CLOSALIS 50 microgrammes/0,5 mg/g, gel - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CLOSALIS 50 microgrammes/0,5 mg/g, gel

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Calcipotriol.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..50 microgram­mes

Sous forme de calcipotriol monohydrate

Bétaméthasone­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............0,5 mg

Sous forme de dipropionate de bétaméthasone

pour 1 g de gel

Excipients à effet notoire :

· Butylhydroxytoluène (E321) jusqu’à 270 microgrammes/g de gel

· Huile de ricin hydrogénée 16,7 mg/g de gel

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gel.

Gel presque transparent, incolore à très légèrement blanchâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement topique du psoriasis du cuir chevelu chez les adultes.

Traitement topique des plaques de psoriasis vulgaire léger à modéré endehors du cuir chevelu chez les adultes.

4.2. Posologie et mode d'administration

CLOSALIS 50 microgrammes/0,5 mg/g, gel doit être appliqué une fois parjour sur les lésions. La durée de traitement recommandée est de 4 semainespour le cuir chevelu et de 8 semaines en dehors du cuir chevelu. S’il estnécessaire de continuer ou de reprendre le traitement après cette période, letraitement doit être poursuivi après avis médical et sous surveillancemé­dicale régulière.

Lors de l’utilisation de produits contenant du calcipotriol, la dosemaximale journalière ne doit pas dépasser 15 g. La surface corporelletraitée par des produits contenant du calcipotriol ne doit pas dépasser 30 %(voir rubrique 4.4).

Si utilisé sur le cuir chevelu

Toutes les zones du cuir chevelu atteintes peuvent être traitées parCLOSALIS 50 microgrammes/ 0,5 mg/g, gel. Habituellement, une quantité entre1 g et 4 g par jour est suffisante pour traiter le cuir chevelu (4 gcorrespondent à une cuillère à café).

Populations spéciales

Insuffisance rénale et hépatique

La sécurité et l'efficacité de CLOSALIS 50 microgrammes/0,5 mg/g, gelchez des patients atteints d’une insuffisance rénale sévère ou de troubleshépatiques sévères n'ont pas été évaluées.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de CLOSALIS 50 microgrammes/0,5 mg/g, gelchez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Lesdonnées actuellement disponibles chez les enfants âgés de 12 à 17 ans sontdécrites aux rubriques 4.8 et 5.1 mais aucune recommandation sur la posologiene peut être faite.

Le gel ne doit pas être appliqué directement sur le visage ou les yeux.Pour avoir un effet optimal, il n’est pas recommandé de prendre de douche oude bain, CLOSALIS 50 microgrammes/0,5 mg/g, gel. Le gel doit rester sur lapeau pendant la nuit ou pendant la journée.

Utilisation du tube

Le tube doit être agité avant l’utilisation et le gel appliqué sur leslésions.

Se laver les mains après l’utilisation.

Instructions pour une utilisation correcte

· Le médicament doit seulement être utilisé sur le psoriasis mais pas surune peau qui n'a pas de psoriasis

· Le tube doit être agité avant utilisation et le capuchon retiré

· Le gel doit être pressé sur un doigt propre ou directement sur la zonetouchée par le psoriasis

· Le médicament doit être appliqué sur la zone touchée du bout desdoigts en frottant délicatement jusqu'à ce que la zone touchée par lepsoriasis soit recouverte d'une fine couche de gel

· La zone de peau traitée ne doit pas être bandée, couverte ouenveloppée

· Les mains doivent être bien lavées après avoir utilisé CLOSALIS50 microgrammes/0,5 mg/g, gel. Cela évitera de répandre accidentellement legel sur d'autres parties du corps (en particulier le visage, la bouche etles yeux)

· Si du gel entre accidentellement en contact avec de la peau saine près devotre psoriasis, il devra être essuyé s'il se propage trop loin

· Afin d'obtenir un effet optimal, il est recommandé de ne pas prendre dedouche ou de bain immédiatement après l'application de CLOSALIS50 microgrammes/0,5 mg/g­, gel.

· Après l'application du gel, tout contact avec des textiles facilementtachés par la graisse (par ex. la soie) devra être évité.

Si vous souffrez de psoriasis du cuir chevelu

· Avant l’application de CLOSALIS 50 microgrammes/0,5 mg/g, gel sur lecuir chevelu, peigner les cheveux pour éliminer les pellicules. Incliner latête pour s’assurer que CLOSALIS ne coule pas sur le visage. Faire une raiedans les cheveux peut faciliter l'utilisation de CLOSALIS50 microgrammes/0,5 mg/g, gel. Appliquer CLOSALIS 50 microgrammes/0,5 mg/g­,gel sur la zone touchée du bout des doigts en frottant délicatement.

Si nécessaire, les étapes 4 à 6 doivent être répétées une oudeux fois.

Durée du traitement

· Le gel doit être utilisé une fois par jour. Il peut être plus pratiqued'utiliser le gel le soir

· La période de traitement initiale normale est de 4 semaines pour leszones du cuir chevelu et de 8 semaines pour les zones autres que celles du cuirchevelu

· Le médecin peut décider d'une période de traitement différente

· Le médecin peut décider d'un traitement répété

· Il ne doit pas être utilisé plus de 15 grammes par jour.

Si d'autres médicaments contenant du calcipotriol sont utilisés, laquantité totale de médicaments contenant du calcipotriol ne doit pas dépasser15 grammes par jour et la zone traitée ne doit pas dépasser 30% de la surfacecorporelle totale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

CLOSALIS 50 microgrammes/0,5 mg/g, gel est contre-indiqué en cas depsoriasis érythrodermique, exfoliant et pustuleux.

En raison de la présence de calcipotriol, CLOSALIS50 microgrammes/0,5 mg/g, gel est contre-indiqué chez les patients ayant desantécédents de troubles du métabolisme calcique (voir rubrique 4.4).

En raison de la présence de corticoïdes, CLOSALIS50 microgrammes/0,5 mg/g, gel est contre-indiqué dans les cas suivants :lésions de la peau d’origine virale (par exemple herpès ou varicelle),in­fections de la peau d’origine fongique ou bactérienne, infectionspara­sitaires, atteinte cutanée en relation avec une tuberculose, dermatitepériorale, atrophie de la peau, vergetures, fragilité du réseau veineuxcutané, ichtyose, acné vulgaire, acné rosacée, rosacée, ulcères et plaies(voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets sur le système endocrinien

CLOSALIS 50 microgrammes/0,5 mg/g, gel contient un corticoïded’ac­tivité forte (groupe III) et l’utilisation simultanée d'autrescorticoïdes doit être évitée. Les effets indésirables observés avec untraitement systémique par corticoïdes, comme le freinage de l’axehypothalamo-hypophysaire ou l’effet sur le contrôle métabolique du diabètesucré, peuvent également se produire lors d’un traitement topique parcorticoïde en raison du passage dans la circulation générale.

L’application sous pansement occlusif doit être évitée car elle augmentel'absor­ption systémique des corticoïdes. L’application sur de largessurfaces de peau lésée, sur des muqueuses ou dans les plis doit être évitéecar elle augmente l’absorption systémique des corticoïdes (voirrubrique 4.8).

Dans une étude sur des patients avec un psoriasis étendu à la fois du cuirchevelu et du corps, utilisant en association des doses élevées decalcipotriol + bétaméthasone 50 microgrammes/0,5 mg/ g gel (application surle cuir chevelu) et des doses élevées de calcipotriol + bétaméthasone50 microgrammes/0,5 mg/g pommade (application sur le corps), 5 patients sur32 ont présenté une diminution limite de leur cortisolémie en réponse àune stimulation de l’hormone corticotrope (ACTH) après 4 semaines detraitement (voir rubrique 5.1).

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voiesystémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autresymptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examenophtalmo­logique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'unglaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreusecentrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voiesystémique ou locale.

Effets sur le métabolisme calcique

En raison de la présence de calcipotriol, une hypercalcémie peut survenirsi la dose journalière maximale (15 g) est dépassée. La calcémie senormalise à l’arrêt du traitement. Le risque d’hypercalcémie est minimalquand les recommandations relatives au calcipotriol sont suivies. Le traitementde plus de 30 % de la surface corporelle doit être évité (voirrubrique 4.2).

Effets indésirables locaux

CLOSALIS 50 microgrammes/0,5 mg/g, gel contient un corticoïded’ac­tivité forte (groupe III) et l’utilisation simultanée d'autrescorticoïdes sur la même zone de traitement doit être évitée.

La peau du visage et de la région génitale sont très sensibles auxcorticoïdes. Le produit ne doit pas être utilisé dans ces zones.

Le patient doit être formé à l'utilisation correcte du produit afind’éviter l’application et le transfert accidentel sur le visage, la boucheet les yeux. Se laver les mains après chaque application afin d’éviter touttransfert accidentel sur ces zones.

Infections cutanées concomitantes

Lorsque les lésions se surinfectent, elles doivent être traitées par untraitement antimicrobien. Cependant, si l’infection s’aggrave, le traitementpar corticoïdes doit être interrompu (voir rubrique 4.3).

Arrêt du traitement

Le traitement d’un psoriasis par corticoïdes topiques présente un risquede survenue d’un psoriasis pustuleux généralisé ou d’effet rebond àl’arrêt du traitement. La surveillance médicale doit donc être poursuivieaprès l’arrêt du traitement.

Traitement au long cours

Lors d’un traitement au long cours, le risque de survenue d'effetsindési­rables locaux et systémiques des corticoïdes est augmenté. Letraitement doit être interrompu en cas d’effets indésirables liés àl'utilisation de corticoïdes au long cours (voir rubrique 4.8).

Utilisation non évaluée

Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de CLOSALIS50 microgrammes/0,5 mg/g, gel dans le psoriasis en gouttes.

Traitement concomitant et exposition aux UV

Calcipotriol + bétaméthasone 50 microgrammes/0,5 mg/g pommade pour deslésions de psoriasis du corps a été utilisé en association avec Calcipotriol+ bétaméthasone 50 microgrammes/0,5 mg/g gel pour des lésions de psoriasisdu cuir chevelu, mais l’expérience est limitée quant à l’association deCalcipotriol + bétaméthasone 50 microgrammes/0,5 mg/g gel avec d'autresproduits anti-psoriasiques topiques appliqués sur les mêmes zones, avecd'autres produits anti-psoriasiques administrés par voie systémique ou avec laphotothérapie.

Lors d’un traitement par CLOSALIS 50 microgrammes/0,5 mg/g, gel, il estrecommandé au médecin de conseiller aux patients de limiter ou d’éviter des’exposer de manière excessive à la lumière naturelle ou artificielle. Lecalcipotriol appliqué par voie topique doit être associé aux UV seulement sile médecin et le patient considèrent que les bénéfices potentiels sontsupérieurs aux risques potentiels (voir rubrique 5.3).

Effets indésirables liés aux excipients

CLOSALIS 50 microgrammes/0,5 mg/g, gel contient du butylhydroxyto­luène(E321) qui peuvent provoquer des réactions cutanées locales (par exemple :dermatite de contact), ou une irritation des yeux et des muqueuses.

CLOSALIS 50 microgrammes/0,5 mg/g, gel contient de l’huile de ricinhydrogénée qui peut provoquer des réactions cutanées.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec CLOSALIS50 microgrammes/0,5 mg/g­, gel.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisationde Calcipotriol + bétaméthasone 50 microgrammes/0,5 mg/g­el chez la femmeenceinte. Les études menées chez l’animal avec des glucocorticoïdes ont misen évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3), mais uncertain nombre d'études épidémiologiques (moins de 300 grossesses) n'a pasmontré d’anomalies congénitales chez les enfants nés de mères traitéespar corticoïdes pendant la grossesse. Le risque potentiel pour l’Hommen’est pas connu de façon sure. En conséquence, CLOSALIS50 microgrammes/0,5 mg/g, gel ne doit être utilisé au cours de la grossesseque lorsque le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel.

La bétaméthasone est excrétée dans le lait maternel, mais le risqued'observer un effet indésirable chez le nourrisson semble peu probable auxdoses thérapeutiques. Il n’existe pas de données sur l'excrétion ducalcipotriol dans le lait maternel. La prudence s’impose en cas deprescription de Closalis chez la femme qui allaite. La patiente devra êtreinformée de ne pas utiliser Closalis sur les seins pendant l’allaitement.

Les études chez le rat après administration orale de calcipotriol ou dedipropionate de bétaméthasone n'ont démontré aucune altération defertilité chez le mâle et la femelle (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

CLOSALIS 50 microgrammes/0,5 mg/g, gel n'a aucun effet ou un effetnégligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

L’estimation de la fréquence des effets indésirables repose sur uneanalyse regroupée des données issues d’études cliniques incluant desétudes de sécurité d’emploi après commercialisation et des notificationsspon­tanées.

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté au cours du traitementest le prurit.

Les effets indésirables sont présentés par classe de système-organeMedDRA (SOC), et les effets indésirables individuels sont présentés au seinde chaque SOC par ordre décroissant de fréquence. Au sein de chaque fréquencede groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant degravité.

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

*Les infections cutanées rapportées incluent les infections cutanéesd’origine bactérienne, fongique et virale.

Voir rubrique 4.4.

Différents types d’éruptions cutanées ont été rapportés tels que deséruptions érythémateuses et des éruptions pustuleuses.

****Une modification transitoire de la coloration des cheveux blancs ou grisen une couleur jaunâtre, au niveau du site d’application du cuir chevelu, aété rapportée.

*****Les brûlures au site d’application sont incluses dans les douleurs ausite d’application.

Les effets indésirables suivants, considérés comme liés à la classepharmaco­logique du calcipotriol et de la bétaméthasone, sontrespective­ment :

Calcipotriol

Les effets indésirables incluent réactions au site d'application, prurit,irritation cutanée, sensation de brûlure et de picotement, sècheresse de lapeau, érythème, éruption, dermatite, eczéma, aggravation du psoriasis,pho­tosensibilité et réactions d'hypersensibilité incluant de très rares casd'angio-œdème et d'œdème de la face.

Des effets systémiques après application topique peuvent se produire trèsrarement et provoquer une hypercalcémie ou une hypercalciurie (voirrubrique 4.4).

Bétaméthasone (sous forme de dipropionate)

Des réactions locales peuvent se produire après l'utilisation topique,surtout en cas d’utilisation au long cours, notamment atrophie de la peau,télangiec­tasies, vergetures, folliculite, hypertrichose, dermatite périorale,eczéma de contact, dépigmentation et colloïd milium.

Lors du traitement du psoriasis avec des corticoïdes topiques, il peutexister un risque de développer un psoriasis pustuleux généralisé.

Des effets systémiques après application topique de corticoïdes sont rareschez l’adulte mais peuvent être sévères. Un freinage de l’axehypothalamo-hypophysaire, une cataracte, des infections, un impact sur lecontrôle métabolique d’un diabète sucré et une augmentation de la pressionintra-oculaire peuvent survenir, notamment après un traitement prolongé. Leseffets systémiques se produisent plus fréquemment lors de l’application sousocclusion (plastique, plis cutanés), lors de l’application sur de grandessurfaces et lors d’un traitement au long cours (voir rubrique 4.4).

Aucune différence cliniquement significative n’a été observée entre leprofil de tolérance chez les adultes et chez les adolescents.

Un total de 216 adolescents a été traité au cours de 3 essais cliniquesen ouvert.

Voir la rubrique 5.1 pour plus de détails concernant ces essais.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'utilisation de doses supérieures à la dose recommandée peut entraînerune élévation de la calcémie, cet effet est réversible à l’arrêt dutraitement. Les symptômes de l’hypercalcémie incluent polyurie,consti­pation, faiblesse musculaire, confusion et coma.

L'utilisation excessive et prolongée de corticoïdes topiques peutentraîner un freinage de l’axe hypothalamo-hypophysaire, se traduisant parune insuffisance surrénalienne secondaire habituellement réversible. Dans cecas, un traitement symptomatique est indiqué.

En cas de toxicité chronique, le traitement par les corticoïdes doit êtreinterrompu progressivement.

Un cas de mésusage a été rapporté chez un patient traité pour unpsoriasis érythrodermique étendu par 240 g de Calcipotriol + bétaméthasone50 microgrammes/0,5 mg/g pommade par semaine (correspondant à une dosequotidienne d'environ 34 g) pendant 5 mois (dose maximale recommandée 15 gpar jour) ; au cours du traitement le patient a développé un syndrome deCushing puis un psoriasis pustuleux après un arrêt brutal du traitement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anti-psoriasiques. Autres anti-psoriasiquespour usage topique, Calcipotriol, associations, code ATC : D05AX52.

Le calcipotriol est un analogue de la vitamine D. Les données in vitrosuggèrent que le calcipotriol induit la différentiation et inhibe laprolifération des kératinocytes. C'est le mécanisme proposé pour expliquerses effets dans le psoriasis.

Comme les autres corticoïdes topiques, le dipropionate de bétaméthasone ades propriétés anti-inflammatoires, anti-prurigineuses, vasoconstrictrices etimmunosuppres­sives, cependant, sans action curative démontrée. Un traitementsous occlusion pourra augmenter l’effet en raison d’une pénétration plusimportante dans la couche cornée. L'incidence des effets indésirables seradonc augmentée. De manière générale, le mécanisme d’action de l'activitéanti-inflammatoire des corticoïdes topiques n’est pascomplètemen­t connu.

La réponse surrénalienne à l’ACTH a été déterminée en mesurant lacortisolémie chez des patients ayant à la fois un psoriasis étendu sur lecuir chevelu et sur le corps et utilisant jusqu'à 106 g par semaine deCalcipotriol + Bétaméthasone 50 microgrammes/0,5 mg/g gel associé à duCalcipotriol + Bétaméthasone 50 microgrammes/0,5 mg/g pommade. Unediminution limite du taux de cortisol, 30 minutes après l’administrati­ond’ACTH a été observée chez 5 patients sur 32 (15,6 %) après 4 semainesde traitement et chez 2 patients sur 11 (18,2 %) qui ont prolongé letraitement jusqu'à 8 semaines. Dans tous les cas, la cortisolémie était àun niveau normal 60 minutes après l’administration d’ACTH. Aucunemodification du métabolisme calcique n’a été observée chez ces patients.En ce qui concerne le freinage hypothalamo-hypophysaire, cette étude met enévidence qu’à doses très élevées de Calcipotriol + Bétaméthasone50 microgrammes/0,5 mg/g gel et Calcipotriol + Bétaméthasone50 microgrammes/0,5 mg/g pommade peuvent avoir un faible effet sur l'axehypothalamo-hypophysaire.

L'efficacité de l’utilisation une fois par jour de Calcipotriol +Bétaméthasone 50 microgrammes/ 0,5 mg/g gel a été évaluée dans deuxétudes cliniques randomisées, en double aveugle, de 8 semaines incluant untotal de plus de 2 900 patients avec un psoriasis du cuir chevelu d’unesévérité au moins légère selon l'Investigator’s Glo­bal Assessment ofdisease severity (IGA). Les comparateurs étaient le dipropionate debétaméthasone dans le véhicule du gel, le calcipotriol dans le véhicule dugel et (dans une des études) le véhicule du gel seul, tous utilisés une foispar jour. Des résultats pour le critère principal (absence de la maladie outrès légère présence de la maladie selon l'IGA à la semaine 8) ont montréque Calcipotriol + Bétaméthasone 50 microgrammes/0,5 mg/g gel étaitsignifica­tivement plus efficace que les comparateurs. Les résultats sur larapidité d’action basés sur des données semblables pour la semaine 2 ontaussi montré que Calcipotriol + Bétaméthasone 50 microgrammes/0,5 mg/g gelétait significativement plus efficace que les comparateurs.

1 Statistiquement moins efficace que l’association dipropionate debétaméthasone et calcipotriol gel (p<0,001)

L'efficacité de Calcipotriol + Bétaméthasone 50 microgrammes/0,5 mg/g­gel utilisé une fois par jour sur le corps (en excluant le cuir chevelu) aété évaluée dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, de8 semaines qui a inclut 296 patients présentant un psoriasis vulgaire desévérité légère ou modérée selon l'IGA. Les produits de comparaisonétaient le dipropionate de bétaméthasone dans le véhicule du gel, lecalcipotriol dans le véhicule du gel et le véhicule du gel seul, tousutilisés une fois par jour. Les critères principaux de réponse étaient lamaladie contrôlée selon l'IGA à la semaine 4 et à la semaine 8. La maladiecontrôlée était définie comme « blanchie » ou « atteinte minimale » pourdes patients avec une maladie modérée à T0 ou « blanchie » pour despatients avec une maladie légère à T0.

Les critères secondaires de réponse étaient le changement de pourcentagedu Psoriasis Severity and Area index (PASI) entre T0 et la semaine 4 et entreT0 et la semaine 8.

1 Statistiquement moins efficace que Dipropionate de bétaméthasone etCalcipotriol gel (p<0,05)

1 Statistiquement moins efficace que l’association dipropionate debétaméthasone et calcipotriol gel (p<0,05)

Une autre étude clinique randomisée, en simple insu incluant 312 patientsavec un psoriasis du cuir chevelu de sévérité au moins modérée selon l'IGAa étudié l’utilisation de Calcipotriol + Bétaméthasone50 microgrammes/0,5 mg/g gel une fois par jour par comparaison avec celle duDaivonex pour cuir chevelu deux fois par jour pendant 8 semaines. Desrésultats pour le critère principal (absence de la maladie ou très légèreprésence de la maladie selon l'IGA à la semaine 8) ont montré queCalcipotriol + Bétaméthasone 50 microgrammes/0,5 mg/g gel étaitstatisti­quement plus efficace que Daivonex solution pour cuir chevelu.

1 Statistiquement moins efficace que Calcipotriol + dipropionate debétaméthasone gel (p<0,001)

Une étude clinique à long terme randomisée, en double aveugle incluant873 patients avec un psoriasis du cuir chevelu de sévérité au moinsmodérée à l’inclusion (selon l'IGA) a étudié l'utilisation deCalcipotriol + Bétaméthasone 50 microgrammes/0,5 mg/g gel en comparaisonavec celle du calcipotriol dans le véhicule du gel. Les deux traitements ontété appliqués une fois par jour, de manière intermittente selon les besoins,jusqu'à 52 semaines.

Des effets indésirables possiblement liés à l'utilisation à long terme decorticoïdes sur le cuir chevelu, ont été identifiés en aveugle par un panelindépendant de dermatologues. Il n’y avait pas de différence dans lepourcentage de patients ayant de tels effets indésirables entre les groupestraités (2,6 % dans le groupe Calcipotriol + Bétaméthasone50 microgrammes/0,5 mg/g gel et 3,0 % dans le groupe de calcipotriol ; p =0,73). Aucun cas d'atrophie cutanée n'a été rapporté.

L'efficacité de CLOSALIS 50 microgrammes/0,5 mg/g utilisé une fois parjour dans le traitement du psoriasis de type en plaques léger à modéré aété étudiée dans une étude clinique randomisée en double aveugle de8 semaines portant sur 283 sujets (0155/2018). Les comparateurs étaient legel véhicule seul et le gel combiné Calcipotriol + bétamethasone50 microgrammes/g + 0,5 mg/g (gel DAIVOBET). L'équivalence thérapeutique deCLOSALIS avec le gel combiné Calcipotriol + bétamethasone 50 microgrammes/g +0,5 mg/g (gel DAIVOBET) a pu être conclue sur la base d'un changement moyenéquivalent en% par rapport à la valeur initiale du PASI à la semaine 4 / jour29 pour les deux traitements. La supériorité de CLOSALIS50 microgrammes/0,5 mg/g par rapport au gel véhicule a été démontrée surla base de la variation moyenne en% de la variable d'efficacité primaire plusélevée par rapport à la valeur initiale du PASI à la semaine 4 /jour 29.

1 Différence de changement relatif vs CLOSALIS, déterminé comme étantCLOSALIS gel moins DAIVOBET gel et CLOSALIS gel moins le gel véhiculegénérique, respectivement.

2 L'équivalence de CLOSALIS gel et de DAIVOBET gel est démontrée, sil'intervalle de confiance de la différence moyenne à 95% est entièrementinclus dans la plage d'équivalence de –15% à + 15%.

3 La supériorité de CLOSALIS gel par rapport au gel véhicule génériqueest démontrée, si la limite supérieure de la différence moyenne 95% –intervalle de confiance est négative, c'est-à-dire n'inclut pas zéro.

Cuir chevelu

Les effets sur le métabolisme calcique ont été étudiés dans 2 essaiscliniques en ouvert, non contrôlés de 8 semaines incluant un total de109 adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de psoriasis du cuir chevelu,ayant utilisé jusqu’à 69 g par semaine de Calcipotriol + bétamethasone50 microgrammes/g + 0,5 mg/g gel. Aucun cas d’hypercalcémie et aucunemodification cliniquement pertinente de la calciurie n’ont été rapportés.La réponse surrénalienne à l’administration d’ACTH a été mesurée chez30 patients ; un patient a montré une diminution légère de sa cortisolémieà l’administration d’ACTH après 4 semaines de traitement, sansmanifestation clinique et réversible.

Cuir chevelu et corps

Les effets sur le métabolisme calcique ont été étudiés dans un essaiclinique en ouvert, non contrôlé de 8 semaines chez 107 adolescents âgésde 12 à 17 ans atteints de psoriasis du cuir chevelu et du corps, ayantutilisé jusqu’à 114,2 g par semaine de Calcipotriol + bétamethasone50 microgrammes/g + 0,5 mg/g gel. Aucun cas d’hypercalcémie et aucunemodification cliniquement pertinente de la calciurie n’ont été rapportés.La réponse surrénalienne au test à l’ATCH a été mesurée chez31 patients ; la réponse au cortisol a été diminuée après le test àl’ACTH chez 5 patients parmi lesquels 2 patients n’ont montré qu’unediminution limitée. Cette diminution a été observée après 4 semaines detraitement chez 4 patients, et après 8 semaines de traitement chez2 patients incluant 1 patient qui a montré une diminution de sa cortisolémieaprès 4 et 8 semaines de traitement. Ces événements ont étéd’intensité légère, sans manifestation clinique et réversibles.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'exposition systémique au calcipotriol et au dipropionate debétaméthasone à partir de l'association topique Calcipotriol +bétaméthasone 50 microgrammes/g + 0,5 mg/g gel est comparable à celle del'association Calcipotriol + bétaméthasone 50 microgrammes/g + 0,5 mg/gpommade chez le rat et les cochons nains. Des études cliniques avec une pommaderadiomarquée indiquent que l'absorption systémique du calcipotriol et de labétaméthasone à partir de la formulation Calcipotriol + bétaméthasone50 microgrammes/g + 0,5 mg/g pommade est inférieure à 1% de la dose (2,5 g)lorsqu'elle est appliquée sur une peau normale (625 cm2) pendant 12 heures.L'ap­plication sur les plaques de psoriasis et sous des pansements occlusifs peutaugmenter l'absorption des corticostéroïdes topiques. L'absorption à traversla peau lésée est approximativement de 24%.

Suite à une exposition systémique, les deux principes actifs –calcipotriol et dipropionate de bétaméthasone – sont rapidement etlargement métabolisés. La liaison aux protéines est approximativement de 64%.La demi-vie d'élimination plasmatique après l'administration intraveineuse estde 5 à 6 heures. En raison de la formation d'un réservoir dans la peau,l'élimination après application cutanée est de l'ordre de quelques jours. Labétaméthasone est métabolisée principalement par le foie, mais aussi par lesreins en glucuronides et esters de sulfate. L’excrétion du calcipotriol sefait via les selles (rats et cochons nains) et pour le dipropionate debétaméthasone via les urines (rats et souris).

Chez les rats, les études de distribution dans les tissus du calcipotriol etdu dipropionate de bétaméthasone radiomarqués ont montré que le rein et lefoie avaient, respectivement, le taux le plus élevé de radioactivité.

Le calcipotriol et le dipropionate de bétaméthasone étaient sous la limiteinférieure de quantification dans tous les échantillons sanguins des34 patients traités pendant 4 ou 8 semaines à la fois par le gelCalcipotriol + bétaméthasone 50 microgrammes/g + 0,5 mg/g et la pommadeCalcipotriol + bétaméthasone 50 microgrammes/g + 0,5 mg/g pour un psoriasisétendu du corps et du cuir chevelu. Un métabolite du calcipotriol et unmétabolite de dipropionate de bétaméthasone étaient quantifiables chezcertains des patients.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études réalisées avec des corticoïdes chez l’animal ont montré uneembryotoxicité (fente palatine, malformations du squelette). Dans les étudessur les fonctions de reproduction réalisées chez le rat après administrationorale au long cours de corticoïdes, un allongement du temps de gestation ainsiqu’un travail prolongé et difficile ont été observés. Par ailleurs, unediminution de la survie, du poids corporel et de la prise de poids de laprogéniture ont été observées. Il n'y a pas eu d’altération de lafertilité. La pertinence de ces données pour l’humain n’est pasconnue.

Une étude de carcinogénicité par voie cutanée chez la souris et uneétude de carcinogénicité par voie orale chez le rat n'ont pas révélé derisques particuliers du calcipotriol pour l’Homme.

Des études de photo(co)carci­nogénicité chez la souris suggèrent que lecalcipotriol pourrait augmenter l'effet inducteur de tumeurs cutanées desradiations UV.

Une étude de carcinogénicité par voie cutanée chez la souris et uneétude de carcinogénicité par voie orale chez le rat n'ont pas montré derisques particuliers du dipropionate de bétaméthasone pour l’Homme. Aucuneétude de photocarcinogé­nicité n'a été menée avec le dipropionate debétaméthasone.

Dans des études de tolérance locale chez le lapin, Calcipotriol +bétaméthasone 50 microgrammes/g + 0,5 mg/g gel a causé une irritationlégère à modérée de la peau et une irritation légère et transitoirede l'œil.

Des études d'évaluation du risque environnemental ont montré que labétaméthasone peut présenter un risque pour le milieu aquatique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Paraffine liquide, éther stéarylique de polyoxypropylène, huile de ricinhydrogénée, butylhydroxytoluène (E321).

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture du flacon : 2 ans.

Après ouverture du flacon : 6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas mettre au réfrigérateur.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Tube cylindrique blanc (PEHD), muni d’un bouchon à vis blanc (PP). Le tubeest placé dans un carton.

Boîtes de : 1 tube de 30 g ou 60 g, conditionnement multiple contenant60 g (2 tubes de 30 g), 120 g (2 tubes de 60 g) ou 180 g (3 tubes de60 g).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ce médicament peut présenter un risque pour l'environnement (voir lasection 5.3).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES MEDGEN

24 RUE ERLANGER

75016 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 305 8 9 : 30 g en tube (PEHD). Boîte de 1 tube.

· 34009 302 306 0 2 : 60 g en tube (PEHD). Boîte de 1 tube.

· 34009 302 306 1 9 : 60 g en tube (PEHD). Boîte de conditionnemen­tmultiple de 2 tubes de 30 g.

· 34009 302 306 2 6 : 120 g en tube (PEHD). Boîte de conditionnemen­tmultiple de 2 tubes de 60 g.

· 34009 302 306 3 3 : 180 g en tube (PEHD). Boîte de conditionnemen­tmultiple de 3 tubes de 60 g.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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