi des réocclusions après une désobstruction ou qui ontprésenté des événements thrombotiques dans le cadre d’un schémathérapeutique incluant une dose de charge de clopidogrel. L’exposition auclopidogrel et l’inhibition plaquettaire moyenne peuvent être diminuées parune utilisation concomitante de ritonavir. Par conséquent, l’utilisation­concomitante de clopidogrel et de TAR boostées doit être déconseillée.

Effets du clopidogrel sur d’autres substances actives

Substrats du CYP2C8 : Il a été montré que le clopidogrel augmentaitl’ex­position au répaglinide chez des volontaires sains. Des études in vitroont montré que l’augmentation de l’exposition au répaglinide est due àl’inhhibition du CYP2C8 par le métabolite glucuronide du clopidogrel.L’ad­ministration concomitante de clopidogrel et de médicaments principalemen­téliminés par métabolisation par le CYP2C8 (par exemple, le répaglinide, lepaclitaxel, le sélexipag) doit être réalisée avec prudence, en raison durisque d’augmentation des concentrations plasmatiques et majoration de leurseffets indésirables (voir rubrique 4.4).

En ce qui concerne le sélexipag, une surveillance clinique étroite estnécessaire pendant l’association et la posologie du sélexipag doit êtreréduite de moitié (une seule prise/jour).

Phénytoïne : en cas d’administration concomitante du clopidogrel et de laphénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne), une surveillance cliniqueet un contrôle des concentrations plasmatiques de la phénytoïne doivent êtreeffectué, en raison d’un risque d’augmentation des concentration­splasmatiques de la phénytoïne (par inhibition du métabolise de laphénytoïne) avec des signes de surdosage.

Opioïdes : Comme avec les autres traitements oraux inhibiteurs de P2Y12, laco-administration des agonistes opioïdes peut retarder et réduirel’absorption du clopidogrel, vraisemblablement en raison d’un ralentissementde la vidange gastrique. La pertinence clinique n’est pas connue. Envisagerl’uti­lisation d’un médicament antiplaquettaire par voie parentérale chezles patients présentant un syndrome coronaire aigu nécessitant laco-administration de morphine ou d’autres agonistes opioïdes.

Autres médicaments

Plusieurs autres études cliniques ont été réalisées en vue dedéterminer les éventuelles interactions pharmacodynamiques etpharmacociné­tiques entre le clopidogrel et d'autres médicaments administréssi­multanément. Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan cliniquen'a été constatée lors de l'administration simultanée de clopidogrel etd'aténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus,l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas présenté de modificationsen­sible en cas d'administration simultanée de phénobarbital oud'oestrogènes.

L'administration concomitante du clopidogrel n'a pas modifié les paramètresphar­macocinétiques de la digoxine ni ceux de la théophylline. Les antiacidesn'ont pas eu d'influence sur l'absorption du clopidogrel.

Les données de l'étude CAPRIE montrent que l'association du tolbutamide(qui est métabolisé par le CYP2C9) avec le clopidogrel est bien tolérée.

En dehors des interactions médicamenteuses spécifiques décrites ci-dessus,aucune autre étude d'interaction entre le clopidogrel et certains médicamentscou­ramment utilisés chez les patients ayant une maladie athérothrombotique n'aété réalisée. Cependant, les patients inclus dans les études cliniques duclopidogrel ont reçu de nombreux médicaments associés incluant desdiurétiques, bêtabloquants, IEC, inhibiteurs calciques,hypocho­lestérolémian­ts, vasodilatateurs coronariens, antidiabétiques (dontl'insuline), antiépileptiques et anti GPllb-llla, sans manifestation notabled'inte­raction médicamenteuse cliniquement significative.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Dans la mesure où il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation duclopidogrel pendant la grossesse, par mesure de précaution, il est préférablede ne pas utiliser le clopidogrel pendant la grossesse.

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ouindirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal,l'accou­chement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Dans l'espèce humaine il n'existe pas de données concernant l'excrétion duclopidogrel dans le lait maternel. Les études réalisées chez l'animal ontmontré une excrétion du clopidogrel dans le lait maternel.

Par mesure de précaution, l'allaitement ne devrait pas être continué encas de traitement par clopidogrel.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'altération de lafertilité avec le clopidogrel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le clopidogrel n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 44 000 patien­tsayant participé aux études cliniques dont plus de 12 000 ont été traitéspendant un an ou plus. Dans le cadre de l'étude CAPRIE, la tolérance duclopidogrel 75 mg/jour s'est montré globalement comparable à celle de l'AAS325 mg/jour, indépendamment de l'âge, du sexe et de la race. Les effetsindésirables notables au plan clinique qui ont été enregistrés au cours desétudes CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE-A sont présentés ci-après.En plus de l'expérience au cours des études cliniques, des effetsindésirables ont été spontanément rapportés.

Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés tant dans les études cliniques que depuis la mise sur le marché.Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement.

Dans CAPRIE, chez les malades traités par clopidogrel ou par AAS, lafréquence globale de saignements a été de 9,3%. La fréquence des épisodessévères était similaire pour le clopidogrel et pour l'AAS.

Dans CURE, il n'a pas été constaté d'augmentation des saignements majeursavec l'association clopidogrel + AAS dans les 7 jours suivant un pontagecoronarien chez les malades qui avaient arrêté leur traitement plus de5 jours avant la chirurgie. Chez les malades qui sont restés sous traitementau cours de ces 5 jours, cette fréquence a été de 9,6% pour le groupeclopidogrel + AAS et de 6,3% pour le groupe placebo +AAS.

Dans CLARITY, une augmentation globale des saignements a été constatéedans le groupe clopidogrel + AAS vs le groupe placebo + AAS. La fréquence dessaignements majeurs était similaire entre les 2 groupes. Ceci était homogènedans les sous-groupes de patients définis selon les caractéristiques initialesdes patients et le type de traitement fibrinolytique ou d'héparine.

Dans COMMIT, le taux global des hémorragies majeures non cérébrales et deshémorragies cérébrales était faible et similaire dans les 2 groupes.

Dans ACTIVE-A, le taux de saignements majeurs a été supérieur dans legroupe clopidogrel + AAS par rapport au groupe placebo + AAS (6,7% versus 4,3%).Les saignements majeurs étaient essentiellement d'origine extracrânienne dansles 2 groupes (5,3% dans le groupe clopidogrel + AAS versus 3,5% dans le groupeplacebo + AAS), principalement d'origine gastro-intestinale (3,5% vs 1,8%). Il ya eu plus de saignements intracrâniens dans le groupe clopidogrel + AAS quedans le groupe placebo + AAS (respectivement 1,4% versus 0,8%). Il n'y a euaucune différence statistiquement significative entre les 2 groupes, ni surles hémorragies à issue fatale (1,1% dans le groupe clopidogrel + AAS versus0,7% dans le groupe placebo + AAS), ni sur les AVC hémorragiques(res­pectivement 0,8% versus 0,6%).

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables survenus soit pendant les études cliniques soitspontanément rapportés, sont présentés dans le tableau ci-dessous. Leurfréquence est définie en utilisant la convention suivante : fréquent(>1/100 à <1/10) ; peu fréquent (>1/ 1000 à <1/100) ; rare(>1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).Pour chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

* Information relative au clopidogrel, avec fréquence «indéterminée »

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage peut conduire à un allongement du temps de saignement et à descomplications hémorragiques. L'instauration d'un traitement approprié doitêtre envisagée en cas de saignement.

Il n'existe aucun antidote connu à l'activité pharmacologique duclopidogrel. Si une correction rapide d'un temps de saignement prolongé estnécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets duclopidogrel.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de l'agrégation plaquettaireà l'exclusion de l'héparine, code ATC : B01AC-04.

Le clopidogrel est une pro-drogue dont l'un des métabolites est uninhibiteur de l'agrégation plaquettaire.

Le clopidogrel doit être métabolisé par les enzymes du cytochrome P450pour que soit synthétisé son métabolite actif qui inhibe l'agrégationpla­quettaire. Le métabolite actif du clopidogrel inhibe de façon sélective lafixation de l'adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire P2Y12,et donc l'activation du complexe GPIlb/Illa provoquée par l'ADP, de sorte quel'agrégation plaquettaire est inhibée. Suite à cette fixation irréversible,le fonctionnement des plaquettes est modifié pour le reste de leur durée devie (environ 7 à 10 jours) et la restauration d'une fonction plaquettairenormale correspond à la période de renouvellement des plaquettes.L'a­grégation plaquettaire provoquée par d'autres agonistes de l'ADP estégalement inhibée par la neutralisation de l'amplification de l'activationpla­quettaire par l'ADP libéré.

Le métabolite actif étant synthétisé par les enzymes du cytochrome P450,dont certaines sont polymorphes ou inhibées par d'autres médicaments, tous lespatients n'auront pas une inhibition plaquettaire adaptée.

L'administration répétée de 75 mg par jour s'est traduite par uneinhibition importante de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP à partirdu 1er jour de traitement ; cette inhibition augmente progressivement pouratteindre un plateau d'équilibre entre le 3ème et le 7ème jour. A l'étatd'équ­ilibre, la dose quotidienne de 75 mg par jour a permis d'obtenir un tauxmoyen d'inhibition de 40% à 60%. L'agrégation plaquettaire et le temps desaignement sont revenus progressivement à leurs valeurs initiales,géné­ralement dans les 5 jours après l'arrêt du traitement.

La tolérance et l'efficacité du clopidogrel ont été évaluées au coursde 5 études menées en double-aveugle chez plus de 88 000 patients :l'étude CAPRIE qui a comparé le clopidogrel à l'AAS et les études CURE,CLARITY, COMMIT et ACTIVE-A qui ont comparé le clopidogrel à un placebo, les2 médicaments étant administrés en association à l'AAS et à d'autrestraitements conventionnels.

Infarctus du myocarde (IDM) récent, accident vasculaire cérébral récentou artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie

L'étude CAPRIE a inclus 19 185 malades ayant une localisationd'at­hérothrombose qui s'est manifestée par un infarctus du myocarde récent(< 35 jours), un accident vasculaire cérébral ischémique récent (entre7 jours et 6 mois) ou une artériopathie oblitérante des membres inférieurs(AOMI) établie. Les malades ont été répartis de façon aléatoire dans lesdeux groupes de traitement : clopidogrel à raison de 75 mg/jour ou AAS àraison de 325 mg/jour et ils ont été suivis pendant 1 à 3 ans. Dans lesous-groupe des malades inclus pour infarctus du myocarde, la plupart ont reçude l'AAS pendant les tout premiers jours suivant la phase aiguë d'infarctus dumyocarde.

Le clopidogrel a réduit de façon significative la fréquence de survenue denouveaux accidents ischémiques (critère d'évaluation combinant l'infarctus dumyocarde, l'accident vasculaire cérébral ischémique et le décès d'originevascu­laire) par rapport à l'AAS. Dans l'analyse en intention de traiter,939 é­vénements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et1 020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif (RRR)8,7%, [95% IC : 0,2 à 16,4; p=0,045). Ceci permet, par rapport à l'AAS,d'éviter chez 10 patients supplémentaires (IC : 0 à 20), sur1 000 traités pendant 2 ans, la survenue d'un nouvel événementisché­mique. L'analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montreaucune différence significative entre le clopidogrel (5,8%) et l'AAS(6,0%).

Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus dumyocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie­oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important(atte­ignant une significativité statistique de p=0,003) chez les malades incluspour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plusparticulière­ment chez ceux qui avaient aussi un antécédent d'infarctus dumyocarde) (RRR=23,7%; IC : 8,9 à 36,2) et plus faible (non significative­mentdifférent de l'AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral(RRR=7,3% ; IC : –5,7 à 18,7 [p=0,258]). Chez les malades qui ont étéinclus dans l'étude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent,le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais nonstatistiquement différent de celui sous AAS (RRR=-4,0%; IC : –22,5 à 11,7[p=0,639]). De plus, une analyse en sous-groupe par âge a suggéré que lebénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieurà celui observé chez les malades âgés de 75 ans ou moins.

Puisque l'étude CAPRIE n'a pas été conçue pour avoir la puissancestatis­tique nécessaire pour évaluer l'efficacité dans chacun dessous-groupes, il n'est pas évident que les différences observées dans laréduction du risque relatif en fonction de l'événement qualifiant soientréelles ou le résultat du hasard.

Syndrome coronaire aigu

L'étude CURE a inclus 12 562 patients ayant un syndrome coronaire aigusans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sansonde Q) et se présentant dans les 24 heures suivant le début du plus récentépisode d'angor ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les patientsdevaient avoir des modifications ECG compatibles avec un nouvel épisodeischémique ou des enzymes cardiaques élevées ou des troponines I ou Tsupérieures à au moins deux fois la limite supérieure de la normale. Lesmalades ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge de 300 mgsuivie par 75 mg par jour, N=6 259) ou du placebo (N=6 303), les deux groupesrecevant en association de l'AAS (75 à 325 mg par jour) et d'autrestraitements standards. Les patients ont été traités pendant une durée allantjusqu'à 1 an. Dans CURE, 823 patients (6,6%) ont été traités de façonconcomitante par des anti GPIlb-llla. Un traitement par héparine a étéadministré chez plus de 90% des patients et le risque relatif de saignemententre le clopidogrel et le placebo n'a pas été significativement influencépar le traitement concomitant par héparine.

Le nombre de patients présentant un des composants du critère du jugementprincipal [décès cardiovasculaire (CV), infarctus du myocarde (IDM) ouaccident vasculaire cérébral] a été de 582 (9,3%) dans le groupe traité parclopidogrel et de 719 (11,4%) dans le groupe traité par le placebo,corres­pondant à une réduction du risque relatif (RRR) de 20% (IC à 95% :10%-28%, p=0,00009) en faveur du groupe traité par le clopidogrel (RRR de 17%chez les patients traités de façon conservatrice, de 29% lorsqu'ilsbéné­ficiaient d'une angioplastie coronaire avec ou sans pose de stent et de10% lorsqu'ils bénéficiaient d'un pontage coronarien). De nouveauxévénements cardiovasculaires (critère principal) ont été évités avec uneréduction du risque relatif de 22% (IC : 8,6–33,4), 32% (IC : 12,8–46,4),4% (IC : –26,9–26,7), 6% (IC : –33,5–34,3) et 14% (IC: –31,6¬44,2) durant les intervalles respectifs suivants : 0–1 mois, 1–3mois, 3–6 mois, 6–9 mois et 9–12 mois. Ainsi, au-delà de 3 mois detraitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel + AAS n'a pasaugmenté alors que le risque hémorragique persistait (voir rubrique 4.4).

L'utilisation du clopidogrel dans CURE a été associée à une diminution durecours au traitement thrombolytique (RRR=43,3%; IC : 24,3%-57,5%) et aux antiGPIlb-Illa (RRR=18,2% ; IC : 6,5%-28,3%).

Le nombre de patients présentant un des composants du co-critère dejugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral ou ischémieréfrac­taire) a été de 1 035 (16,5%) dans le groupe traité par leclopidogrel et de 1 187 (18,8%) dans le groupe traité par le placebo,corres­pondant à une réduction du risque relatif de 14% (IC à 95% : 6%-21%,p=0,0005) en faveur du groupe traité par le clopidogrel. Ce bénéfice étaitsurtout lié à la réduction statistiquement significative de l'incidence desinfarctus du myocarde [287 (4,6%) dans le groupe traité par le clopidogrel et363 (5,8%) dans le groupe placebo]. Il n'a pas été observé d'effet sur lafréquence des réhospitalisations pour angor instable.

Les résultats obtenus sur des populations de patients présentant descaractéristiques différentes (tel que angor instable ou IDM sans onde Q,niveau de risque faible à élevé, diabète, nécessité d'unerevascula­risation, âge, sexe, etc…) ont été cohérents avec les résultatsde l'analyse principale. En particulier, dans une analyse post-hoc portant sur2 172 patients (soit 17 % de la population totale de l'étude CURE) ayantbénéficié d'une pose de stent (Stent-CURE), les données ont montré uneréduction significative du risque relatif de 26,2% en faveur du clopidogrelcomparé au placebo sur le critère de jugement principal (décès CV, IDM,accident vasculaire cérébral), ainsi qu'une réduction significative du risquerelatif de 23,9% sur le co-critère de jugement principal (décès CV, IDM,accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire). Par ailleurs, leprofil de tolérance du clopidogrel dans ce sous-groupe de patients n'a passoulevé de problème particulier. Ainsi, les résultats de ce sous-groupe sontcohérents avec les résultats de l'ensemble de l'étude.

Le bénéfice observé avec le clopidogrel a été indépendant des autrestraitements à visée cardiovasculaire administrés en phase aiguë ou au longcours (tels que héparine / HBPM, anti GPIlb-llla, hypolipémiants,bêta­bloquants et IEC). L'efficacité du clopidogrel a été observéeindépen­damment de la dose d'aspirine (75 à 325 mg par jour).

Chez les patients ayant un IDM aigu avec sus-décalage du segment ST, latolérance et l'efficacité du clopidogrel ont été évaluées dans 2 étudesrandomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo : CLARITY etCOMMIT.

L'étude CLARITY a inclus 3 491 patients se présentant dans les12 premières heures d'un IDM avec sus-décalage du segment ST et pour lesquelsun traitement thrombolytique était programmé. Les patients ont reçu duclopidogrel (dose de charge de 300 mg puis 75 mg/jour, n=1 752) ou un placebo(n=1 739), en association pour les 2 groupes à l'AAS (150 à 325 mg en dosede charge puis 75 à 162 mg/jour), à un agent fibrinolytique et, si indiqué,une héparine. Les patients ont été suivis pendant 30 jours. Le critèreprincipal d'évaluation était défini par la survenue du critère combinéassociant l'occlusion de l'artère responsable de l'infarctus vue à lacoronarographie réalisée avant la sortie de l'hôpital, le décès ou larécidive d'un IDM avant la coronarographie. Pour les patients n'ayant pas eu decoronarographie, le critère principal d'évaluation était le décès ou unerécidive d'IDM avant le 8ème jour ou avant la sortie de l'hôpital. Dans lapopulation de l'étude, 19,7% des patients inclus étaient des femmes et 29,2%des patients avaient 65 ans ou plus. Au total, 99,7% des patients ont reçu desfibrinolytiques (spécifiques de la fibrine : 68,7%, non spécifiques de lafibrine : 31,1%), 89,5% une héparine, 78,7% des bêtabloquants, 54,7% desinhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et 63% des statines.

Quinze pourcent (15,0%) des patients du groupe clopidogrel et 21,7% du groupeplacebo ont présenté un évènement du critère principal ce qui représenteune réduction du risque absolu de 6,7% et une réduction des odds de 36% enfaveur du clopidogrel (IC 95% : 24–47%; p <0,001), essentiellement due àune diminution du taux d'occlusion de l'artère responsable de l'infarctus. Cebénéfice était homogène dans les sous-groupes pré-spécifiés incluantl'âge et le sexe des patients, la localisation de l'infarctus et le type defibrinolytique ou d'héparine utilisé.

L'étude COMMIT a été menée selon un plan factoriel 2×2 et a inclus45 852 p­atients présentant une suspicion d'IDM, dans les 24 heures après ledébut des symptômes associés à des anomalies à l'ECG (sus-décalage dusegment ST, sous-décalage du segment ST ou bloc de branche gauche). Lespatients ont reçu du clopidogrel (75 mg/jour, n=22 961) ou un placebo(n=22 891) en association à l'AAS (162 mg/jour) pendant 28 jours ou jusqu'àla sortie de l'hôpital. Les 2 critères principaux d'évaluation étaient lesdécès de toutes causes et la 1ère survenue d'un évènement du critèrecombiné associant récidive d'infarctus, accident vasculaire cérébral oudécès. Dans la population de l'étude 27,8% des patients inclus étaient desfemmes, 58,4% des patients avaient 60 ans ou plus (26% avaient 70 ans ou plus)et 54,5% des patients ont reçu un traitement fibrinolytique.

Le clopidogrel a réduit significativement le risque relatif de décèstoutes causes de 7% (p=0,029) et le risque relatif du critère combinéassociant récidive d'infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès de 9%(p=0,002), ce qui représente une réduction du risque absolu de 0,5% et 0,9%respectivement. Ce bénéfice était homogène quel que soit l'âge, le sexe etla présence ou non d'un traitement fibrinolytique et ce bénéfice a étéobservé dès les premières 24 heures.

Désescalade des agents inhibiteurs des P2Y12 dans le SyndromeCorona­ire Aigu

Le changement de traitement (switch) à partir d’un plus puissantinhibiteur des récepteurs P2Y12 vers le clopidogrel en association àl’aspirine, après la phase aigüe d’un Syndrome Coronaire Aigu (SCA) aété évalué dans deux études randomisées – TOPIC et TROPICAL-ACS. Ils’agit de deux études indépendantes réalisées par un tiers et portant surdes évènements cliniques.

Le bénéfice clinique apporté par les plus puissants inhibiteurs des P2Y12,ticagrelor et prasugrel, dans leurs études pivotales est lié à une réductionsigni­ficative des récidives d’évènements ischémiques (incluant laThrombose de Stent (TS) aiguë et sub-aiguë, l’Infarctus du Myocarde (IDM) etla revascularisation en urgence). Bien que le bénéfice ischémique ait étéconstant au cours de la première année, une réduction plus importante de larécidive ischémique post SCA a été observée dans les premiers jourssuivants l’initiation du traitement. En revanche, des analyses post-hoc ontdémontré une augmentation statistiquement significative du risque desaignement avec les plus puissants inhibiteurs des P2Y12, survenantprin­cipalement durant la phase d’entretien, au-delà du premier mois après unSCA. TOPIC et TROPICAL-ACS ont été conçues pour étudier comment limiter lesévènements hémorragiques tout en maintenant l’efficacité.

TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)

Cet essai randomisé, en ouvert, a inclus des patients avec SCA nécessitantune Intervention Coronarienne Percutanée (ICP). Les patients sous traitementpar aspirine associée à un plus puissant inhibiteur des P2Y12 et neprésentant pas d’effets indésirables à un mois, changeaient de traitementpour une association fixe de clopidogrel plus aspirine (désescalade de ladouble antiagrégation-plaquettaire (DAPT)) ou continuaient le même traitement(DAPT inchangée).

Au total, 645 sur 646 patients avec syndrome coronarien aigu avecsus-décalage du segment ST (STEMI), ou sans-sus décalage du segment ST(NSTEMI) ou angor instable ont été analysés. (DAPT Désescalade (n=322) ;DAPT inchangée (n=323)). 316 patients (98,1%) dans le groupe DAPT désescaladeet 318 patients (98,5%) dans le groupe DAPT inchangée ont été suivis pendantun an. La durée médiane de suivi pour les deux groupes était de 359 jours.Les caractéristiques de la cohorte étudiée étaient similaires dans les deuxgroupes.

Le critère composite principal, comportant les décès cardiovascula­ires,accidents vasculaires cérébraux, revascularisation en urgence, saignementsavec un score hémorragique BARC (Bleeding Academic Research Consortium) ≥2, aété mesuré un an après un SCA. Ce critère composite est survenu chez43 patients (13,4%) dans le groupe DAPT désescalade et chez 85 patients(26,3%) dans le groupe DAPT inchangée (p<0,01). Cette différencesta­tistiquement significative était principalement soutenue par desévènements hémorragiques moins fréquents, sans différence constatée dansles événements ischémiques (p=0,36), alors que les saignements avec un scoreBARC ≥2 sont apparus moins fréquemment dans le groupe DAPT désescalade(4,0%) contre (14,9%) dans le groupe DAPT inchangée (p<0,01). Lesévénements hémorragiques définis comme tous types de saignements BARC sontsurvenus chez 30 patients (9,3%) dans le groupe DAPT désescalade et chez76 patients (23,5%) dans le groupe DAPT inchangée (p<0.01).

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on ChronicAntiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes)

Cet essai randomisé, en ouvert, a inclus 2 610 patients avec desbiomarqueurs de SCA positifs après une ICP réussie. Les patients étaientrandomisés pour recevoir soit prasugrel 5 ou 10mg/j (Jours 0–14) (n=1306),soit prasugrel 5 ou 10mg/j (Jours 0– 7) puis une désescalade vers leclopidogrel 75mg/j (Jours 8–14) (n=1 304) en association avec l’aspirine(<100mg/j). Au jour 14, un test de fonction plaquettaire était effectué.Les patients uniquement sous prasugrel seul poursuivaient leur traitementpendant 11,5 mois.

Les patients en désescalade étaient soumis à un test de Haute RéactivitéPla­quettaire (HRP). Si ce test montrait un HRP≥46 unités, les patientsétaient re-escaladés vers prasugrel 5 ou 10mg/j pour 11,5 mois ; si ce testmontrait un HRP<46 unités, les patients poursuivaient leur traitement sousclopidogrel 75mg/j pendant 11,5 mois. En conséquence, le groupe désescaladeguidée par le test de fonction plaquettaire comportait des patients sousprasugrel (40%) et sous clopidogrel (60%). Tous les patients poursuivaient leurtraitement par aspirine et étaient suivis pendant un an.

Le critère principal (incidence combinée de décès cardio-vasculaires,in­farctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux et saignements avec unscore BARC≥2 à 12 mois) a été atteint, montrant unenon-infériorité.Quatre-vingt-quinze patients (7%) dans le groupe de ladésescalade guidée et 118 patients (9%) dans le groupe contrôle (pnon-infériorité = 0,0004) ont présenté un évènement. La désescaladeguidée n’a pas conduit à une augmentation du risque combinéd’évènements ischémiques (2,5% dans le groupe désescalade vs 3,2% dans legroupe contrôle ; p non-infériorité = 0,0115), ni sur le principal critèresecondaire comportant les saignements avec un score BARC≥2 ((5%) dans legroupe désescalade contre 6% dans le groupe contrôle (p=0,23)). L’incidencecumulée de tous les évènements hémorragique (score BARC de 1 à 5) étaitde 9% (114 évènements) dans le groupe de désescalade guidée versus 11%(137 évènements) dans le groupe contrôle (p=0,14)

Fibrillation auriculaire

Les études ACTIVE-W et ACTIVE-A, qui sont des études indépendantes duprogramme global ACTIVE, ont inclus des patients souffrant de fibrillationau­riculaire (FA) et qui présentaient au moins un facteur de risqued'événements vasculaires. Selon les critères d'inclusion, les médecins ontinclus des patients dans l'étude ACTIVE-W s'ils étaient candidats à untraitement par antivitamine K (AVK), tels que la warfarine. Les patientsétaient inclus dans l'étude ACTIVE-A s'ils n'étaient pas candidats à untraitement par AVK, en raison soit de leur incapacité à suivre le traitement,soit de leur réticence à un traitement par AVK.

L'étude ACTIVE-W a démontré qu'un traitement par AVK est plus efficace quel'association clopidogrel +AAS.

L'étude ACTIVE-A (n=7554) est une étude multicentrique, randomisée, endouble-aveugle, contrôlée versus placebo qui a comparé l'association declopidogrel 75 mg/jour et d'AAS (n=3772) à l'association placebo et AAS(n=3782). La posologie recommandée d'AAS était de 75 à 100 mg par jour. Lespatients étaient traités pour une durée allant jusqu'à 5 ans.

Les patients randomisés dans le programme ACTIVE présentaient une FAdocumentée, c'est-à-dire soit une FA permanente, soit au moins 2 épisodes deFA intermittente dans les 6 derniers mois, et avaient au moins un des facteursde risque suivants : âge ≥ 75 ans ; âge compris entre 55 et 74 ansassocié soit à un diabète de type 2 nécessitant un traitementmédi­camenteux, soit à un antécédent d'IDM documenté, soit à une maladiecoronaire documentée ; hypertension artérielle traitée ; antécédent d'AVC,d'accident ischémique transitoire (AIT) ou d'embolie systémique en dehors duSNC ; dysfonction ventriculaire gauche avec une FEVG < 45% ; maladievasculaire périphérique documentée. Le score de CHADS2 moyen était de 2,0(échelle de 0 à 6).

Les principaux critères d'exclusion étaient : ulcère gastroduodénal­documenté dans les 6 derniers mois ; antécédent d'hémorragiein­tracrânienne ; thrombocytopénie importante (plaquettes < 50 × 109/l) ;nécessité d'un traitement par clopidogrel ou par anticoagulant oral (ACO) ;intolérance à l'une des deux substances.

73% des patients inclus dans l'étude ACTIVE-A ne pouvaient être traitéspar AVK selon l'évaluation du médecin, en raison d'une incapacité du patientde respecter les contraintes liées au suivi de l'INR (international normalisedratio), d'une prédisposition aux chutes ou aux traumatismes crâniens, ou d'unrisque particulier de saignement ; pour 26% des patients, la décision dumédecin était basée sur la réticence du patient à suivre un traitementpar AVK.

41,8% des patients étaient des femmes. L'âge moyen était 71 ans, 41,6%des patients avaient 75 ans ou plus. 23,0% des patients ont été traités pardes antiarythmiques, 52,1% par des bétabloquants, 54,6% par des IEC et 25,4%par des statines.

832 patients (22,1%) ont présenté un des composants du critère principald'ef­ficacité (AVC, IDM, embolie systémique en dehors du SNC ou décèsd'origine vasculaire) dans le groupe clopidogrel + AAS versus 924 patients(24,4%) dans le groupe placebo + AAS (soit une réduction du risque relatif de11,1% ; IC95% : 2,4¬19,1% ; p=0,013). Cette différence est principalement dueà une diminution importante du nombre d'AVC. 296 patients (7,8%) dans legroupe clopidogrel + AAS ont présenté un AVC versus 408 patients (10,8%) dansle groupe placebo + AAS (soit une réduction du risque relatif de 28,4% ; IC95%: 16,8%-38,3% ; p=0,00001).

Une étude de titration de posologie du clopidogrel (Etude PICOLO) a étéréalisée chez 86 nouveau-nés ou nourrissons âgés au maximum de 24 moisprésentant un risque de thrombose ; aux doses consécutives de 0,01, 0,1 et0,2 mg/kg chez les nouveau-nés et les nourrissons, et de 0,15 mg/kg chez lesnouveau-nés uniquement. La dose de 0,2 mg/kg a permis d'atteindre unpourcentage moyen d'inhibition de 49,3 % (agrégation plaquettaire induite parl'ADP de 5 µM), résultat comparable à celui observé chez des adultestraités par 75 mg par jour de clopidogrel.

Dans une étude randomisée (Etude CLARINET), en double aveugle, en groupesparallèles réalisée chez 906 nouveau-nés et nourrissons atteints d'unecardiopathie congénitale cyanogène corrigée par anastomose artérielleaorto-pulmonaire ont été randomisés pour recevoir soit le clopidogrel0,2 mg/kg (n=467) soit le placebo (n=439) en combinaison avec un traitement defond concomitant jusqu'à la deuxième étape chirurgicale. La durée moyenneentre l'anastomose artérielle aorto-pulmonaire et la première administrationdu médicament à l'étude était de 20 jours. Environ 88 % des patients ontreçu de l'acide acétylsalicylique (ASA) en association à la dose de 1 à23 mg/kg/jour). Aucune différence significative entre les groupes detraitement n'a été observée sur le critère d'évaluation composite associantdécès, thrombose de l'anastomose ou intervention attribuable à une maladiecardiaque avant un délai de 120 jours après un évènement de naturethrombotique, soit respectivement (89 [19,1 %] dans le groupe clopidogrel et 90[20,5 %] dans le groupe placebo) (voir rubrique 4.2). Le saignement a étél'effet indésirable le plus fréquemment signalé dans les deux groupes(clopidogrel et placebo). Cependant, aucune différence significative des tauxde saignement n'a été observée entre les deux groupes. Lors du suivi de latolérance à long terme de cette étude, 26 patients dont l'anastomose étaittoujours en place à un an ont reçu le clopidogrel jusqu'à 18 mois.Aucuné­vénement nouveau relatif à la tolérance n'a été observé pendant le suivià long terme de cette étude.

Les études CLARINET et PICOLO ont été réalisées en utilisant unesolution reconstituée de clopidogrel.Une étude de biodisponibilité relativechez l'adulte, a montré que la solution reconstituée de clopidogrelpré­sentait une exposition similaire et une vitesse d'absorption légèrementplus rapide sur la base du principal métabolite circulant (inactif) encomparaison au comprimé autorisé.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale d'une doseunique ou de doses répétées de 75 mg/jour. Les concentrations plasmatiquesma­ximales moyennes de clopidogrel inchangé (environ 2,2 à 2,5 ng/ml aprèsadministration orale d'une dose unique de 75 mg) sont obtenues environ45 minutes après l'administration. Les données d'élimination urinaire desmétabolites de clopidogrel indiquent que le taux d'absorption est au moinségal à 50%.

In vitro, le clopidogrel et son principal métabolite circulant (inactif) selient de façon réversible aux protéines plasmatiques humaines (taux deliaison respectifs de 98% et de 94%). Cette liaison aux protéines n'est passaturable in vitro sur une large gamme de concentrations.

Le clopidogrel subit une biotransformation importante au niveauhépatique.

In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon 2 principalesvoies métaboliques : la première par le biais des estérases, conduisant àune hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (correspondant à 85% desmétabolites circulants), et la deuxième par le biais des cytochromes P450. Leclopidogrel est d'abord transformé en métabolite intermédiaire2-oxo-clopidogrel. La deuxième étape est une transformation de ce métaboliteinter­médiaire 2-oxo-clopidogrel en métabolite actif, un dérivé thiol duclopidogrel. Le métabolite actif est formé principalement par le CYP2C19 avecdes contributions de plusieurs autres enzymes CYP, notamment les CYP1A2, CYP2B6et CYP3A4. Le métabolite actif thiol, qui a été isolé in vitro, se fixerapidement et de façon irréversible aux récepteurs plaquettaires, inhibantainsi l'agrégation plaquettaire.

La Cmax du métabolite actif est multipliée par 2 après une dose de chargeunique de 300 mg de clopidogrel versus après 4 jours de traitement à unedose d'entretien de 75 mg par jour. La Cmax est observée environ 30 à60 minutes après la prise.

Après l'administration par voie orale d'une dose de clopidogrel marqué au14C chez l'homme, 50% environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46%environ dans les selles au cours des 120 heures qui suivent l'administrati­on.Après l'administration par voie orale d'une dose unique de 75 mg declopidogrel, la demi-vie d'élimination du clopidogrel est de 6 heures environ.La demi-vie d'élimination du principal métabolite circulant (inactif) a étéde 8 heures tant après administration d'une dose unique qu'aprèsadminis­tration réitérée.

Le CYP2C19 est impliqué dans la synthèse à la fois du métabolite actif etdu métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. Selon des études d'agrégationpla­quettaire réalisées ex-vivo, les propriétés pharmacocinétiques etantiagrégantes du métabolite actif du clopidogrel diffèrent selon legénotype du CYP2C19.

L'allèle CYP2C19*1 correspond à un métabolisme fonctionnel complet tandisque les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 ne sont pas fonctionnels. Les allèlesCYP2C19*2 et CYP2C19*3 représentent la majorité des allèles à fonctionréduite chez les métaboliseurs lents caucasiens (85%) et asiatiques (99%). Lesautres allèles associés à une absence de métabolisme ou à un métabolismeréduit sont moins fréquents et sont notamment les CYP2C19*4, *5, *6, *7 et *8.Un patient métaboliseur lent possède 2 allèles non fonctionnels, tels quedéfinis ci-dessus. Les fréquences publiées des génotypes du CYP2C19associés à une faible métabolisation sont d'environ 2% chez les caucasiens,4% chez les noirs et 14% chez les chinois. Il existe des tests permettantd'i­dentifier le génotype du CYP2C19 des patients.

Une étude en cross-over, menée chez 40 sujets sains, 10 dans chacun des4 groupes de métaboliseurs du CYP2C19 (ultrarapides, rapides, intermédiaireset lents), a évalué les paramètres pharmacocinétiques et les réponsesantia­grégantes après administration soit de 300 mg, suivi de 75 mg par jour,soit de 600 mg, suivi de 150 mg par jour, chaque groupe étant traité pendantune durée de 5 jours (concentration à l'équilibre). Aucune différenceimpor­tante ni dans l'exposition au métabolite actif, ni dans l'inhibitionmoyenne de l'agrégation plaquettaire (IAP) n'a été observée entre lesmétaboliseurs ultrarapides, rapides et intermédiaires. Chez les métaboliseurslents, l'exposition au métabolite actif a diminué de 63–71% par rapport auxmétaboliseurs rapides. Après administration de la posologie à 300 mg/75 mg,les réponses antiagrégantes ont diminué chez les métaboliseurs lents, avecune IAP moyenne (avec 5µM d'ADP) de 24% (à 24 heures) et de 37% (à J5).L'IAP chez les métaboliseurs rapides est de 39 % (à 24 heures) et de 58% (àJ5), celle chez les métaboliseurs intermédiaires étant de 37% (à 24 heures)et de 60% (à J5). Chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie à600 mg/150 mg, l'exposition au métabolite actif était supérieur par rapportà ceux ayant reçu la posologie à 300 mg/75 mg. De plus, l'IAP était de 32%(à 24 heures) et de 61% (à J5), soit supérieure à l'IAP chez lesmétaboliseurs lents ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg, et était similaireà l'IAP des autres groupes de métaboliseurs du CYP2C19 ayant reçu laposologie 300 mg/75 mg. La posologie optimale pour cette population n'a pasété établie dans des essais cliniques.

Dans une méta-analyse de 6 études incluant 335 sujets traités parclopidogrel à la concentration d'équilibre, l'exposition au métabolite actifa diminué de 28% chez les métaboliseurs intermédiaires et de 72% chez lesmétaboliseurs lents, tandis que l'IAP (avec 5µM d'ADP) a diminué de 5,9% etde 21,4% respectivement, par rapport aux métaboliseurs rapides. Les résultatsde cette méta-analyse sont cohérents avec ceux de l'étude présentéeci-dessus.

L'influence du génotype du CYP2C19 sur les événements cliniques chez lespatients traités par clopidogrel n'a pas été évaluée dans des essaisprospectifs, randomisés, contrôlés. Cependant, plusieurs analysesrétros­pectives ont évalué les effets chez les patients traités parclopidogrel en fonction du génotype : CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428),CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) et ACTIVE-A (n=601), ainsi queplusieurs études de cohorte publiées.

Dans TRITON-TIMI 38 et dans 3 des études de cohorte (Collet, Sibbing,Giusti), les patients métaboliseurs intermédiaires et lents, rassemblés dansun même groupe, ont présenté un taux d'événements cardiovascula­ires(décès, infarctus du myocarde et AVC) ou de thrombose de stent supérieur auxmétaboliseurs rapides.

Dans CHARISMA et dans 1 des études de cohorte (Simon), l'augmentation dutaux d'événements n'a été observée que chez les métaboliseurs lents, parrapport aux métaboliseurs rapides.

Dans CURE, CLARITY, ACTIVE-A et dans 1 des études de cohorte (Trenk),aucune augmentation du taux d'événements n'a été observée en fonction dutype de métabolisation.

Aucune de ces études n'a inclus suffisamment de patients pour permettre dedétecter des différences sur les événements cliniques chez lesmétabolise­urs lents.

Les propriétés pharmacocinétiques du métabolite actif du clopidogrel nesont pas connues chez ces populations particulières.

Chez l'insuffisant rénal

Après une administration réitérée de 75 mg/jour, chez les sujetsprésentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre5 et 15 ml/min), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADPa été plus faible (25%) que celle observée chez les sujets sains, cependant,l'a­llongement du temps de saignement a été similaire à l'allongementcon­staté chez les sujets sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour. Deplus, la tolérance clinique a été bonne chez tous les patients.

Chez l'insuffisant hépatique

Après l'administration de doses répétées de 75 mg par jour declopidogrel pendant 10 jours chez les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite parl'ADP a été similaire à celle observée chez les sujets sains. L'allongementdu temps de saignement moyen a également été similaire dans les2 groupes.

Particularités ethniques

La prévalence des différents allèles du CYP2C19 à l'origine d'unmétabolisme intermédiaire et faible varie en fonction de la race (voirPharmaco­génétique). Les données de la littérature permettant d'évaluer lesconséquences cliniques en fonction du génotype du CYP2C19 dans la populationasiatique sont limitées.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets les plus fréquemment observés lors des essais non cliniquesréalisés chez le rat et le babouin ont été des modifications hépatiques.Celles-ci se sont produites à des doses représentant une exposition au moins25 fois supérieure à celle observée chez l'homme recevant une dosethérapeutique de 75 mg/jour et ont été la conséquence de l'effet sur lesenzymes du métabolisme hépatique. Aucun effet sur les enzymes du métabolismehé­patique n'a été observé chez l'homme recevant du clopidogrel à la dosethérapeutique.

A des doses très importantes, une mauvaise tolérance gastrique duclopidogrel (gastrites, érosions gastriques et/ou vomissements) a aussi étérapportée chez le rat et le babouin.

Aucun effet cancérigène n'a été relevé lors de l'administration duclopidogrel à des souris pendant 78 semaines et à des rats pendant104 semaines à des doses allant jusqu'à 77 mg/kg/jour (représentant aumoins 25 fois l'exposition chez un être humain recevant une dosethérapeutique de 75 mg/jour).

Le clopidogrel a été testé dans des études de génotoxicité in vitro etin vivo et n'a pas montré d'activité génotoxique.

Le clopidogrel n'a exercé aucune incidence sur la fertilité des rats mâleset femelles et n'a présenté de tératogénicité ni chez le rat ni chez lelapin. Administré à des rats en période de lactation, le clopidogrel a étéresponsable d'un léger retard dans le développement de la progéniture. Desétudes de pharmacocinétique spécifique réalisées avec du clopidogrelra­diomarqué ont montré que la molécule mère ou ses métabolites étaientexcrétés dans le lait. En conséquence, un effet direct (légère toxicité)ou indirect (goût peu agréable) ne peut être exclu.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose anhydre, cellulose microcristalline, crospovidone Type A,dibéhénate de glycérol, talc.

Pelliculage : alcool polyvinylique, talc, macrogol 3350, lécithine (huile desoja) (E322), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 ou 100 comprimés sous plaquettether­moformées (Alu/Alu).

100 comprimés en flacon (HDPE) fermé par un bouchon encliqueté (LDPE)scellé avec un anneau plastique retirable, avec un desséchant (gel desilice).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BOUCHARA-RECORDATI

70 AVENUE DU GENERAL DE GAULLE

IMMEUBLE LE WILSON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 397 085 1 5 : 20 comprimés sous plaquettes (Alu/Alu).

· 34009 397 086 8 3 : 28 comprimés sous plaquettes (Alu/Alu).

· 34009 397 087 4 4 : 30 comprimés sous plaquettes (Alu/Alu).

· 34009 397 088 0 5 : 50 comprimés sous plaquettes (Alu/Alu).

· 34009 397 089 7 3 : 56 comprimés sous plaquettes (Alu/Alu).

· 34009 397 090 5 5 : 60 comprimés sous plaquettes (Alu/Alu).

· 34009 397 091 1 6 : 84 comprimés sous plaquettes (Alu/Alu).

· 34009 397 092 8 4 : 98 comprimés sous plaquettes (Alu/Alu).

· 34009 397 093 4 5 : 100 comprimés sous plaquettes (Alu/Alu).

· 34009 397 094 0 6 : 100 comprimés en flacon (HDPE).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 27 août 2009

Date de dernier renouvellement : 27 août 2014.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

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