COLCHIMAX, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

COLCHIMAX, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Méthylsulfate de tiémonium....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..50,0 mg

Poudre d’opium......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....12,5 mg

Colchicine cristalisée..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...1,0 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipients à effet notoire : lactose, glucose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Accès aigu de goutte,

· Prophylaxie des accès aigus de goutte chez le goutteux chroniquenotamment lors de l'instauration du traitement hypo-uricémiant,

· Autres accès aigus microcristallins: chondrocalcinose et rhumatisme àhydroxyapatite,

· Maladie périodique,

· Maladie de Behçet

· Traitement de la péricardite aiguë idiopathique en association auxtraitements anti-inflammatoires conventionnels (AINS ou corticoïdes) chez lespatients présentant un premier épisode de péricardite ou une récidive (avecCRP anormale), à l’exclusion des péricardites post-opératoires de chirurgiecardiaque.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie doit être adaptée en fonction de l'efficacité obtenue et dela tolérance.

La colchicine est plus efficace quand elle est donnée précocement (depréférence dans les 12 premières heures et jusqu’à 36 heures aprèsl’accès aigu) et des doses faibles doivent être privilégiées.

La dose maximale de colchicine par prise est de 1 mg. Les prises deCOLCHICINE OPOCALCIUM par comprimé ou demi-comprimé doivent être répartiesdans la journée.

La posologie de 3 mg, représentent la posologie A NE JAMAIS DEPASSER etdoit être réservée à la prise en charge tardive d’accès aigus pour le 1erjour de traitement uniquement.

Dans tous les cas, réduire la posologie en cas de diarrhée et adapter laposologie en cas d’insuffisance rénale et de facteur de risque detoxicité.

Patients âgés (en particulier > 75 ans) et patients présentant unfacteur de risque de toxicité (voir rubrique 4.4).

Il est fortement déconseillé de dépasser la dose de 2 mg de colchicine(en plusieurs prises) le premier jour. Il est recommandé de surveiller lasurvenue éventuelle de signes d'intolérance (les diarrhées notamment) et dediminuer la posologie si nécessaire.

Réduire la posologie à 0,5 mg de colchicine (1/2 comprimé) en cas dediarrhée.

1 mg de colchicine par jour.

Réduire la posologie à 0,5 mg de colchicine (1/2 comprimé) en cas dediarrhée.

Patients âgés (en particulier > 75 ans) et patients présentant unfacteur de risque de toxicité (voir rubrique 4.4).

Il est recommandé de commencer à la dose de 0,5 mg de colchicine (1/2comprimé) par jour et d'adapter la posologie si nécessaire en fonction de laréponse clinique.

Adulte

1 mg à 2 mg de colchicine par jour.

Il est recommandé d'augmenter la posologie par palier de 0,5 mg (1/2comprimé) jusqu'à un maximum de 2 mg de colchicine par jour en fonction de laréponse clinique et biologique.

Enfant

En raison de la présence de sulfate de tiémonium et de poudre d’opium,l’uti­lisation de COLCHIMAX chez l’enfant n’est pas recommandée.

La colchicine est prescrite en association aux traitementsanti-inflammatoires conventionnels (AINS ou corticoïdes).

Adultes

La dose doit être ajustée au poids du patient.

Pour un poids corporel inférieur à 70 kg (<70 kg), la dose est de0,5 mg de colchicine (1/2 comprimé) par jour.

Pour un poids corporel supérieur à 70 kg (≥ 70 kg), la dose est de0,5 mg de colchicine deux fois par jour (1/2 comprimé deux fois par jour)

La durée du traitement est de 3 mois.

Population pédiatrique

Il existe peu de données sur l'utilisation de la colchicine chez les enfantsprésentant une péricardite aiguë idiopathique (premier épisode ourécidive), l'utilisation de la colchicine dans ce sous-ensemble de lapopulation n'est pas recommandée.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min),

· insuffisance hépatique sévère,

· association avec un macrolide (sauf spyramicine),

· association avec la pristinamycine.

· péricardite aiguë idiopathique (premier épisode ou récidive) survenantau cours de la grossesse du fait de la nécessité de l’association auxtraitements anti-inflammatoires conventionnels. Voir rubrique 4.6

· risque de glaucome par fermeture de l'angle,

· risque de rétention urinaire lié à des troublesurétro­prostatiques,

· allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La prise de ce médicament est déconseillée en association avec levérapamil, la ciclosporine, le télaprévir, les inhibiteurs de protéasesboostés par le ritonavir, les antifongiques azolés (itraconazole,ké­toconazole, voriconazole, posaconazole) (voir rubrique 4.5).

Pour éviter tout surdosage, ne pas associer avec un traitement contenantdéjà de la colchicine.

Liées aux excipients:

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Ce médicament contient du glucose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose.

Liées à la poudre d'opium:

Possibilité de dépendance physique et psychique en usage prolongé et àfortes doses.

Risques liés à l’utilisation concomitante de médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou médicaments apparentés:

L’utilisation concomitante de COLCHIMAX et de médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou médicaments apparentés peut entraîner unesédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de cesrisques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit êtreréservée aux patients pour lesquels les autres options thérapeutiques ne sontpas possibles. Si la décision est prise de prescrire COLCHIMAX de façonconcomitante avec des médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faibledoit être utilisée et la durée de traitement doit être aussi courte quepossible.

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pourdéceler la survenue de signes et de symptômes de dépression respiratoire etde sédation. À cet égard, il est fortement recommandé d’informer lespatients et leurs soignants de ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Liées à la colchicine

· Avant l'instauration d'un traitement par colchicine :

o il est recommandé, en particulier chez les personnes âgées, d'évaluerla clairance de la créatinine.

o d'apprécier la prescription d'un traitement concomitant susceptible dedétériorer la fonction rénale/hépatique, mais aussi d'induire une toxicitémédullaire/ musculaire.

En cas d'insuffisance rénale et / ou d'insuffisance hépatique, il estrecommandé, au cours du premier mois de traitement :

· d'effectuer une NFS et une numération des plaquettes,

· de réévaluer la clairance de la créatinine,

Informer systématiquement les patients lors de la prescription et de ladélivrance de colchicine sur :

· les premiers signes de surdosages (diarrhées, nausées, vomissements) etla nécessité de consulter en cas d’apparition de ces signes,

· l’importance de la bonne compréhension du schéma posologique,

· la nécessité de signaler aux professionnels de santé la prise de cetraitement avant toute nouvelle prescription ou délivrance d’un autremédicament.

En cas de traitement au long cours, surveiller par dosage des Plaquettes, NFSet de la créatinine surtout pendant le premier mois de traitement.

Liées au méthylsulfate de tiémonium

Utiliser avec prudence en cas de :

· hypertrophie prostatique,

· insuffisance hépatique et/ou rénale,

· insuffisance coronarienne, troubles du rythme, hyperthyroïdie,

· bronchite chronique en raison de l'accroissement de la viscosité dessécrétions bronchiques,

· iléus paralytique, atonie intestinale chez le sujet âgé, mégacôlontoxique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Macrolides (telithromycine, azithromycine, clarithromycine, dirithromycine,é­rythromycine, josamycine, midécamycine, roxithromycine).

Augmentation des effets indésirables de la colchicine aux conséquencespo­tentiellement fatales. Il a été rapporté que l’administrati­onconcomitante de macrolides avec un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) telque la colchicine entraîne une augmentation du niveau sérique de lacolchicine.

+ Pristinamycine

Augmentation des effets indésirables de la colchicine aux conséquencespo­tentiellement fatales.

+ Ciclosporine

Risque d’addition des effets indésirables neuromusculaires et augmentationde la toxicité de la colchicine avec risque de surdosage par inhibition de sonélimination par la ciclosporine, notamment en cas d’insuffisance rénalepréexistante.

+ Vérapamil

Risque de majoration des effets indésirables de la colchicine, paraugmentation de ses concentrations plasmatiques par le vérapamil.

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Augmentation des effets indésirables de la colchicine, aux conséquencespo­tentiellement fatales.

+ Telaprevir

Risque de majoration des effets indésirables de la colchicine, pardiminution de son métabolisme, en particulier chez l’insuffisant rénal ethépatique.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4

Risque de majoration des effets indésirables de la colchicine, paraugmentation de ses concentrations plasmatiques par l’inhibiteur.

+ Antivitamines K

Augmentation de l'effet de l’antivitamine K et du risque hémorragique.Con­trôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie del’antivitamine K pendant le traitement par la colchicine et 8 jours aprèsson arrêt.

+ Inhibiteurs de l'HMGCoA réductase (atorvastatine, fluvastatine,pi­tavastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine)

Risque de majoration des effets indésirables musculaires de ces substances,et notamment de rhabdomyolyse. Surveillance clinique et biologique, notamment audébut de l'association.

+ Sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments apparentés

L’utilisation concomitante d’opioïdes tels que contenus dans COLCHIMAXet de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicamentsap­parentés accroît le risque de sédation, de dépression respiratoire, decoma et de décès en raison d’un effet dépresseur cumulatif sur le systèmenerveux central. La dose et la durée de l’utilisation concomitante doiventêtre limitées (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En cas de péricardite aiguë idiopathique (premier épisode ou récidive)survenant au cours de la grossesse, la colchicine est contre-indiquéecompte-tenu de l’association avec les AINS. Voir rubrique 4.3.

Dans les autres indications, en cas de grossesse, le traitement peut êtrepoursuivi jusqu'à la fin de la grossesse si la pathologie le justifie.

Du fait de la présence de méthylsulfate de tiémonium, administrer avecprudence en fin de grossesse: risque d'effets atropiniques chez le nouveau-né(iléus méconiaux).

Allaitement

Ne pas administrer à la femme qui allaite en raison de la diminution de lasécrétion lactée et du passage dans le lait (risque d'effets atropiniqueschez l'enfant aux doses thérapeutiques).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets secondaires sont cités ci-dessous, listés par classe organe etpar fréquence. Les fréquences sont définies en très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100),rare (≥ 1/10000 et < 1/1000) et très rare (< 1/10000) y compris les casisolés. Les effets très fréquents et fréquents ont généralement étédécrits dans les essais cliniques. Les effets indésirables rares et trèsrares sont généralement issus des notifications spontanées aprèscommerci­alisation.

Affections gastro-intestinales

Fréquents : diarrhée, nausées, vomissements. Ce sont les premiers signesd'un surdosage. Réduire les doses ou arrêter le traitement.

Troubles hépatobiliaires

Fréquence indéterminée : hépatotoxicité.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquents : troubles neuromyopathiques réversibles à l'arrêt dutraitement.

Très rares cas de rhabdomyolyse.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquents : leucopénie, neutropénie, thrombopénie.

De très rares cas de pancytopénies par toxicité médullaire ont étérapportés chez des patients à risque de surdosage en colchicine et/ou chez despatients ayant un traitement susceptible d'induire une toxicité médullaire(voir rubrique 4.4).

Affections de la peau et du tissu sous- cutané

Rares : urticaire et éruptions morbilliformes.

Troubles des organes de la reproduction et du sein

Exceptionnel : azoospermie, réversible à l'arrêt du traitement.

· sécheresse buccale,

· épaississement des sécrétions bronchiques,

· diminution de la sécrétion lacrymale,

· troubles de l'accommodation,

· tachycardie, palpitations,

· constipation,

· rétention urinaire,

· excitabilité,

· irritabilité,

· confusion mentale chez les personnes âgées.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

Intoxication rare mais gravissime dans des contextes volontaires etinvolontaires (marge thérapeutique étroite et interactionsmé­dicamenteuses).

· Latence : 2 à 10 heures (retardé en cas d’association avec uninhibiteur de la motricité digestive).

· Troubles digestifs : douleurs abdominales diffuses, vomissements,di­arrhées profuses parfois sanglantes entraînant une déshydratation

· Troubles cardio-circulatoires : hypotension voire choc cardiogénique.

· Défaillance multiviscérale, qui survient en général le 2ème ou3ème jour.

· Troubles hématologiques : pancytopénie par aplasie médullaire (risquesinfectieux et/ou hémorragique).

· Polypnée fréquente.

· Alopécie le 10ème jour, neuropathie périphérique, et rare SIADH.

· Facteurs pronostics péjoratifs : survenue pendant les 48 premièresheures d’une hyperleucocytose transitoire marquée et d’un TP < 20%.

· Toxicité rénale aiguë avec oligurie et hématurie.

· Evolution imprévisible. Mort, en général le 2ème ou 3ème jour pardéséquilibre hydro-électrolytique, choc septique ou arrêt respiratoire(pa­ralysie ascendante) ou collapsus cardio-vasculaire.

Lors d’une intoxication aiguë récente, élimination du toxique parcharbon activé ou lavage gastrique selon le contexte.

Dans tous les cas, surveillance clinique et biologique constante en milieuhospitalier et traitement symptomatique adapté.

Pas d’antidote spécifique de la colchicine.

Inefficacité de l’hémodialyse (volume apparent de distributionélevé).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antigoutteux. Anti-inflammatoire. Code ATC: M04AC01

La colchicine diminue l'afflux leucocytaire, inhibe la phagocytose desmicro-cristaux d'urate et freine donc la production d'acide lactique enmaintenant le pH local normal (l'acidité favorisant la précipitation descristaux d'urate qui est le primum movens de la goutte).

Le méthylsulfate de tiémonium (antipasmodique mixte) et la poudre d’opiumsont destinés à limiter l’apparition de phénomènes diarrhéiquespro­voqués par la colchicine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale la colchicine est rapidement absorbée au niveaudu jéjunum et de l’iléon. L’absorption orale est très variable, entre24 et 88% de la dose administrée avec une moyenne de 45%. La colchicineabsorbée par voie orale subit un cycle entérohépatique.

Un mécanisme d’efflux via des gylcoprotéine P (P-gp) transportant lacolchicine des entérocytes vers la lumière intestinale et un métabolismepartiel de la colchicine via des CYP3A4 entériques sont décrits pouvantexpliquer la variabilité d’absorption inter-individuelle.

Après administration d’une dose orale unique de 1mg, le pic plasmatiqueest atteint entre 30 et 90 minutes avec un Cmax à 5.64 ± 1.37 ng/mL(in­tervalle : 4.00–7.58).

Dans une étude de doses multiples (1mg/j pendant 15 jours), laconcentration à l’équilibre est atteinte en 8j après la premièreadminis­tration avec des concentrations entre 0.3 et 2.5 ng/ml.

Le volume de distribution est de 7–10 l/kg suggérant une distributiontis­sulaire importante. Les concentrations en colchicine sont importantes dansles leucocytes, le rein, le foie et la rate. Les concentrations sont faiblesdans le myocarde, les muscles squelettiques et les poumons.

Elle se fixe sur tous les tissus, principalement la muqueuse intestinale, lefoie, les reins et la rate à l'exception du myocarde, des muscles squelettiqueset des poumons.

La fixation de la colchicine entraîne une accumulation tissulaire dès quela posologie journalière dépasse 1 mg, pouvant entraîner des effetstoxiques.

La liaison à l’albumine est modérée (40%).

La colchicine est métabolisée en deux métabolites primaires :2-O-demethylcolchicine et la 3-O-demethylcolchicine (2-DMC et 3-DMC) et en unmétabolite mineur : la 10-O-demethylcolchicine. Les études in-vitro surmicrosomes hépatiques humains ont montré que les CYP3A4 interviennent dans lemétabolisme de la colchicine en 2-DMC et 3-DMC. Les taux plasmatiques de cesmétabolites sont minimes (moins de 5% de la molécule mère).

Plus de 2/3 de la colchicine est éliminée dans les fèces (voie biliaire)et 15 à 30% est excrétée dans les urines dans les premières 24h.L’élimination rénale dépend de la filtration glomérulaire et de lasécrétion tubulaire.

La demi-vie d’élimination varie entre 20 et 40h.

La colchicine n’est pas éliminée par hémodialyse.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose, amidon de maïs, polyvidone, stéarate de magnésium, hypromellose,glu­cose anhydre, propylèneglycol, dioxyde de titane (E 171), bleu patenté V(E 131).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

15 ou 20 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES MAYOLY SPINDLER

6 AVENUE DE L’EUROPE

78400 CHATOU

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 449 0 6 : 20 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC-Aluminium).

· 34009 300 409 2 8 : 15 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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