CLOZAPINE TEVA 100 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CLOZAPINE TEVA 100 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 100 mg de clozapine.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 182 mg delactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable

Comprimé non pelliculé, jaune pâle à jaune, rond, d’environ 10,0 mm dediamètre, comportant sur une face les mentions « FC » et « 3 » de chaquecôté de la barre de sécabilité, l’autre face étant lisse.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CLOZAPINE TEVA est indiqué chez les patients schizophrènes résistants autraitement et chez les patients schizophrènes présentant des effetsindésirables neurologiques sévères et impossibles à corriger avec les autresagents antipsychotiques, y compris les antipsychotiques atypiques.

Une résistance au traitement se définit comme un manque d’amélioration­clinique satisfaisante, malgré l’utilisation de doses adéquates d’au moinsdeux antipsychotiques différents, incluant les antipsychotiques atypiques,prescrits pendant une durée adéquate.

CLOZAPINE TEVA est également indiqué dans les troubles psychotiquessur­venant au cours de la maladie de Parkinson, dans les cas où le traitementstandard a échoué.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie doit être ajustée individuellement. Pour chaque patient, ilconvient d’utiliser la dose efficace minimale. Pour les doses nonréalisables/a­daptées à ce dosage, d'autres dosages de ce médicament sontdisponibles. Une titration prudente et un schéma posologique à dosesfractionnées sont nécessaires pour minimiser les risques d'hypotension, deconvulsions et de sédation.

L’instauration d’un traitement par CLOZAPINE TEVA doit être réservéeaux patients ayant une numération leucocytaire ≥ 3500/mm3 (3,5×109/l) et unnombre absolu de PNN ≥ 2000/mm3 (2,0×109/l) au sein de limites normalesstandar­disées.

Un ajustement de la posologie est indiqué en cas de traitement associé avecdes médicaments ayant des interactions pharmacodynamiques etpharmacociné­tiques avec la clozapine, comme les benzodiazépines ou lesinhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (voirrubrique 4.5).

Il est généralement recommandé de ne pas utiliser CLOZAPINE TEVA enassociation avec d’autres antipsychotiques. Lorsqu’un traitement parCLOZAPINE TEVA doit être instauré chez un patient recevant déjà untraitement antipsychotique par voie orale, il est recommandé d’interrompred’a­bord celui-ci en réduisant progressivement sa posologie.

Les posologies suivantes sont recommandées :

Instauration du traitement

12,5 mg une ou deux fois le premier jour, puis 25 mg une ou deux fois ledeuxième jour. Si la tolérance est bonne, la dose journalière peut ensuiteêtre augmentée lentement, par paliers de 25 à 50 mg, de façon à atteindreau maximum 300 mg par jour en l’espace de 2 à 3 semaines. Par la suite, sinécessaire, la dose quotidienne peut être encore augmentée, par paliers de50 à 100 mg, à raison de deux fois, ou de préférence, une fois parsemaine.

Marge posologique

Chez la plupart des patients, l’efficacité antipsychotique peut êtreescomptée avec 200 à 450 mg/jour, administrés en doses fractionnées. Ladose journalière totale peut être répartie de manière inégale, la dose laplus importante étant administrée au moment du coucher.

Dose maximale

Pour obtenir un bénéfice thérapeutique complet, certains patientspourraient nécessiter des doses plus fortes, auquel cas il est possibled’appliquer des paliers judicieux (n’excédant pas 100 mg) jusqu’àatteindre 900 mg/jour. Cependant, il faut prendre en considération lapossibilité d’une augmentation des effets indésirables (en particulier lasurvenue de crises épileptiques) lorsque la posologie utilisée dépasse450 mg/jour.

Posologie d’entretien

Après l’obtention du bénéfice thérapeutique maximal, de nombreuxpatients peuvent être maintenus efficacement à des doses plus faibles. Il estdès lors recommandé de diminuer progressivement la posologie. Le traitementdoit être poursuivi pendant au moins 6 mois. Si la dose quotidienne nedépasse pas 200 mg, il peut être approprié d’opter pour une seule prisequotidienne le soir.

Fin du traitement

Si l’on envisage d’arrêter le traitement par CLOZAPINE TEVA, il estrecommandé de réduire progressivement la dose sur une période de 1 à2 semaines. Si un arrêt brutal du traitement s’impose, le patient devraêtre étroitement surveillé quant à l’apparition de réactions de sevrage(voir rubrique 4.4).

Reprise du traitement après une interruption

Chez les patients dont l’intervalle de temps depuis la dernière prise deCLOZAPINE TEVA est supérieur à 2 jours, le traitement doit être réinstauréà la posologie de 12,5 mg une ou deux fois le premier jour. Si cette dose estbien tolérée, la posologie pourra être augmentée jusqu'au niveauthérapeutique à un rythme plus rapide que celui recommandé pour un traitementinitial. Néanmoins, cela doit être réalisé avec une extrême prudence chezles patients qui avaient eu précédemment un arrêt respiratoire ou cardiaquelors de l'ajustement posologique initial (voir rubrique 4.4) mais qui avaienttout de même pu recevoir avec succès la dose thérapeutique.

Troubles psychotiques survenant au cours de la maladie de Parkinson, en casd’échec du traitement standard

Instauration du traitement

La dose initiale ne doit pas dépasser 12,5 mg/jour, à prendre le soir. Lesaugmentations ultérieures de dose doivent s’effectuer par paliers de12,5 mg, avec un maximum de deux augmentations par semaine, jusqu’àl’obtention d’un maximum de 50 mg, dose qui ne peut être atteinte avant lafin de la seconde semaine. La dose quotidienne totale sera administrée depréférence en une seule prise, le soir.

Marge posologique

La dose utile moyenne se situe généralement entre 25 et 37,5 mg par jour.Si le traitement, après au moins une semaine d’administration d’une dose de50 mg, ne fournit aucune réponse thérapeutique satisfaisante, la posologiepeut être augmentée avec prudence par paliers de 12,5 mg par semaine.

Dose maximale

La dose de 50 mg par jour ne doit être dépassée que dans des casexceptionnels, et la dose maximum de 100 mg par jour ne doit jamais êtredépassée.

Les augmentations posologiques doivent être limitées ou reportées en casde survenue d’hypotension orthostatique, de sédation excessive ou deconfusion. La pression artérielle doit être surveillée pendant les premièressemaines de traitement.

Posologie d’entretien

En cas de rémission complète des symptômes psychotiques pendant au moins2 semaines, il est possible d’augmenter la posologie du traitementanti­parkinsonien, si cela s’avère indiqué sur la base de l’état moteur.Si cette approche entraîne la récidive des symptômes psychotiques, laposologie de la clozapine peut être augmentée par paliers de 12,5 mg parsemaine, jusqu’à un maximum de 100 mg par jour, administrés en une seulefois ou répartis sur deux prises (voir plus haut).

Fin du traitement

Il est recommandé de réduire progressivement la dose par paliers de12,5 mg, sur une période d’au moins une semaine (de préférence deuxsemaines).

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de neutropénie oud'agranulocytose (voir rubrique 4.4). Dans cette situation, une étroitesurveillance psychiatrique du patient est essentielle étant donné lapossibilité de récidive rapide des symptômes.

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent recevoirCLOZAPINE TEVA avec précaution avec une surveillance régulière de la fonctionhépatique (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Aucune étude pédiatrique n’a été réalisée. La sécurité etl’efficacité de la clozapine n’ont pas été établies chez les enfants etles adolescents de moins de 16 ans. CLOZAPINE TEVA ne doit pas être utilisédans cette catégorie d’âge tant qu’on ne dispose pas de donnéescomplé­mentaires.

Patients âgés de 60 ans et plus

Il est recommandé d’initier le traitement à une posologieparti­culièrement faible (12,5 mg en une prise le premier jour), avec uneaugmentation ultérieure de la dose par des paliers limités à 25 mgpar jour.

CLOZAPINE TEVA est administré par voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Patients ne pouvant pas être soumis à des examens sanguinsréguliers.

· Antécédents de granulocytopé­nie/agranulocy­tose toxique ouidiosyncrasique (à l’exception de granulocytopé­nie/agranulocy­toserésultant d’une chimiothérapie antérieure).

· Antécédents d’agranulocytose induite par la clozapine.

· Le traitement par CLOZAPINE TEVA ne doit pas être initié en concomitanceavec des substances connues pour avoir un fort potentiel d’induction d’uneagranulocytose ; l’utilisation concomitante d’antipsychotiques à effetretard n’est pas recommandée.

· Insuffisance médullaire fonctionnelle.

· Épilepsie non contrôlée.

· Psychose alcoolique ou induite par d’autres toxiques, intoxicationmé­dicamenteuse, états comateux.

· Collapsus circulatoire et/ou dépression du SNC de toute cause.

· Troubles rénaux ou cardiaques sévères (par ex. myocardite).

· Affection hépatique active associée à des nausées, de l’anorexie ouun ictère ; affection hépatique progressive, insuffisance hépatique.

· Iléus paralytique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La clozapine peut causer une agranulocytose. L'incidence de l'agranulocytoseet le taux de décès chez les sujets qui développent une agranulocytose ontnettement diminué depuis l'instauration d'une surveillance de la numérationdes globules blancs (GB) et du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles(PNN). Les mesures de précaution décrites ci-après sont par conséquentobli­gatoires et doivent être réalisées conformément aux recommandation­sofficielles.

En raison des risques associés à la clozapine, l’emploi de ce médicamentest limité aux patients pour lesquels le traitement est indiqué commementionné à la rubrique 4.1 et :

· qui présentent initialement un bilan leucocytaire normal (nombre de GB≥ 3500/mm3 (3,5×109/l) et un nombre absolu de PNN ≥ 2000/mm3(2,0×­109/l), et

· chez lesquels les nombres de GB et de PNN pourront être déterminésrégu­lièrement, c’est-à-dire : une fois par semaine pendant les18 premières semaines, puis au moins toutes les 4 semaines au-delà. Lasurveillance doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les4 semaines qui suivent l’arrêt complet de CLOZAPINE TEVA.

Avant d’instaurer le traitement par CLOZAPINE TEVA, il convientd’effectuer une numération de la formule sanguine (voir la rubrique «Agranulocytose »), de même qu’un examen physique et une anamnèse. Lespatients avec des antécédents de maladie cardiaque ou d’anomalies cardiaqueslors de l’examen clinique doivent être adressés à un spécialiste poursubir d’autres examens, pouvant inclure un ECG. Ces patients ne seronttraités que si les bénéfices attendus l’emportent clairement sur lesrisques (voir rubrique 4.3). Le médecin traitant doit envisager de réaliser unECG avant le traitement.

Les médecins prescripteurs doivent respecter strictement les mesures desécurité requises.

Avant l’instauration du traitement, les médecins doivent s’assurer,qu’à leur connaissance, le patient n’a pas présenté dans le passéd’effet indésirable hématologique sous clozapine, ayant entraînél’arrêt du traitement. Les prescriptions ne doivent pas couvrir des périodesd’une durée supérieure à l’intervalle séparant deux numérationsformules sanguines.

Le traitement par CLOZAPINE TEVA doit être arrêté immédiatement si lenombre de GB est inférieur à 3000/mm3 (3,0×109/l) ou si le nombre absolu dePNN est inférieur à 1500/mm3 (1,5×109/l) à n’importe quel moment dutraitement par CLOZAPINE TEVA. Les patients qui ont dû arrêter CLOZAPINE TEVAsuite à un déficit en GB ou en PNN ne doivent pas être réexposés à laclozapine.

Lors de chaque consultation, le patient qui reçoit CLOZAPINE TEVA doit êtreinvité à contacter immédiatement son médecin traitant si un type quelconqued’in­fection commence à se développer. Une attention particulière seraaccordée aux symptômes pseudo-grippaux, comme une fièvre ou une angine, ainsiqu’aux autres signes d’infection qui peuvent être révélateurs d’uneneutropénie. Les patients et le personnel soignant doivent être informés que,si l’un de ces symptômes apparaît, ils doivent immédiatement procéder àune numération formule sanguine (NFS). Les médecins prescripteurs sontinvités à conserver tous les résultats des examens sanguins de tous leurspatients et à prendre les mesures nécessaires afin d’éviter que cespatients ne soient accidentellement réexposés à la clozapine àl’avenir.

Les patients avec des antécédents de lésion médullaire primaire nepeuvent être traités que si le bénéfice du traitement l’emporte sur lerisque. Ils doivent être attentivement examinés par un hématologue avantl’instauration de CLOZAPINE TEVA.

Les patients qui ont peu de globules blancs en raison d’une neutropénieethnique bénigne doivent faire l’objet d’une attention particulière et nepeuvent débuter un traitement par CLOZAPINE TEVA qu’après l’accord d’unhématologue.

La numération leucocytaire et une numération différentielle doivent êtreeffectuées dans les 10 jours précédant l’instauration du traitement parCLOZAPINE TEVA afin de s’assurer que seuls les patients présentant un nombrenormal de GB et de PNN (nombre de GB≥ 3500/mm3 (3,5×109/l)) et nombre absolude PNN (≥ 2000/mm3 (2,0×109/l)) recevront CLOZAPINE TEVA. Après le débutd'un traitement par CLOZAPINE TEVA, le nombre de leucocytes et de PNN doit êtrerégulièrement contrôlé et surveillé chaque semaine pendant les18 premières semaines et au moins toutes les quatre semaines parla suite.

Cette surveillance doit se poursuivre pendant toute la durée du traitementet jusqu’à 4 semaines après l’arrêt complet de CLOZAPINE TEVA oujusqu’à une normalisation hématologique (voir ci-dessous « Faible nombre deGB/PNN »). A chaque consultation, il convient de rappeler aux patientsqu’ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant dèsl’apparition d’une infection quelle qu’elle soit, de fièvre, d’angineou d’autres symptômes pseudo-grippaux. Une numération leucocytaire et unenumération différentielle doivent être réalisées immédiatement en cas desurvenue de tout signe ou symptôme d’infection.

Si, en cours de traitement par CLOZAPINE TEVA, le nombre de GB chute entre3500/mm3 (3,5×109/l) et 3000/mm3 (3,0×109/l) ou si le nombre absolu de PNNchute entre 2000/mm3 (2,0×109/l) et 1500/mm3 (1,5×109/l), des évaluationshé­matologiques doivent être réalisées au moins deux fois par semainejusqu’à stabilisation du nombre de GB et du nombre absolu de PNN dans unintervalle de 3000–3500/mm3 (3,0–3,5×109/l) et 1500–2000/mm3(1,5–2,0×109/l) respectivement, ou plus.

L’arrêt immédiat du traitement par CLOZAPINE TEVA est impératif si lenombre de GB est inférieur à 3000/mm3 (3,0×109/l) ou si le nombre absolu dePNN est inférieur à 1500/mm3 (1,5×109/l) pendant le traitement par CLOZAPINETEVA. Dans ce cas, la numération leucocytaire et la numération différentielle­doivent être examinées quotidiennement, et les patients doivent être mis soussurveillance attentive à la recherche de symptômes pseudo-grippaux oud’autres symptômes évocateurs d’une infection.

Il est recommandé de confirmer les valeurs hématologiques en procédant àdeux numérations de la formule sanguine deux jours consécutifs ; cependant, letraitement par CLOZAPINE TEVA doit être interrompu après la premièrenumération.

Après l’arrêt de CLOZAPINE TEVA, l’évaluation hématologique estnécessaire jusqu’à normalisation hématologique.

Tableau 1

Si malgré l’arrêt du traitement par CLOZAPINE TEVA, le nombre de GBcontinue à baisser et atteint moins de 2000/mm3 (2,0×109/l) ou si le nombreabsolu de PNN chute en deçà de 1000/mm3 (1,0×109/l), le patient doit êtrepris en charge par un hématologue expérimenté.

Les patients qui ont dû arrêter CLOZAPINE TEVA suite à un déficit en GBou en PNN (voir plus haut) ne doivent pas être réexposés à la clozapine.

Les médecins prescripteurs sont encouragés à conserver tous les résultatsde NFS de leurs patients et à prendre toutes les mesures nécessaires pouréviter qu'à l'avenir ils reçoivent accidentellement à nouveau un traitementpar clozapine.

Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome demalabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

En cas d’éosinophilie, il est recommandé d’arrêter CLOZAPINE TEVA sile nombre d’éosinophiles dépasse 3000/mm3 (3,0×109/l) ; le traitement nepeut être redémarré qu’une fois le nombre d’éosinophiles soit redescendusous la barre des 1000/mm3 (1,0×109/l).

En cas de thrombocytopénie, il est recommandé d’arrêter CLOZAPINE TEVAsi le nombre de plaquettes diminue au-dessous de 50 000/mm3 (50×109/l).

Une hypotension orthostatique, avec ou sans syncope, peut survenir lorsd’un traitement par CLOZAPINE TEVA. Dans de rares cas, le collapsuscircu­latoire peut être sévère et s’accompagner d’un arrêt cardiaqueet/ou respiratoire. Ces événements sont davantage susceptibles de se produireen cas de co-administration d’une benzodiazépine ou d’un autre agentpsychotrope (voir rubrique 4.5), et en cas d'augmentation rapide des dosespendant la phase d'ajustement initial de la posologie ; en de très raresoccasions, elles peuvent même survenir après la première prise. Les patientsqui débutent un traitement par CLOZAPINE TEVA doivent fair l’objet d’uneétroite surveillance médicale. Chez les patients atteints de la maladie deParkinson, il est nécessaire de contrôler la pression artérielle en positionorthos­tatique et en décubitus pendant les premières semaines detraitement.

L’analyse des bases de données de sécurité d’emploi suggère quel’utilisation de la clozapine est associée à un risque accru de myocardite,en particulier mais pas uniquement, pendant les deux premiers mois detraitement. Certains cas de myocardite se sont avérés fatals. On a aussirapporté des cas de péricardite/é­panchement péricardique et decardiomyopathie en association avec la clozapine ; ces cas incluaient égalementdes cas mortels.

Il convient d’envisager la présence de myocardite ou de cardiomyopathiechez les patients qui présentent une tachycardie persistante au repos,particu­lièrement durant les deux premiers mois de traitement, et/ou despalpitations, arythmies, douleurs thoraciques et autres signes et/ou symptômesd’in­suffisance cardiaque (par ex. fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée),ou encore des symptômes qui miment un infarctus du myocarde. D’autressymptômes peuvent également survenir tels que les symptômes pseudo-grippaux.En cas de suspicion de myocardite ou de cardiomyopathie, il convientd’arrêter le traitement par CLOZAPINE TEVA sans délai et d’envoyerimmé­diatement le patient chez un cardiologue.

Les patients avec myocardite ou cardiomyopathie induite par la clozapine nedoivent pas être réexposés à CLOZAPINE TEVA.

Comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est de rigueur chez lespatients présentant une maladie cardiovasculaire connue ou ayant desantécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT.

Comme avec d'autres antipsychotiques, la prudence s'impose lorsqu'on prescritCLOZAPINE TEVA avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT.

Une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral a étéobservé lors d’essais cliniques randomisés, contrôlés versus placebo chezdes patients présentant une démence et traités par des antipsychotiqu­esatypiques. Le risque d’accident vasculaire cérébral était trois foissupérieur dans le groupe traité. Le mécanisme d’augmentation de ce risquen’est pas connu. Une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébralavec d’autres antipsychotiques ou chez d’autres patients ne peut êtreexclue. CLOZAPINE TEVA doit être utilisée avec précaution chez les patientsayant des facteurs de risque d’accident vasculaire cérébral.

Le traitement par la clozapine peut être associé à des troublesthrom­boemboliques, ainsi l'immobilisation des patients doit être évitée.

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec lesmédicaments antipsychotiques. Comme les patients traités par antipsychotiqu­esprésentent souvent des facteurs de risque acquis pour la TEV, tous les facteursde risque possibles de TEV doivent être identifiés avant et pendant letraitement par CLOZAPINE TEVA et des mesures préventives doivent être misesen place.

La clozapine exerce une activité anticholinergique qui peut induire deseffets indésirables dans l’ensemble de l’organisme. Il est indiqué desurveiller attentivement les patients en présence d’hypertrophie prostatiqueet de glaucome à angle fermé. Probablement en raison de ses propriétésanticho­linergiques, la clozapine a été associée à différents degrés detroubles du péristaltisme intestinal, allant de la constipation àl’obstruction intestinale, au fécalome et à l’iléus paralytique (voirrubrique 4.8). Ces cas ont eu une issue fatale dans de rares occasions. Unevigilance particulière est nécessaire chez les patients recevantparallèle­ment des médicaments connus pour provoquer une constipation (enparticulier les médicaments ayant des propriétés anticholinergiques commecertains antipsychotiques, certains antidépresseurs et certainsantipar­kinsoniens) et chez les patients ayant des antécédents de colopathie oud'intervention chirurgicale abdominale basse, qui risquerait d'aggraver lasituation. Il est vital de dépister et de traiter activement laconstipation.

Les antipsychotiques atypiques, y compris la clozapine, ont été associésà des troubles métaboliques susceptibles d’augmenter le risquecardiovas­culaire/cérébro­vasculaire. Ces troubles métaboliques peuventinclure une hyperglycémie, une dyslipidémie et une prise de poids. Bien queles antipsychotiques atypiques puissent induire certains troubles métaboliques,chaque médicament de la classe a sa propre spécificité.

Hyperglycémie

De rares cas de diminution de la tolérance au glucose et/ou dedéveloppement ou d'exacerbation d'un diabète sucré ont été rapportés soustraitement par la clozapine. Le mécanisme de cette association possible n'a pasencore été déterminé. La survenue d'une hyperglycémie sévère avecacido-cétose ou coma hyperosmolaire, ayant parfois conduit au décès, a étéobservée très rarement chez des patients sans antécédent d’hyperglycémi­e.Dans les cas où des données relatives à l'évolution étaient disponibles,l'arrêt de la prise de clozapine a le plus souvent permis une résolution del’intolérance au glucose et la réintroduction du médicament l'a faitréapparaître. La glycémie doit être régulièrement contrôlée chez lespatients ayant commencé un traitement par antipsychotiques atypiques etprésentant un diagnostic confirmé de diabète sucré. Un dosage de laglycémie à jeun doit être réalisé en début de traitement etpériodiquement durant le traitement chez les patients ayant commencé untraitement par un antipsychotique atypique et présentant des facteurs de risquede diabète sucré (par exemple obésité, antécédents familiaux de diabète).Un dosage de la glycémie à jeun doit être réalisé chez les patientsdéveloppant des symptômes d’hyperglycémie durant le traitement avec unantipsychotique atypique. Dans certains cas, l’hyperglycémie s’est résolueà l’arrêt de l’antipsychotique atypique ; cependant, un traitementanti­diabétique a été nécessaire chez certains patients malgrél’interrup­tion du traitement suspecté. L’arrêt du traitement par CLOZAPINETEVA doit être envisagé en cas d’échec de la prise en charge médicaleactive de l’hyperglycémie.

Dyslipidémie

Des anomalies lipidiques ont été observées chez les patients traités pardes antipsychotiques atypiques, y compris la clozapine. Une surveillancecli­nique, incluant un bilan lipidique à l’initiation du traitement et defaçon périodique au cours du traitement, chez les patients traités parCLOZAPINE TEVA, est recommandée.

Prise de poids

Un gain de poids a été observé avec l'utilisation d'antipsychoti­quesatypiques, y compris la clozapine. Une surveillance clinique du poids estrecommandée.

Insuffisance hépatique

Les patients atteints de troubles hépatiques stables préexistants peuventêtre traités par CLOZAPINE TEVA. Ces patients nécessitent cependant unesurveillance régulière de la fonction hépatique. Un contrôle de la fonctionhépatique doit aussi être réalisé chez les patients présentant dessymptômes évoquant une atteinte hépatique, comme des nausées, desvomissements et/ou une anorexie au cours du traitement par CLOZAPINE TEVA. Sil'élévation des valeurs du bilan biologique hépatique atteint un seuilcliniquement significatif (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale)ou si un ictère apparaît, le traitement par CLOZAPINE TEVA doit êtrearrêté. Il ne pourra être réinstauré (voir le paragraphe „Reprise dutraitement après une interruption“ de la rubrique 4.2) qu'après lanormalisation du bilan biologique hépatique. Dans de ce cas, la fonctionhépatique devra être étroitement contrôlée après la réintroduction deCLOZAPINE TEVA.

Patients âgés de 60 ans et plus

Chez les patients âgés de 60 ans et plus, il est recommandé d'instaurerle traitement à une plus faible dose (voir rubrique 4.2).

Une hypotension orthostatique peut se manifester lors d’un traitement parCLOZAPINE TEVA et des cas d'épisodes de tachycardie, parfois assez prolongés,ont été rapportés. Les patients âgés de 60 ans et plus peuvent être plussensibles à ces effets du médicament, en particulier ceux dont la fonctioncardio-vasculaire est altérée.

Les patients âgés de 60 ans et plus peuvent aussi être particulièremen­tsensibles aux effets anticholinergiques de CLOZAPINE TEVA, comme la rétentionurinaire et la constipation.

Augmentation de la mortalité chez les sujets âgés atteints dedémence :

Des données provenant de deux grandes études observationnelles ont montréque les sujets âgés atteints de démence traités par des antipsychotiqu­esprésentent une légère augmentation du risque de décès par rapport à ceuxnon traités. Il n’existe pas de données suffisantes pour donner uneestimation précise de l’importance du risque et la cause de l’augmentationde ce risque n’est pas connue.

CLOZAPINE TEVA n’est pas approuvé pour le traitement des troubles decomportement liés à la démence.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les substances connues pour leur potentiel considérable à inhiber lafonction médullaire ne doivent pas être prises simultanément avec CLOZAPINETEVA (voir rubrique 4.3).

Les antipsychotiques à effet retard (qui ont un potentiel myélosuppresseur)ne doivent pas être administrés en même temps que CLOZAPINE TEVA, car iln’est pas possible de les éliminer rapidement de l’organisme si lasituation clinique le nécessitait, par exemple en cas de neutropénie (voirrubrique 4.3).

La consommation d’alcool doit être évitée pendant le traitement parCLOZAPINE TEVA, car il peut potentialiser l’effet sédatif.

CLOZAPINE TEVA peut augmenter les effets centraux des médicamentsdé­presseurs du système nerveux central tels que narcotiques, antihistaminiqueset benzodiazépines. La prudence est de mise lorsqu’on instaure le traitementpar CLOZAPINE TEVA chez des patients qui reçoivent une benzodiazépine ou toutautre psychotrope. Ces patients pourraient présenter un risque accru decollapsus circulatoire pouvant, dans de rares cas, être profond et entraînerun arrêt cardiaque et/ou respiratoire. On ignore si un ajustement posologiquecon­tribue à éviter un collapsus cardiaque ou respiratoire.

En raison de la possibilité d’effets additifs, la prudence estindispensable lors de l’administration concomitante de substances exerçantdes effets anticholinergiques, hypotenseurs ou dépresseurs respiratoires.

En raison de ses propriétés anti-alpha-adrénergiques, la clozapine estsusceptible de modérer l’effet hypertenseur de la norépinéphrine oud’autres agents essentiellement alpha-adrénergiques, et d’inverserl’effet hypertenseur de l’épinéphrine.

L'administration concomitante de substances connues pour inhiber l'activitéde certains isozymes du cytochrome P450 peut augmenter les concentration­splasmatiques de la clozapine et nécessiter une réduction posologique de laclozapine afin d’éviter la survenue d'effets indésirables. Cela est plusimportant pour les inhibiteurs du CYP 1A2 tels que la caféine (voirci-dessous), la pérazine et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine, tel la fluvoxamine. Certains des autres inhibiteurs sélectifs dela recapture de la sérotonine tels que la fluoxétine, la paroxétine et àmoindre degré, la sertraline sont des inhibiteurs du CYP 2D6 et, parconséquent, des interactions pharmacocinétiques majeures avec la clozapinesont moins probables. De même, des interactions pharmacocinétiques avec lesinhibiteurs du CYP 3A4 tels que les antifongiques azolés, la cimétidine,l'é­rythromycine et les inhibiteurs des protéases sont peu probables bien quequelques cas aient étés rapportés. Les contraceptifs hormonaux (y compris lesassociations d’œstrogène et de progestérone ou la progestérone seule) sontdes inhibiteurs du CYP 1A2, CYP 3A4 et CYP 2C19. Par conséquent, un ajustementde la posologie de clozapine selon le besoin médical individuel peut êtrerequis lors de l’initiation ou l’arrêt des contraceptifs hormonaux. Commeles concentrations plasmatiques de la clozapine augmentent en cas de prise decaféine et baissent d'environ 50 % au bout de 5 jours d'abstinence decaféine, il peut être nécessaire de modifier la posologie de CLOZAPINE TEVAlorsque le patient modifie sa consommation habituelle de caféine. En casd’arrêt brutal du tabac, les concentrations plasmatiques de clozapine peuventaugmenter, entraînant alors une augmentation des effets indésirables.

Il a été rapporté des cas d’interaction médicamenteuse entre lecitalopram et la clozapine pouvant augmenter le risque d’évènementsin­désirables associés à CLOZAPINE TEVA. La nature de cette interaction n’apas été totalement explicitée.

L'administration simultanée de substances connues pour induire les isozymesdu cytochrome P450 peut diminuer les concentrations plasmatiques de la clozapineet réduire ainsi son efficacité. Les substances connues pour induirel'activité des enzymes du cytochrome P450 et dont les interactions avec laclozapine ont été rapportées comprennent, par exemple, la carbamazépine (nedevant pas être associée avec la clozapine du fait de son potentielmyélo­suppresseur), la phénytoïne et la rifampicine. Les médicaments connuscomme inducteurs du CYP1A2 tels que l’oméprazole, peuvent entraîner unediminution de la concentration plasmatique de la clozapine. Une réductionpoten­tielle de l’efficacité de CLOZAPINE TEVA devra être considérée lorsde l’administration simultanée avec ces substances.

L’utilisation concomitante de lithium ou d'autres produits agissant sur leSNC peut accroître le risque de survenue d'un syndrome malin desneurolepti­ques (SMN).

Des cas rares, mais graves, de crises comitiales, dont certaines sontapparues chez des patients non épileptiques, et des cas isolés de délireobservés après la coadministration de CLOZAPINE TEVA et d'acide valproïque,ont été signalés. Ces effets sont peut-être imputables à une interactionphar­macodynamique, dont le mécanisme n'a pas encore été déterminé.

La prudence est conseillée chez les patients traités de manièreconcomitante par d'autres substances susceptibles d'inhiber ou d'induire lesisozymes du cytochrome P450. A ce jour, aucune interaction cliniquementsig­nificative entre la clozapine et les antidépresseurs tricycliques, lesphénothiazines ou les antiarythmiques de type IC, qui sont connus pour se lierà l'isozyme 2D6 du cytochrome P450, n'a été observée.

Comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est recommandée en casd’administration concomitante de CLOZAPINE TEVA avec des médicaments connuspour entraîner un allongement de l’intervalle QTc ou un troubleélectro­lytique.

Un aperçu des interactions médicamenteuses les plus importantes avec laclozapine est présenté dans le Tableau 2 ci-dessous. La liste n'est pasexhaustive.

Tableau 2 : Les interactions médicamenteuses les plus courantes avec laclozapine

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données cliniques sur l'exposition à la clozapine au cours de lagrossesse sont limitées. Les études chez l'animal ne montrent pas d’effetsdélétères directs ou indirects, qu'il s'agisse de la grossesse, dudéveloppement embryo-foetal, de la parturition ou du développement postnatal(voir rubrique 5.3). La prudence est nécessaire lors de la prescription chez lafemme enceinte.

Les études animales suggèrent que la clozapine est excrétée dans le laitmaternel et qu’elle affecte le nourrisson. Par conséquent, les mères sousCLOZAPINE TEVA ne doivent pas allaiter.

Le fait de remplacer d'autres antipsychotiques par CLOZAPINE TEVA peutentraîner un retour à la normale des menstruations. Les femmes en âge deprocréer doivent donc adopter des mesures contraceptives adéquates.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Étant donné la capacité de la clozapine à provoquer une sédation et àabaisser le seuil épileptogène, il convient d’éviter les activités tellesque la conduite d’un véhicule ou la manipulation de machines,parti­culièrement au cours des premières semaines de traitement.

4.8. Effets indésirables

La plupart des effets indésirables de la clozapine sont déductibles de sespropriétés pharmacologiques. Une exception importante est la propension àinduire une agranulocytose (voir rubrique 4.4). Étant donné ce risque, sonutilisation doit se limiter à la schizophrénie résistante au traitement et àla psychose survenant au cours de la maladie de Parkinson, dans les cas où letraitement standard a échoué. Bien que le contrôle hématologique constitueune part fondamentale du schéma thérapeutique des patients sous CLOZAPINETEVA, les médecins doivent rester attentifs à d’autres effets indésirablesrares, mais sévères, ne pouvant être diagnostiqués à un stade précoce quepar une observation soigneuse et un interrogatoire du patient de manière àprévenir la morbidité et la mortalité.

Les effets indésirables les plus graves présentés avec la clozapine sontde l'agranulocytose, des convulsions, des effets cardiovasculaires et de lafièvre (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables les plus fréquents sontde la somnolence/sé­dation, des étourdissements, de la tachycardie, de laconstipation et une hypersalivation.

Le développement d'une granulopénie ou d'une agranulocytose est un risqueinhérent au traitement par clozapine Bien qu'elle soit généralementré­versible à l'arrêt du traitement, l'agranulocytose peut entraîner unesepticémie et se révéler fatale. Comme il est indispensable de cesserimmédiatement la prise du traitement pour éviter le développement d’uneagranulocytose menaçant le pronostic vital, la surveillance de la numérationleu­cocytaire est obligatoire (voir rubrique 4.4). Le Tableau 3 ci-dessousrécapitule l'incidence estimée de l'agranulocytose en fonction de la durée detraitement par clozapine.

Tableau 3 : Incidence estimée de l'agranulocytose1

1 Selon les données du registre du Royaume-Uni (UK Clozaril PatientMonitoring Service lifetime registry) entre 1989 et 2001.

2 L'unité „personne – temps“ est la somme des périodesindivi­duelles de temps pendant lesquelles les patients du registre ont étéexposés à la clozapine avant de présenter une agranulocytose. Par exemple,100000 p­ersonnes – semaines peut correspondre à 1000 patients qui étaientdans le registre pendant 100 semaines (1000 × 100 = 100.000) ou chez200 patients qui étaient dans le registre pendant 500 semaines (200 × 500= 100.000) avant de présenter une agranulocytose.

Les effets indésirables les plus couramment observés incluentsomno­lence/sédation et vertiges.

La clozapine peut provoquer des modifications de l’EEG, y comprisl’apparition de complexes pointe-onde. Elle abaisse le seuil épileptogène demanière dose-dépendante et peut provoquer des myoclonies ou des crisescomitiales généralisées. Ces symptômes sont plus susceptibles de se produiresi l'on augmente rapidement la dose du médicament et chez les patients ayantune épilepsie préexistante. Dans de tels cas, il convient de réduire la doseet, si nécessaire, d’instaurer un traitement anticonvulsivant. Lacarbamazépine doit être évitée en raison de son potentiel myélodépresseuret, la possibilité d'une interaction pharmacocinétique doit être prise encompte avec les autres anticonvulsivants. Dans de rares cas, le traitement parCLOZAPINE TEVA peut entraîner un délire.

Une tachycardie et une hypotension orthostatique, avec ou sans syncopes,peuvent survenir, en particulier pendant les premières semaines de traitement.La prévalence et la sévérité de l'hypotension sont influencées par larapidité et l'importance de l'augmentation de la posologie. Des cas decollapsus circulatoire, consécutifs à une hypotension très marquée avecparfois de graves conséquences (arrêt cardiaque ou respiratoire), ont étérapportés chez des patients traités par clozapine, en particulier quandl'ajustement initial des doses avait été trop agressif.

Une minorité de patients traités par clozapine a eu des modifications del’ECG similaires à celles observées avec d'autres antipsychotiques, ycompris un décalage du segment S-T et un aplatissement ou une inversion desondes T, qui se normalisent après l'arrêt de la clozapine. La signification­clinique de ces modifications n'est pas élucidée. Toutefois, de tellesanomalies ont été observées chez des patients atteints de myocardite, undiagnostic qu'il faut par conséquent envisager.

Des cas isolés d'arythmie cardiaque, de péricardite/d'é­panchementpéri­cardique et de myocardite, dont certains ont eu une issue fatale, ont étérapportés. La plupart des cas de myocardite sont apparus pendant les deuxpremiers mois suivant l'instauration du traitement par clozapine. Les cas decardiomyopathie sont généralement survenus à un stade ultérieur dutraitement.

Une éosinophilie a été rapportée en association avec certains cas demyocardite (environ 14 %) et de péricardite/é­panchement péricardique. Onne sait cependant pas si l’éosinophilie en est un facteur prédictiffiable.

Les signes et symptômes de myocardite ou de cardiomyopathie comprennent unetachycardie persistante au repos, des palpitations, une arythmie cardiaque, desdouleurs thoraciques et d’autres signes et symptômes de décompensation­cardiaque (par ex. fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée) ou des symptômesqui miment un infarctus du myocarde. Les autres symptômes qui peuvent êtreprésents en plus de ceux mentionnés ci-dessus comprennent des symptômespseudo-grippaux.

Une dépression ou un arrêt respiratoires se sont produits dans de trèsrares cas, avec ou sans collapsus circulatoire (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Une constipation et une hypersalivation ont été observées trèsfréquemment. Des nausées et des vomissements ont été rapportésfréqu­emment. Un iléus peut se produire dans de très rares cas (voir rubrique4.4). Le traitement par clozapine peut être associé à une dysphagie dans derares cas. Une fausse route (inhalation d’aliments ingérés) risque de seproduire chez les patients présentant une dysphagie ou sous l’effet d’unsurdosage aigu.

Des élévations transitoires et asymptomatiques des enzymes hépatiques et,rarement, une hépatite et un ictère cholestatique peuvent survenir. Trèsrarement, des cas de nécrose hépatique fulminante ont été signalés. En casd'apparition d'un ictère, le traitement par CLOZAPINE TEVA doit être arrêté(voir rubrique 4.4). De rares cas de pancréatite aiguë ont étérapportés.

Des cas isolés de néphrite interstitielle aiguë ont été observés enassociation à un traitement par clozapine.

Des cas de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été rapportés chezdes patients sous clozapine en monothérapie ou en association à du lithium ouà d'autres médicaments agissant sur le SNC.

Des réactions aiguës de sevrage ont été rapportées (voirrubrique 4.4).

Le tableau ci-dessous (Tableau 4) résume les effets indésirables accumuléssur la base des cas rapportés spontanément et durant les étudescliniques.

Tableau 4 : Estimation de la fréquence des effets indésirables liés autraitement sur la base des cas rapportés spontanément et durant les étudescliniques

Les effets indésirables sont classés par fréquence, selon la conventionsuivante : Très fréquent (1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000),très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas êtreestimée sur la base des données disponibles).

* Effets indésirables issus de l’expérience après commercialisation viales rapports de cas spontanés et de la littérature.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Dans les cas de surdosage aigu intentionnel ou accidentel par CLOZAPINE TEVApour lesquels l’évolution est connue, le taux de mortalité est actuellementd’en­viron 12 %. La plupart des décès étaient associés à une insuffisancecar­diaque ou une pneumopathie d’inhalation et survenaient à des dosessupérieures à 2000 mg. Des cas d'évolution favorable ont été signaléspour des patients ayant absorbé plus de 10000 mg de clozapine. Néanmoins,chez un petit nombre de sujets adultes, essentiellement chez ceux qui n'avaientjamais été exposés à la clozapine, l'ingestion de doses aussi faibles que400 mg a provoqué des états comateux menaçant le pronostic vital et, dans uncas, le décès. Chez de jeunes enfants, la prise de 50 à 200 mg a entraînéune forte sédation ou un coma, sans toutefois s’avérer fatale.

Somnolence, léthargie, aréflexie, coma, confusion, hallucination­s,agitation, délire, symptômes extrapyramidaux, hyperréflexie, convulsions ;hypersalivation, mydriase, vision trouble, thermolabilité ; hypotension,co­llapsus, tachycardie, arythmie cardiaque, pneumopathie d’inhalation,dys­pnée, détresse ou insuffisance respiratoire.

Il n’existe pas d’antidote spécifique à CLOZAPINE TEVA.

Lavage gastrique et/ou administration de charbon activé dans les 6 heuressuivant l’ingestion du médicament. Il est peu probable que la dialysepéritonéale et l’hémodialyse soient efficaces. Traitement symptomatiquesous contrôle cardiaque continue, surveillance de la respiration, contrôle desélectrolytes et de l’équilibre acide-base. On évitera d’utiliser del’épinéphrine dans le traitement de l’hypotension compte tenu de lapossibilité d’un effet inverse de l’épinéphrine.

Une surveillance médicale étroite est nécessaire pendant au moins 5 joursen raison de la possibilité de réactions différées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antipsychotiques ; Diazépines, oxazépineset thiazépines, code ATC : N05A H02.

Il a été montré que la clozapine est un antipsychotique différent desantipsychotiques classiques.

Dans les expériences pharmacologiques, ce composé n’induit pas decatalepsie et n’inhibe pas le comportement stéréotypé induit parl’apomorphine ou l’amphétamine. Il ne possède qu’une faible activitéinhibitrice des récepteurs dopaminergiques D1, D2, D3 et D5, mais il exerce uneactivité importante sur le récepteur D4.

La clozapine a de puissants effets anti-alpha-adrénergiques,an­ticholinergiqu­es, antihistaminiques et inhibiteurs de la réaction d’éveil.Il a également été démontré que la clozapine possède des propriétésanti­sérotoninergi­ques.

Sur le plan clinique, la clozapine provoque une sédation rapide et intenseet a des effets antipsychotiques chez les patients schizophrènes résistants àd'autres traitements antipsychotiques. Chez ces patients, la clozapine a montréqu'elle était efficace à la fois sur les symptômes positifs et négatifs dela schizophrénie principalement dans les études à court terme. Lors d'unessai clinique réalisé en ouvert chez 319 patients résistants à d'autrestraitements antipsychotiques, traités pendant 12 mois, une améliorationcli­nique importante a été observée chez 37% des patients au cours de lapremière semaine de traitement et chez 44% supplémentaires à la fin des12 mois. L'amélioration était définie comme une réduction d'environ 20 %par rapport à la valeur initiale du score de la Brief Psychiatric Rating Scale.De plus, une amélioration partielle du dysfonctionnement cognitif a étédécrite.

Comparés aux autres antipsychotiques classiques, la clozapine induit moinsde réactions extrapyramidales majeures telles que dystonie aiguë, effetssecondaires de type parkinsoniens et akathisie.

Contrairement aux antipsychotiques classiques, la clozapine produit peu oupas d’élévation des taux de prolactine et entraîne donc moins fréquemmentles effets indésirables tels que gynécomastie, aménorrhée, galactorrhée etimpuissance.

La granulopénie et l'agranulocytose, des effets indésirablespo­tentiellement graves dus au traitement par clozapine, ont des incidencesestimées respectivement de 3 % et 0,7 %. Compte tenu de ce risque, letraitement par CLOZAPINE TEVA doit être limité aux patients résistants ou auxpatients parkinsoniens présentant des troubles psychotiques lorsque d’autresstratégies thérapeutiques ont échoué (voir rubrique 4.1) et chez lesquelsune surveillance hématologique régulière peut être effectuée (voirrubriques 4.4 et 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le taux d’absorption de la clozapine administrée par voie orale varie de90 à 95 %. La vitesse et le taux d’absorption sont indépendants de laprise alimentaire.

La clozapine un effet de premier passage hépatique modéré, de sorte que sabiodisponibilité absolue se chiffre entre 50 et 60 %.

À l’état d’équilibre, lorsque le médicament est administré deux foispar jour, le pic de concentrations sanguines est atteint en moyenne après2,1 heures (intervalle de 0,4 à 4,2 heures), et le volume de distributionest de 1,6 l/kg. La clozapine se lie pour environ 95 % aux protéinesplas­matiques.

La clozapine est presque complètement métabolisée avant l’excrétion parle CYP1A2 et le CYP3A4, et dans une certaine mesure par le CYP2C19 et le CYP2D6.Parmi les principaux métabolites, seul le métabolite desméthyl s’estrévélé actif. Ses effets pharmacologiques ressemblent à ceux de laclozapine, mais ils sont considérablement plus faibles et decourte durée.

Son élimination est biphasique, avec une demi-vie d’élimination moyennede 12 heures (intervalle : 6 à 26 heures). Après administration de dosesuniques de 75 mg, la demi-vie d’élimination moyenne était de 7,9 heures ;elle passait à 14,2 heures lorsque l’état d’équilibre était atteint parl’administration de doses quotidiennes de 75 mg pendant au moins7 jours.

Seules des traces de substance inchangée sont détectées dans l’urine etdans les selles, environ 50 % de la dose administrée étant excrétée sous laforme de métabolites dans l’urine et 30 %, dans les selles.

Le fait d'augmenter la dose de 37,5 mg à 75 mg et 150 mg administrés endeux prises quotidiennes se traduit à l'état d ‘équilibre par uneaugmentation linéaire proportionnelle à la dose de l'aire sous la courbe desconcentrations plasmatiques / temps (ASC) et des concentrations plasmatiquesmi­nimales et maximales.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulierpour l’homme (pour la toxicité sur la reproduction, voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone K30, silice colloïdaleanhydre, stéarate de magnésium, talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 14, 28, 30, 50, 60, 84, 100 ou 500 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 162 0 3 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium).

· 34009 301 162 1 0 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium).

· 34009 301 162 2 7 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale restreinte.

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes enpsychiatrie, en neurologie et en gériatrie.

Renouvellement possible par les spécialistes en psychiatrie, neurologie etgériatrie.

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Le médecin note sur l'ordonnance que la numération formule leucocytaire aété réalisée (date) et que les valeurs observées sont dans les limites desvaleurs usuelles et tient à jour un carnet de suivi fourni au pharmaciend'hôpital par le titulaire d'AMM.

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