CLOPIDOGREL EG LABO 75 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CLOPIDOGREL EG LABO 75 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Clopidogrel (sous forme d’hydrogénosul­fate)........­.............­.............­.............­.............­............75 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 5,2 mgd’huile de ricin hydrogénée et 2,8 g de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé rose, rond, biconvexe, à bords biseautés, avec undiamètre de 9 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention secondaire des événements athérothrombotiques

Le clopidogrel est indiqué :

· chez les patients adultes souffrant d'un infarctus du myocarde (datant dequelques jours à moins de 35 jours), d'un accident vasculaire cérébralischémique (datant de plus de 7 jours et de moins de 6 mois) ou d'uneartériopathie oblitérante des membres inférieurs établie.

Pour plus d'information voir rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et sujets âgés

1 comprimé de clopidogrel à 75 mg en une prise quotidienne.

En cas d’oubli d’une prise :

· Si le patient s’en aperçoit moins de 12 heures après l’horaireprévu de la prise : le patient doit prendre cette dose immédiatement puisprendre la dose suivante à l’horaire habituel.

· Si le patient s’en aperçoit plus de 12 heures après l’horaireprévu : le patient doit prendre la dose suivante à l’horaire habituel, sansdoubler la dose.

Population pédiatrique

Le clopidogrel ne doit pas être utilisé chez les enfants en raison deproblèmes d’efficacité (voir rubrique 5.1).

Insuffisance rénale

L'expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

L'expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée susceptible d'entraîner une diathèsehémorra­gique (voir rubrique 4.4).

Voie orale.

Ce médicament peut être administré au cours ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Lésion hémorragique évolutive telle qu'un ulcère gastroduodénal ouune hémorragie intracrânienne.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En raison du risque de saignement et d'effets indésirables hématologiques,une numération-formule sanguine et/ou tout autre examen approprié doiventêtre rapidement envisagés chaque fois que des signes cliniques évocateurs desaignement surviennent pendant le traitement (voir rubrique 4.8). Comme lesautres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avecprudence chez les patients présentant une augmentation du risque de saignementliée à un traumatisme, à une intervention chirurgicale ou à toute autreaffection pathologique et chez les patients traités par AAS, héparine, antiGPIIb-IIIa ou anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris lesinhibiteurs de la Cox-2, ou par inhibiteur sélectif de la recapture de lasérotonine (ISRS), ou avec des inducteurs puissants du CYP2C19, ou par toutautre médicament associé à un risque de saignement tel que pentoxifylline(voir rubrique 4.5). Les patients doivent être attentifs à tout signe desaignement, y compris le saignement occulte, notamment pendant les premièressemaines de traitement et/ou après les gestes cardiaques invasifs ou lachirurgie. L'administration simultanée de clopidogrel et d'anticoagulants orauxn'est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l'intensité dessaignements (voir rubrique 4.5).

Dans le cas d'une intervention chirurgicale programmée, si un effetantiagrégant plaquettaire n'est temporairement pas souhaitable, il convientd'arrêter le traitement par le clopidogrel 7 jours avant l'intervention. Lespatients doivent informer leur médecin ou leur dentiste du traitement par leclopidogrel avant un geste chirurgical programmé et avant la prescription d'unnouveau médicament. Le clopidogrel prolonge le temps de saignement et doit doncêtre utilisé avec prudence chez les patients ayant des lésions susceptiblesde saigner (en particulier gastro-intestinales et intraoculaires).

Les malades doivent être informés que le traitement par le clopidogrel(pris seul ou en association avec l'AAS) est susceptible d'allonger le temps desaignement et qu'ils doivent consulter un médecin en cas de saignement anormal(par sa localisation ou sa durée).

De très rares cas de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) ont étérapportés lors de l'utilisation de clopidogrel, parfois après un court délaid'exposition. Cette affection est caractérisée par une thrombopénie et uneanémie hémolytique micro-angiopathique associées à des troublesneuro­logiques, des troubles de la fonction rénale ou de la fièvre. Lediagnostic de PTT, affection d'évolution potentiellement fatale, impose untraitement rapide incluant la plasmaphérèse.

Des cas d’hémophilie acquise ont été rapportés lors de l’utilisationde clopidogrel. En cas de confirmation de prolongation du temps de céphalineactivée (TCA) isolée, avec ou sans saignement, une hémophilie acquise doitêtre envisagée. Les patients chez lesquels le diagnostic d’hémophilieacquise est confirmé doivent être pris en charge et traités par unspécialiste et le traitement par clopidogrel doit être arrêté.

Initiation du traitement

– A la phase aigue d’un AVC ischémique mineur ou d’un AIT à risquemodéré à élevé, une double antiagrégation plaquettaire (clopidogrel etAAS) doit être débutée au plus tard 24 heures suivant l’évènement.

– Il n’existe pas de données concernant le rapport bénéfice/risqu­ed’une double antiagrégation plaquettaire courte chez les patients auxantécédents d’hémorragie intracrânienne (non traumatique) présentant unAVC ischémique mineur aigu ou un AIT de risque modéré à élevé.

– Dans l’AVC ischémique non mineur, une monothérapie par clopidogreldoit être débutée seulement après les 7 premiers jours suivantl’évènement

Patients présentant un AVC ischémique non mineur (NIHSS > 4)

En l’absence de données, le recours à une double antiagrégation­plaquettaire n’est pas recommandée (voir rubrique 4.1).

AVC ischémique mineur récent ou AIT de risque modéré à élevé pour lespatients avec une chirurgie indiquée ou programmée

Il n’existe pas de données permettant de soutenir l’utilisation d’unedouble antiagrégation plaquettaire chez les patients pour lesquels untraitement par endartériectomie carotidienne ou thrombectomie intravasculaireest indiqué, ou chez les patients pour lesquels une thrombolyse est programméeou éligibles à un traitement anticoagulant. Une double antiagrégation­plaquettaire n’est pas recommandée dans ces situations.

Pharmacogénétique : chez les patients qui sont métaboliseurs lents duCYP2C19, le clopidogrel administré aux doses recommandées entraîne moins deformation de métabolite actif du clopidogrel et a un effet antiagrégantpla­quettaire moindre. Il existe des tests permettant d’identifier le génotypedu CYP2C19 des patients.

Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par leCYP2C19, l’utilisation de médicaments inhibant l’activité de cette enzymeserait susceptible d’entraîner une diminution du taux de métabolite actif duclopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Parmesure de précaution, l’association d’inhibiteurs puissants ou modérés duCYP2C19 doit être déconseillée (voir rubrique 4.5 pour la liste desinhibiteurs du CYP2C19 ; voir aussi rubrique 5.2).

L'utilisation de médicaments induisant l'activité du CYP2C19 seraitsusceptible d’entraîner une augmentation des taux du métabolite actif duclopidogrel et pourrait potentialiser le risque de saignement. Par mesure deprécaution, l'association d'inducteurs puissants du CYP2C19 doit êtredéconseillée (voir rubrique 4.5).

La prudence est nécessaire chez les patients recevant un traitementcon­comitant par clopidogrel et un médicament substrat du CYP2C8 (voirrubrique 4.5).

Des réactions croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, ilconvient donc de rechercher chez les patients tout antécédentd’hy­persensibilité à une thiénopyridine (telle que clopidogrel,ti­clopidine, prasugrel) (voir rubrique 4.8). Les thiénopyridines peuventprovoquer des réactions allergiques légères à sévères tels qu’un rash,un angiœdème, ou des réactions hématologiques croisées telles qu’unethrombopénie ou une neutropénie. Les patients ayant un antécédent deréaction allergique et/ou de réaction hématologique à une thiénopyridineont un risque accru de présenter la même ou une autre réaction à une autrethiénopy­ridine. Il est recommandé de surveiller la survenue des signesd’hyper­sensibilité chez les patients ayant un antécédent d’allergie àune thiénopyridine.

On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation duclopidogrel chez des patients ayant une insuffisance rénale. Le clopidogrelsera donc utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 4.2).

De même, l'expérience avec le clopidogrel est limitée chez les maladesprésentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d'entraîner unediathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence danscette population (voir rubrique 4.2).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Ce médicament contient de l’huile de ricin hydrogénée et peut provoquerdes troubles digestifs (effet laxatif léger, diarrhée).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il existe un risque accru de saignement en raison de l'effet additifpotentiel. L'administration concomitante de médicaments associés à un risquede saignement doit être réalisée avec prudence (voir rubrique 4.4).

L'administration simultanée de clopidogrel et d'anticoagulants oraux n'estpas recommandée, ces associations pouvant augmenter l'intensité dessaignements (voir rubrique 4.4). Bien que l’administration de 75 mg/jour declopidogrel n’ait pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de laS-warfarine, ni l’INR (International Normalised Ratio) chez les patientstraités au long cours par la warfarine, l’association du clopidogrel et de lawarfarine augmente le risque de saignement, en raison de leurs effetsindépendants sur l’hémostase.

Le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients traitéspar anti GPIIb-IIIa (voir rubrique 4.4).

L'AAS n'a pas modifié l'inhibition exercée par le clopidogrel surl'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, tandis que le clopidogrel apotentialisé l'activité de l'AAS sur l'agrégation plaquettaire induite par lecollagène.

Cependant, l'administration simultanée de 500 mg d'AAS deux fois par jourpendant une journée n'a pas modifié de façon significative l'allongement dutemps de saignement provoqué par le clopidogrel. Une interactionphar­macodynamique entre le clopidogrel et l'AAS est possible, conduisant à uneaugmentation du risque de saignement. Par conséquent, l'administrati­onsimultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (voirrubrique 4.4). Cependant, le clopidogrel et l'AAS ont été administrés enassociation pendant des durées allant jusqu'à un an (voir rubrique 5.1).

Dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il n'a pas éténécessaire de modifier la posologie de l'héparine et l'activité del'héparine sur la coagulation n'a pas été altérée. L'administrati­onsimultanée d'héparine n'a pas modifié l'inhibition de l'agrégationpla­quettaire due au clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre leclopidogrel et l'héparine est possible, conduisant à une augmentation durisque de saignement. Par conséquent, l'administration simultanée de ces deuxproduits devra être entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4)

La tolérance de l'administration simultanée de clopidogrel, dethrombolytiques spécifiques ou non de la fibrine et d'héparines a étéétudiée au décours d'un infarctus du myocarde aigu. La fréquence d'accidentshé­morragiques notables au plan clinique a été similaire à celle observéelors de l'administration simultanée de thrombolytiques et d'héparine avecl'AAS (voir rubrique 4.8).

Une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré quel'administration concomitante de clopidogrel et de naproxène augmente lafréquence des hémorragies digestives occultes. Cependant, en raison du manqued'études d'interactions avec d'autres AINS, il n'est pas actuellementcla­irement établi si le risque d'augmentation de saignements gastro-intestinauxexiste avec tous les AINS.

Par conséquent, l'association clopidogrel/AINS y compris les inhibiteurs dela Cox –2 impose la prudence (voir rubrique 4.4).

Les ISRS ayant une action sur l’activation plaquettaire et augmentant lerisque de saignement, l’administration concomitante d’un ISRS avec leclopidogrel doit être entreprise avec prudence.

Inducteurs du CYP2C19

Le clopidogrel étant transformé en son métabolite actif en partie par leCYP2C19, l’utilisation de médicaments induisant l’activité de cette enzymeserait susceptible d’entraîner une augmentation du taux du métabolite actifdu clopidogrel.

La rifampicine induit fortement le CYP2C19, entraînant à la fois uneaugmentation du taux de métabolite actif du clopidogrel et une inhibition del’activité des plaquettes, ce qui pourrait en particulier potentialiser lerisque de saignement. Par mesure de précaution, l'association d'inducteurspu­issants du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP2C19

Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par leCYP2C19, l’utilisation de médicaments inhibant l’activité de cette enzymeserait susceptible d’entraîner une diminution du taux du métabolite actif duclopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Parmesure de précaution, l’association d’inhibiteurs puissants ou modérés duCYP2C19 doit être déconseillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Les médicaments suivants sont des exemples d’inhibiteurs puissants oumodérés du CYP2C19 : oméprazole et ésoméprazole, fluvoxamine, fluoxétine,mo­clobémide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, carbamazépine etefavirenz.

L’administration de 80 mg d’oméprazole en une prise par jour, soit enmême temps que le clopidogrel, soit à 12 heures d’intervalle, a diminuél’exposition au métabolite actif de 45 % (à la dose de charge) et de 40 %(à la dose d’entretien). L’inhibition de l’agrégation plaquettaire aégalement diminué, de 39 % (à la dose de charge) et de 21 % (à la dosed’entretien). Une interaction similaire est attendue avecl’ésoméprazole.

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cetteinteraction pharmacocinétique (PK)/pharmaco­dynamique (PD) en termes desurvenue d’événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dansdes études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution,l’as­sociation d’oméprazole ou d’ésoméprazole doit être déconseillée(voir rubrique 4.4).

Une diminution moins prononcée de l’exposition au métabolite actif aété observée avec le pantoprazole ou le lansoprazole.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ont diminué de 20 %(à la dose de charge) et de 14 % (à la dose d’entretien) lors del’association de 80 mg de pantoprazole en une prise par jour. L’inhibitionmoyenne de l’agrégation plaquettaire a également diminué de 15 % et 11 %,respecti­vement. Ces résultats indiquent que le pantoprazole peut être associéau clopidogrel.

Il n’y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisantl’acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 ou les antiacidesinter­fèrent avec l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.

Les patients infectés par le VIH et traités par des thérapiesanti­rétrovirales boostées (TAR) présentent un risque élevé d'événementsvas­culaires.

Une réduction significative de l'inhibition plaquettaire a été démontréechez des patients infectés par le VIH et traités par TAR boostée parritonavir ou cobicistat. Bien que la pertinence clinique de ces résultats soitincertaine, des cas spontanés tels que des événements de réocclusion aprèsune désobstruction ou des événements thrombotiques après administrationd’une dose de charge de clopidogrel, ont été rapportés chez des patientsinfectés par le VIH et traités au moyen d'un TAR boosté par ritonavir.L'in­hibition plaquettaire moyenne peut être diminuée en cas d’administrati­onconcomitante de clopidogrel et de ritonavir. Par conséquent, l'utilisation duclopidogrel en association avec les thérapies antirétrovirales boostéesn’est pas recommandée.

Plusieurs autres études cliniques ont été réalisées en vue dedéterminer les éventuelles interactions pharmacodynamiques etpharmacociné­tiques entre le clopidogrel et d'autres médicaments administréssi­multanément. Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan cliniquen'a été constatée lors de l'administration simultanée de clopidogrel etd'aténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus,l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas présenté de modificationsen­sible en cas d'administration simultanée de phénobarbital oud'œstrogènes.

L'administration concomitante du clopidogrel n'a pas modifié les paramètresphar­macocinétiques de la digoxine ni ceux de la théophylline. Les antiacidesn'ont pas eu d'influence sur l'absorption du clopidogrel.

Les données de l'étude CAPRIE montrent que l'association du clopidogrelavec le tolbutamide et la phénytoïne (qui sont métabolisés par le CYP2C9)est bien tolérée.

Il a été montré que le clopidogrel augmentait l'exposition au répaglinidechez des volontaires sains. Des études in vitro ont montré que l'augmentationde l'exposition au répaglinide est due à l'inhibition du CYP2C8 par lemétabolite glucuronide du clopidogrel. En raison du risque d'augmentation desconcentrations plasmatiques, l'administration concomitante de clopidogrel et demédicaments principalement éliminés par métabolisation par le CYP2C8 (parexemple, le répaglinide, le paclitaxel) doit être réalisée avec prudence(voir rubrique 4.4).

En dehors des interactions médicamenteuses spécifiques décrites ci-dessus,aucune autre étude d'interaction entre le clopidogrel et certains médicamentscou­ramment utilisés chez les patients ayant une maladie athérothrombotique n'aété réalisée. Cependant, les patients inclus dans les études cliniques duclopidogrel ont reçu de nombreux médicaments associés incluant desdiurétiques, bêtabloquants, IEC, inhibiteurs calciques,hypocho­lestérolémian­ts, vasodilatateurs coronariens, antidiabétiques (dontl'insuline), antiépileptiques et anti GPIIb-IIIa, sans manifestation notabled'inte­raction médicamenteuse cliniquement significative.

Comme avec les autres traitements oraux inhibiteurs de P2Y12, laco-administration des agonistes opioïdes peut retarder et réduirel’absorption du clopidogrel, vraisemblablement en raison d’un ralentissementde la vidange gastrique. La pertinence clinique n’est pas connue. Envisagerl’uti­lisation d’un médicament antiplaquettaire par voie parentérale chezles patients présentant un syndrome coronaire aigu nécessitant laco-administration de morphine ou d’autres agonistes opioïdes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Dans la mesure où il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation duclopidogrel pendant la grossesse, par mesure de précaution, il est préférablede ne pas utiliser le clopidogrel pendant la grossesse.

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ouindirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal,l'accou­chement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Dans l'espèce humaine il n'existe pas de données concernant l'excrétion duclopidogrel dans le lait maternel. Les études réalisées chez l'animal ontmontré une excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. Par mesure deprécaution, l'allaitement ne devrait pas être continué en cas de traitementpar clopidogrel.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’altérationde la fertilité avec le clopidogrel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le clopidogrel n'a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l'aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 42 000 patien­tsayant participé aux études cliniques dont plus de 12 000 ont été traitéspendant un an ou plus. Dans le cadre de l’étude CAPRIE, la tolérance duclopidogrel 75 mg/jour s’est montrée globalement comparable à celle del’AAS 325 mg/jour, indépendamment de l’âge, du sexe et de la race. Leseffets indésirables notables au plan clinique qui ont été enregistrés aucours des études CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE-A sont présentésci-dessous. En plus de l'expérience au cours des études cliniques, des effetsindésirables ont été spontanément rapportés.

Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés tant dans les études cliniques que depuis la mise sur le marché.Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement.

Dans CAPRIE, chez les patients traités par clopidogrel ou par AAS, lafréquence globale de saignements a été de 9,3 %. La fréquence des épisodessévères était similaire pour le clopidogrel et l'AAS.

Dans CURE, il n'a pas été constaté d'augmentation des saignements majeursavec l'association clopidogrel + AAS dans les 7 jours suivant un pontagecoronarien chez les patients qui avaient arrêté leur traitement plus de5 jours avant la chirurgie. Chez les patients qui sont restés sous traitementau cours de ces 5 jours, cette fréquence a été de 9,6 % pour le groupeclopidogrel + AAS et de 6,3 % pour le groupe placebo + AAS.

Dans CLARITY, une augmentation globale des saignements a été constatéedans le groupe clopidogrel + AAS versus placebo + AAS. La fréquence dessaignements majeurs était similaire entre les groupes. Ceci était homogènedans les sous-groupes de patients définis selon les caractéristiques initialesdes patients et le type de traitement fibrinolytique ou d'héparine.

Dans COMMIT, le taux global des hémorragies majeures non cérébrales et deshémorragies cérébrales était faible et similaire dans les 2 groupes.

Dans ACTIVE-A, le taux de saignements majeurs a été supérieur dans legroupe clopidogrel + AAS par rapport au groupe placebo + AAS (6,7 % versus4,3 %). Les saignements majeurs étaient essentiellement d’origineextra­crânienne dans les 2 groupes (5,3 % dans le groupe clopidogrel + AASversus 3,5 % dans le groupe placebo + AAS), principalement d’originegastro-intestinale (3,5 % versus 1,8 %). Il y a eu plus de saignementsin­tracrâniens dans le groupe clopidogrel + AAS que dans le groupe placebo + AAS(respectivement 1,4 % versus 0,8 %). Il n’y a eu aucune différencesta­tistiquement significative entre les 2 groupes, ni sur les hémorragies àissue fatale (1,1 % dans le groupe clopidogrel + AAS versus 0,7 % dans legroupe placebo + AAS), ni sur les AVC hémorragiques (respectivement 0,8 %versus 0,6 %).

Les effets indésirables survenus soit pendant les études cliniques soitspontanément rapportés sont présentés dans le tableau ci-dessous. Leurfréquence est définie en utilisant la convention suivante : fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).Pour chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

* Information relative au clopidogrel, avec fréquence «indéterminée ».

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage suite à l’administration de clopidogrel peut conduire à unallongement du temps de saignement et à des complications hémorragiques­.L'instaurati­on d'un traitement approprié doit être envisagée en cas desaignement. Il n'existe aucun antidote connu à l'activité pharmacologique duclopidogrel. Si une correction rapide d'un temps de saignement prolongé estnécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets duclopidogrel.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l’agrégationpla­quettaire, héparine exclue, code ATC : B01AC04.

Le clopidogrel est une prodrogue dont l’un des métabolites est uninhibiteur de l’agrégation plaquettaire. Le clopidogrel doit êtremétabolisé par les enzymes du cytochrome P450 pour que soit synthétisé sonmétabolite actif qui inhibe l’agrégation plaquettaire. Le métabolite actifdu clopidogrel inhibe de façon sélective la fixation de l'adénosinedip­hosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire P2Y12, et donc l'activation ducomplexe GPIIb-IIIa médiée par l'ADP, de sorte que l'agrégation plaquettaireest inhibée. Suite à cette fixation irréversible, le fonctionnement desplaquettes est modifié pour le reste de leur durée de vie (environ 7 à10 jours) et la restauration d'une fonction plaquettaire normale correspond àla période de renouvellement des plaquettes. L’agrégation plaquettairepro­voquée par d’autres agonistes de l’ADP est également inhibée par laneutralisation de l’amplification de l’activation plaquettaire par l’ADPlibérée.

Le métabolite actif étant synthétisé par les enzymes du cytochrome P450,dont certaines sont polymorphes ou inhibées par d’autres médicaments, tousles patients n’auront pas une inhibition plaquettaire adaptée.

L'administration répétée de 75 mg par jour s'est traduite par uneinhibition importante de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP à partirdu 1er jour de traitement ; cette inhibition augmente progressivement pouratteindre un plateau d'équilibre entre le 3ème et le 7ème jour. A l'étatd'équ­ilibre, la dose quotidienne de 75 mg par jour a permis d'obtenir un tauxmoyen d'inhibition de 40 % à 60 %. L'agrégation plaquettaire et le temps desaignement sont revenus progressivement à leurs valeurs initiales,géné­ralement dans les 5 jours après l'arrêt du traitement.

La tolérance et l'efficacité du clopidogrel ont été évaluées au coursde 5 études menées en double-aveugle chez plus de 100 000 patients :l'étude CAPRIE qui a comparé le clopidogrel à l'AAS et les études CURE,CLARITY, COMMIT, CHANGE, POINT et ACTIVE-A qui ont comparé le clopidogrel àun placebo, les 2 médicaments étant administrés en association à l’AAS età d’autres traitements conventionnels.

Infarctus du myocarde (IDM) récent, accident vasculaire cérébral récentou artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie

L'étude CAPRIE a inclus 19 185 patients ayant une athérothrombose quis'est manifestée par un infarctus du myocarde récent (< 35 jours), unaccident vasculaire cérébral ischémique récent (entre 7 jours et 6 mois)ou une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) établie. Lesmalades ont été répartis de façon aléatoire dans les deux groupes detraitement : clopidogrel à raison de 75 mg/jour ou AAS à raison de325 mg/jour et ils ont été suivis pendant 1 à 3 ans. Dans le sous-groupedes malades inclus pour infarctus du myocarde, la plupart ont reçu de l'AASpendant les tout premiers jours suivant la phase aiguë d'infarctus dumyocarde.

Le clopidogrel a réduit de façon significative la fréquence de survenue denouveaux accidents ischémiques (critère d'évaluation combinant l'infarctus dumyocarde, l'accident vasculaire cérébral ischémique et le décès d'originevascu­laire) par rapport à l'AAS. Dans l'analyse en intention de traiter,939 é­vénements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et1 020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif (RRR)8,7 %, [IC à 95 % : 0,2 à 16,4 ; p = 0,045). Ceci permet, par rapport àl'AAS, d'éviter chez 10 patients supplémentaires (IC : 0 à 20), sur1 000 traités pendant 2 ans, la survenue d'un nouvel événementisché­mique. L'analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montreaucune différence significative entre le clopidogrel (5,8 %) et l'AAS(6,0 %).

Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus dumyocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie­oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important(atte­ignant une significativité statistique de p = 0,003) chez les patientsinclus pour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plusparticulière­ment chez ceux qui avaient aussi un antécédent d'infarctus dumyocarde) (RRR = 23,7 % ; IC : 8,9 à 36,2) et plus faible (nonsignifica­tivement différent de l'AAS) chez les patients inclus pour accidentvasculaire cérébral (RRR = 7,3 % ; IC : –5,7 à 18,7 [p = 0,258]). Chezles patients qui ont été inclus dans l'étude avec comme seul critère uninfarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel étaitnumériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS(RRR = –4,0 % ; IC : –22,5 à 11,7 [p = 0,639]). De plus, une analyse ensous-groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez lespatients de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez lespatients âgés de 75 ans ou moins.

Puisque l'étude CAPRIE n'a pas été conçue pour avoir la puissancestatis­tique nécessaire pour évaluer l'efficacité dans chacun dessous-groupes, il n'est pas évident que les différences observées dans laréduction du risque relatif en fonction de l'événement qualifiant soientréelles ou le résultat du hasard.

Une étude de titration de posologie du clopidogrel (Etude PICOLO) a étéréalisée chez 86 nouveau-nés ou nourrissons âgés au maximum de 24 moisprésentant un risque de thrombose ; aux doses consécutives de 0,01, 0,1 et0,2 mg/kg chez les nouveau-nés et les nourrissons, et de 0,15 mg/kg chez lesnouveau-nés uniquement. La dose de 0,2 mg/kg a permis d’atteindre unpourcentage moyen d’inhibition de 49,3 % (agrégation plaquettaire induitepar l’ADP de 5 µM), résultat comparable à celui observé chez des adultestraités par 75 mg par jour de clopidogrel.

Dans une étude randomisée (Etude CLARINET), en double aveugle, en groupesparallèles réalisée chez 906 nouveau-nés et nourrissons atteints d’unecardiopathie congénitale cyanogène corrigée par anastomose artérielleaorto-pulmonaire ont été randomisés pour recevoir soit le clopidogrel0,2 mg/kg (n = 467) soit le placebo (n = 439) en combinaison avec un traitementde fond concomitant jusqu’à la deuxième étape chirurgicale. La duréemoyenne entre l’anastomose artérielle aorto-pulmonaire et la premièreadminis­tration du médicament à l’étude était de 20 jours. Environ 88 %des patients ont reçu de l’ASA en association (à la dose de 1 à23 mg/kg/jour).

Aucune différence significative entre les groupes de traitement n’a étéobservée sur le critère d’évaluation composite associant décès, thrombosede l’anastomose ou intervention attribuable à une maladie cardiaque avant undélai de 120 jours après un évènement de nature thrombotique, soitrespectivement (89 [19,1 %] dans le groupe clopidogrel et 90 [20,5 %] dans legroupe placebo) (voir rubrique 4.2). Le saignement a été l’effetindésirable le plus fréquemment signalé dans les deux groupes (clopidogrel etplacebo). Cependant, aucune différence significative des taux de saignementn’a été observée entre les deux groupes. Lors du suivi de la tolérance àlong terme de cette étude, 26 patients dont l’anastomose était toujours enplace à un an ont reçu le clopidogrel jusqu’à 18 mois. Aucun événementnouveau relatif à la tolérance n’a été observé pendant le suivi à longterme de cette étude.

Les études CLARINET et PICOLO ont été réalisées en utilisant unesolution reconstituée de clopidogrel. Une étude de biodisponibilité relativechez l’adulte a montré que la solution reconstituée de clopidogrelpré­sentait une exposition similaire et une vitesse d'absorption légèrementplus rapide sur la base du principal métabolite circulant (inactif) encomparaison au comprimé autorisé.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale de dosesrépétées de 75 mg/jour. Les concentrations plasmatiques maximales moyennesde clopidogrel inchangé (environ 2,2 à 2,5 ng/ml après administration oraled’une dose unique de 75 mg) sont obtenues environ 45 minutes aprèsl’adminis­tration. Les données d'élimination urinaire des métabolites declopidogrel indiquent que le taux d'absorption est au moins égal à 50 %.

In vitro, le clopidogrel et son principal métabolite circulant (inactif) selient de façon réversible aux protéines plasmatiques humaines (taux deliaison respectifs de 98 % et de 94 %). Cette liaison aux protéines n'est passaturable in vitro sur une large gamme de concentrations.

Le clopidogrel subit une biotransformation importante au niveau hépatique Invitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon 2 principales voiesmétaboliques : la première par le biais des estérases, conduisant à unehydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (correspondant à 85 % desmétabolites circulants), et la deuxième par le biais des cytochromes P450. Leclopidogrel est d’abord transformé en métabolite intermédiaire2-oxo-clopidogrel. La deuxième étape est une transformation de ce métaboliteinter­médiaire 2-oxo-clopidogrel en métabolite actif, un dérivé thiol duclopidogrel. Le métabolite actif est formé principalement par le CYP2C19 avecdes contributions de plusieurs autres enzymes CYP, notamment les CYP1A2, CYP2B6et CYP3A4. Le métabolite actif thiol, qui a été isolé in vitro, se fixerapidement et irréversiblement aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsil'agrégation plaquettaire.

La Cmax du métabolite actif est multipliée par 2 après une dose de chargeunique de 300 mg de clopidogrel versus après 4 jours de traitement à unedose d’entretien de 75 mg par jour. La Cmax est observée environ 30 à60 minutes après la prise.

Après l'administration par voie orale d'une dose de clopidogrel marqué au14C chez l'homme, 50 % environ de la dose sont éliminés dans les urines et46 % environ dans les selles au cours des 120 heures qui suiventl'admi­nistration. Après l’administration par voie orale d’une dose uniquede 75 mg de clopidogrel, la demi-vie d’élimination du clopidogrel est de6 heures environ. La demi-vie d'élimination du principal métabolite circulant(inactif) a été de 8 heures tant après administration d'une dose uniquequ'après administration réitérée.

Le CYP2C19 est impliqué dans la synthèse à la fois du métabolite actif etdu métabolite intermédiaire 2– oxo-clopidogrel. Selon des étudesd’agrégation plaquettaire réalisées ex vivo, les propriétésphar­macocinétiques et antiagrégantes du métabolite actif du clopidogreldif­fèrent selon le génotype du CYP2C19.

L’allèle CYP2C19*1 correspond à un métabolisme fonctionnel complettandis que les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 ne sont pas fonctionnels. Lesallèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 représentent la majorité des allèles àfonction réduite chez les métaboliseurs lents caucasiens (85 %) et asiatiques(99 %).

Les autres allèles associés à une absence de métabolisme ou à unmétabolisme réduit sont moins fréquents et sont notamment les CYP2C19*4, 5,6, *7 et *8. Un patient métaboliseur lent possède 2 allèles nonfonctionnels, tels que définis ci-dessus. Les fréquences publiées desgénotypes du CYP2C19 associés à une faible métabolisation sont d’environ2 % chez les caucasiens, 4 % chez les noirs et 14 % chez les chinois. Ilexiste des tests permettant d’identifier le génotype du CYP2C19 despatients.

Une étude croisée, menée chez 40 sujets sains, 10 dans chacun des4 groupes de métaboliseurs du CYP2C19 (ultrarapides, rapides, intermédiaireset lents), a évalué les paramètres pharmacocinétiques et les réponsesantia­grégantes après administration soit de 300 mg, suivi de 75 mg par jour,soit de 600 mg, suivi de 150 mg par jour, chaque groupe étant traité pendantune durée de 5 jours (concentration à l’équilibre). Aucune différenceimpor­tante ni dans l’exposition au métabolite actif, ni dans l’inhibitionmoyenne de l’agrégation plaquettaire (IAP) n’a été observée entre lesmétaboliseurs ultrarapides, rapides et intermédiaires. Chez les métaboliseurslents, l’exposition au métabolite actif a diminué de 63–71 % par rapportaux métaboliseurs rapides.

Après administration de la posologie à 300 mg/75 mg, les réponsesantia­grégantes étaient diminuées chez les métaboliseurs lents, avec une IAPmoyenne (5 µM d’ADP) de 24 % (à 24 heures) et de 37 % (à J5). L’IAPchez les métaboliseurs rapides était de 39 % (à 24 heures) et de 58 % (àJ5), celle chez les métaboliseurs intermédiaires étant de 37 % (à24 heures) et de 60 % (à J5). Chez les métaboliseurs lents ayant reçu laposologie à 600 mg/150 mg, l’exposition au métabolite actif étaitsupérieure par rapport à ceux ayant reçu la posologie à 300 mg/75 mg. Deplus, l’IAP était de 32 % (à 24 heures) et de 61 % (à J5), soitsupérieure à l’IAP chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie300 mg/75 mg, et était similaire à l’IAP des autres groupes demétaboliseurs du CYP2C19 ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg. La posologieoptimale pour cette population n’a pas été établie dans des essaiscliniques.

Dans une méta-analyse de 6 études incluant 335 sujets traités parclopidogrel à la concentration d’équilibre, l’exposition au métaboliteactif a diminué de 28 % chez les métaboliseurs intermédiaires et de 72 %chez les métaboliseurs lents, tandis que l’IAP (5 µM d’ADP) a diminué de5,9 % et de 21,4 % respectivement, par rapport aux métaboliseurs rapides. Lesrésultats de cette méta-analyse sont cohérents avec ceux de l’étudeprésentée ci-dessus.

L’influence du génotype du CYP2C19 sur les événements cliniques chez lespatients traités par clopidogrel n’a pas été évaluée dans des essaisprospectifs, randomisés, contrôlés. Cependant, plusieurs analysesrétros­pectives ont évalué les effets chez les patients traités parclopidogrel en fonction du génotype : CURE (n = 2 721), CHARISMA (n = 2 428),CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1 477) et ACTIVE-A (n = 601),ainsi que plusieurs études de cohorte publiées.

Dans TRITON-TIMI 38 et dans 3 des études de cohorte (Collet, Sibbing,Giusti), les patients métaboliseurs intermédiaires et lents, rassemblés dansun même groupe, ont présenté un taux d’événements cardiovascula­ires(décès, infarctus du myocarde et AVC) ou de thrombose de stent supérieur auxmétaboliseurs rapides.

Dans CHARISMA et dans 1 des études de cohorte (Simon), l’augmentation dutaux d’événements n’a été observée que chez les métaboliseurs lents,par rapport aux métaboliseurs rapides.

Dans CURE, CLARITY, ACTIVE-A et dans 1 des études de cohorte (Trenk),aucune augmentation du taux d’événements n’a été observée en fonctiondu type de métabolisation.

Aucune de ces études n’a inclus suffisamment de patients pour permettre dedétecter des différences sur les événements cliniques chez lesmétabolise­urs lents.

Les propriétés pharmacocinétiques du métabolite actif du clopidogrel nesont pas connues chez ces populations particulières.

Insuffisance rénale

Après une administration réitérée de 75 mg/jour chez des sujetsprésentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre5 et 15 ml/min), le taux d'inhibition de l'agrégation plaquettaire induitepar l'ADP était plus faible (25 %) que celui observé chez les sujets sains ;cependant, l'allongement du temps de saignement a été similaire àl'allongement constaté chez les sujets sains ayant reçu 75 mg de clopidogrelpar jour. De plus, la tolérance clinique a été bonne chez tous lespatients.

Insuffisance hépatique

Après l’administration de doses répétées de 75 mg par jour declopidogrel pendant 10 jours chez des patients présentant une insuffisancehé­patique sévère, l’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite parl’ADP a été similaire à celle observée chez les sujets sains.L’allongement du temps de saignement moyen a également été similaire dansles 2 groupes.

Race

La prévalence des différents allèles du CYP2C19 à l’origine d’unmétabolisme intermédiaire et faible varie en fonction de la race/du groupeethnique (voir Pharmacogénétique). Les données de la littérature permettantd’évaluer les conséquences cliniques en fonction du génotype du CYP2C19dans la population asiatique sont limitées.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets les plus fréquemment observés lors des essais non cliniquesréalisés chez le rat et le babouin ont été des modifications hépatiques.Celles-ci se sont produites à des doses représentant une exposition au moins25 fois supérieure à celle observée chez l'homme recevant une dosethérapeutique de 75 mg/jour et ont été la conséquence de l'effet sur lesenzymes du métabolisme hépatique. Aucun effet sur les enzymes du métabolismehé­patique n'a été observé chez l'homme recevant du clopidogrel à la dosethérapeutique.

A des doses très importantes, une mauvaise tolérance gastrique duclopidogrel (gastrites, érosions gastriques et/ou vomissements) a aussi étérapportée chez le rat et le babouin.

Aucun effet cancérigène n'a été relevé lors de l'administration duclopidogrel à des souris pendant 78 semaines et à des rats pendant104 semaines à des doses allant jusqu'à 77 mg/kg/jour (représentant aumoins 25 fois l'exposition chez un être humain recevant une dosethérapeutique de 75 mg/jour).

Le clopidogrel a été testé dans des études de génotoxicité in vitro etin vivo et n'a pas montré d'activité génotoxique.

Le clopidogrel n'a exercé aucune incidence sur la fertilité des rats mâleset femelles et n'a présenté de tératogénicité ni chez le rat ni chez lelapin. Administré à des rats en période de lactation, le clopidogrel a étéresponsable d'un léger retard dans le développement de la progéniture. Desétudes de pharmacocinétique spécifique réalisées avec du clopidogrelra­diomarqué ont montré que la molécule mère ou ses métabolites étaientexcrétés dans le lait.

En conséquence, un effet direct (légère toxicité) ou indirect (goût peuagréable) ne peut être exclu.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Mannitol, cellulose microcristalline, hydroxypropyl­cellulose, macrogol 6000(E1521), crospovidone, huile de ricin hydrogénée.

Pelliculage

Lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane (E171), triacétine,oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

36 mois

Pour les comprimés pelliculés sous plaquettes PVC/Alcar/PVC-Alu ouOPA/Al/PVC-Al ou les flacons en PEHD fermés par un bouchon en polypropylèneblanc opaque avec dessicant intégré.

24 mois

Pour les comprimés pelliculés sous plaquettes PVC/Aclar-Alu.

Pour les flacons en PEHD : à utiliser dans les 6 mois suivant la premièreouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 ou 100 comprimés pelliculés ou 10×114×1, 28×1, 30×1, 50×1, 56×1, 84×1, 90×1, 98×1 or 100×1 compriméspelliculés (dose unitaire) sous plaquettes (PVC/Aclar-Alu ou PVC/Alcar/PVC-Aluou OPA/Al/PVC-Al)

28, 30, 90, 100, 300, 500 ou 1 000 comprimés pelliculés en flacons enPEHD fermés par un bouchon en polypropylène blanc opaque avec dessicantintégré.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas de précautions particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9 – 15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY LES MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 270 9 4 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar-aluminium).

· 34009 301 271 0 0 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/PVC-aluminium).

· 34009 301 271 1 7 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium).

· 34009 301 271 2 4 : 30 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 550 473 1 5 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar-aluminium).

· 34009 550 473 2 2 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/PVC-aluminium).

· 34009 550 473 3 9 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium).

· 34009 550 473 4 6 : 90 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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