COLIMYCINE 1 MUI, poudre et solvant pour inhalation par nébuliseur - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

COLIMYCINE 1 MUI, poudre et solvant pour inhalation par nébuliseur

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Colistiméthate­sodique......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............1 000 000 U­.I.

(correspondant à environ 80 mg)

Pour un flacon de poudre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour inhalation par nébuliseur.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

COLIMYCINE est indiqué chez l’adulte et l’enfant dans la prise en chargedes infections pulmonaires chroniques dues à Pseudomonas aeruginosa chez lespatients atteints de mucoviscidose (voir rubrique 5.1).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Il est recommandé que le colistiméthate sodique (CMS) soit administré sousune surveillance médicale qui requiert une expérience appropriée pour sonutilisation.

La posologie peut être adaptée en fonction de la sévérité del’infection et de la réponse clinique.

Posologies recommandées:

Administration par inhalation

Adultes, adolescents et enfants de ≥ 2 ans

1–2 MUI deux à trois fois par jour (maximum 6 MUI / jour)

Enfants < 2 ans

0,5–1 MUI deux fois par jour (max 2 MUI / jour)

Les recommandations cliniques en rapport avec les schémas thérapeutiques, ycompris sur la durée de traitement, la périodicité et l’administrati­onconcomitante à d'autres antibiotiques doivent être respectées.

Sujet âgé

Aucune adaptation posologique n’est jugée nécessaire.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est jugée nécessaire, toutefois laprudence est recommandée chez les insuffisants rénaux (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est jugée nécessaire.

Pour une utilisation par inhalation

La solution pour nébulisation est préparée extemporanément, ensolubilisant la poudre de colistiméthate sodique à 1 MUI dans son solvant :3 ml d'une solution isotonique de chlorure de sodium.

Cette solution pour nébulisation doit être inhalée par voie buccale àl'aide d'un nébuliseur et d'un compresseur (système de nébulisationpne­umatique) appropriés. Une légère formation de mousse peut êtreobservée.

La solution est versée dans le nébuliseur et administrée à l'aide dunébuliseur adapté (PARI LC STAR), couplé au compresseur pneumatique (PARITURBO BOY N). Le compresseur possède les caractéristiques suivantes: débit deservice de 5 l/min avec buse de 0.48 mm, pression statique de 3.2 bar etpression de service de 1.6 bar (avec buse de 0.48 mm).

Tout appareil ayant des caractéristiques similaires peut être utilisé àcondition que la granulométrie de la solution nébulisée de colistiméthate­sodique ait été validée.

Pour l'utilisation et l'entretien du matériel, suivre les instructions dufabricant.

Dans une solution aqueuse, le colistiméthate sodique est hydrolysé encolistine, la substance active. Pour les précautions particulières concernantle dispositif et la manipulation des solutions reconstituées, voirrubrique 6.6.

Si d'autres traitements sont en cours, ils doivent être pris dans l'ordrerecommandé par le médecin.

Tableau de conversion des posologies:

Dans l'Union Européenne (UE), la dose de colistiméthate sodique (CMS) doitêtre prescrite et administrée seulement en unités internationales (UI).L'étiquetage du produit indique le nombre d’UI par flacon.

Des confusions et des erreurs médicamenteuses ont eu lieu en raison desdifférentes expressions de la dose en termes d’activité. Aux Etats-Unis, etdans d’autres parties du monde, la dose exprimée est en milligrammesd’ac­tivité de colistine base (mg ACB).

Le tableau de conversion suivant est mentionné pour information et lesvaleurs doivent être seulement considérées comme indicatives etapproximatives.

Tableau de conversion en CMS

*Activité indicative de la substance active = 12 500 UI/mg

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au colistiméthate sodique, à la colistine base, auxautres antibiotiques de la famille des polymyxines ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé en cas:

· d'intolérance antérieure aux aérosols de colistine, notamment en cas debronchospasme résistant à l'administration préalable de béta2mimétique,

· d'association avec les aminosides (voie parentérale) (voirrubrique 4.5).

La colistine est éliminée exclusivement par voie rénale et estnéphrotoxique. Elle n'est pas dialysable par hémodialyse.

Bien que les concentrations plasmatiques de colistine obtenues aprèsadministration inhalée soient faibles chez les sujets aux fonctions rénalesnormales, ce médicament est à utiliser avec précaution chez les patients eninsuffisance rénale dialysés et non dialysés, et chez les très jeunesenfants au regard de l’immaturité de la fonction rénale, en évaluant lebénéfice/risque du traitement pour chaque patient.

Chez ces patients, il convient d'utiliser la dose efficace la plus faible, desurveiller l'apparition d'éventuelles paresthésies péribuccales et decontrôler les fonctions rénales chez les patients non dialysés.

En cas de besoin, il peut être utile de mesurer la concentration plasmatiquede colistine afin de mieux adapter la posologie (voir rubrique 5.2).

En cas de traitement prolongé ou de traitement concomitant par desmédicaments néphrotoxiques, les mêmes surveillances sont à mettre en œuvre(voir rubrique 4.5).

L'inhalation de ce médicament est susceptible de provoquer un bronchospasme;des cas ont été rapportés avec la colistine inhalée; le retentissement estd'autant plus important que le VEMS de base est abaissé. La première dose dece médicament doit être administrée sous surveillance après désencombremen­tbronchique, avec utilisation d'un bronchodilatateur avant la nébulisation sicela fait partie du traitement habituel du patient.

Le volume expiratoire maximum-seconde (VEMS) sera mesuré avant et dans les30 minutes après la nébulisation. En cas d'apparition d'un bronchospasmeinduit par le traitement chez un patient ne recevant pas de bronchodilata­teur,répéter le test à un autre moment en utilisant un bronchodilata­teur.L'appari­tion d'un bronchospasme malgré l'administration préalable d'unbronchodi­latateur peut être le signe d'une réaction allergique.

Si une réaction allergique est suspectée, le traitement par ce médicamentdoit être interrompu. Tout bronchospasme doit faire l'objet d'un traitementmédical approprié.

L'inhalation de solutions nébulisées est susceptible d'induire une touxréflexe. L'utilisation de ce médicament inhalé chez les patients ayantprésenté une hémoptysie sévère récente ne doit être envisagée que si lesbénéfices du traitement sont plus importants que les risques de déclencherune nouvelle hémorragie.

En cas de réaction allergique, le traitement par colistiméthate sodiquedoit être interrompu et des mesures adaptées doivent être misesen place.

Le colistiméthate sodique est connu pour réduire la libérationpré­synaptique de l'acétylcholine à la jonction neuro-musculaire et doit êtreutilisé chez les patients atteints de myasthénie avec la plus grande prudenceet seulement si cette prescription est absolument nécessaire.

Le colistiméthate sodique doit être utilisé avec une extrême prudencechez les patients présentant une porphyrie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'utilisation concomitante de colistiméthate sodique par voie intraveineuseavec d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques ou neurotoxiques doitêtre initiée avec beaucoup de prudence.

Il faut être prudent lors de l’utilisation concomitante avec d’autresformu­lations à base de colistiméthate sodique étant donné quel’expérience est limitée et qu’une toxicité cumulative est possible.

Aucune étude d'interaction in vivo n'a été réalisée. Le mécanisme detransformation du colistiméthate sodique en substance active, la colistine,n’est pas caractérisé. Le mécanisme de la clairance de la colistine, ycompris au niveau rénal, est également inconnu. Le colistiméthate sodique oula colistine n'ont induit aucune activité des enzymes P 450 (CYP) testées(CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 3A4/5) dans les études in vitro menées sur deshépatocytes humains.

Les interactions médicamenteuses potentielles doivent être prises en comptelorsque COLIMYCINE est co-administré avec des médicaments connus pour inhiberou activer le métabolisme enzymatique ou des médicaments connus pour être dessubstrats pour les transporteurs rénaux.

En raison des effets de la colistine sur la libération d’acétylcholine,les myorelaxants non dépolarisants doivent être utilisés avec prudence chezles patients recevant du colistiméthate sodique car leurs effets pourraientêtre prolongés (voir rubrique 4.4).

Un traitement concomitant de colistiméthate sodique avec les macrolides telsque l'azithromycine et la clarithromycine, ou les fluoroquinolones comme lanorfloxacine et la ciprofloxacine, doit être envisagé avec prudence chez lespatients présentant une myasthénie (voir rubrique 4.4).

Médicaments néphrotoxiques

L’utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propreaugmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association estnécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits decontraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortesdoses, certains antiviraux (tels les « ciclovirs », le foscarnet), lapentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus.

Association faisant l’objet de précautions d'emploi

+ Curares

Potentialisation des curares lorsque l'antibiotique est administré par voieparentérale avant, pendant ou après l'agent curarisant. Surveiller le degréde curarisation en fin d'anesthésie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données animales ne mettent pas en évidence d'effet malformatif de lacolistine lorsqu'elle est administrée par voie générale (IV ou IM).

Bien que les données cliniques soient insuffisantes, compte tenu dubénéfice thérapeutique et du très faible passage systémique, l'utilisationde la colistine par voie inhalée est envisageable au cours de la grossesse.

Compte tenu de l'immaturité digestive du nouveau-né et du risque denéphrotoxicité, la prescription de ce médicament par voie orale ouparentérale n'est pas recommandée en cas d'allaitement. Après administrationpar voie inhalée, les concentrations sanguines de colistine chez l'adultetraité sont 100 fois moindres que celles mesurées après administration­parentérale de colistine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Après administration I.V. de colistiméthate sodique, une neurotoxicité,effet dose-dépendant, caractérisée par des étourdissements, une confusion oudes troubles visuels, a été rapportée. L'administration par voie inhaléegénère en principe un faible passage systémique du produit. Si ces effetssurviennent, il convient de ne pas conduire de véhicule ou d'utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences sont définies comme suit:

Très fréquent: supérieur à 10%,

Fréquent: 1% à 10%,

Occasionnel: 0,1% à 1%,

Rare: 0,01% à 0,1%,

Très rare: inférieur à 0,01%.

Système respiratoire

· Fréquents: baisse du VEMS de plus de 10%, associée ou non à des signescliniques.

Bronchospasme, dyspnée et oppression thoracique observés surtout chez lespatients ayant un VEMS de base abaissé. Augmentation de la toux et augmentationdes expectorations comme au cours de toute exposition à un aérosol.

· Occasionnels: pharyngites, altération de la voix.

· Rares: hémoptysie.

Réactions d'hypersensibilité

· Rares: de type respiratoire, bronchospasme; de type cutané: rash; voireréaction anaphylactique plus sévère.

Effets systémiques

En cas d'insuffisance rénale ou d'administration à doses très élevées,la survenue des effets indésirables systémiques ne peut être exclue:

· insuffisance rénale,

· troubles neuropsychiques: paresthésies péribuccales et des extrémités,dé­sorientation temporospatiale, syndrome confusionnel. En cas d'anesthésierécente ou association avec des agents curarisants, risque de blocneuromusculaire et notamment de paralysie respiratoire.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage peut provoquer des apnées, une faiblesse musculaire et uneinsuffisance rénale. Il n'existe pas d'antidote spécifique.

La prise en charge du surdosage repose sur le traitement symptomatique et desmesures prévues pour augmenter l'élimination du colistiméthate sodique telque la diurèse osmotique à l'aide de mannitol. La colistine n'est pasdialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: Autres antibactériens – polymyxines,code ATC: J01XB01

La colistine est un antibiotique polypeptidique de la famille despolymyxines, du groupe des polymyxines E.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTI-BACTERIENNE

Compte-tenu des concentrations bronchiques obtenues après inhalation, lespectre d’activité antibactérienne correspondant à cette voied’adminis­tration et pour un traitement à visée locale est mentionnéci-après.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous.

* Efficacité clinique démontrée pour les souches sensibles dans lesindications cliniques approuvées.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Biotransformation

Dans l'organisme, la colistiméthate sodique s'hydrolyse pour une part enlibérant de la colistine; par ailleurs, colistiméthate et colistine sont l'unet l'autre métabolisés en produits inactifs.

Elimination

La voie principale d'élimination du colistiméthate et des différentsméta­bolites formés est urinaire tandis que l'élimination de la colistineparaît essentiellement de nature métabolique.

Cependant, les concentrations plasmatiques sont suffisamment faibles pouréviter une accumulation importante chez l'insuffisant rénal et justifier uneréduction de la posologie par nébulisation.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun essai pré-clinique n'a été effectué avec la colistine administréepar voie inhalée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Solvant : chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

L’hydrolyse de colistiméthate est significativement augmentée lorsqu’ilest reconstitué et dilué en-dessous de sa concentration micellaire critiqued’environ 80 000 UI par ml.

Les solutions en-dessous de cette concentration doivent être utiliséesimmé­diatement.

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation de la solutionrecon­stituée dans le flacon d’origine, avec une concentration ≥80 000 UI/ml, a été démontrée pendant 24 heures à 2–8°C.

D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d’ouverture /reconstitution / dilution exclut le risque de contamination microbienne, leproduit doit être utilisé immédiatement.

Si la solution n’est pas utilisée immédiatement, les durées etconditions de conservation sont de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre incolore de type I) de 10 ml avec bouchon(chloro­butyl) gris.

3 ml de solvant en ampoule (verre incolore de type I).

Boîte de 1, 5, 15, 30, 60 flacons de poudre + ampoules de solvant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Reconstituer le contenu du flacon avec de l’eau pour préparationsin­jectables afin de produire une solution hypotonique ou avec un mélange 50:50d’eau pour préparations injectables et de chlorure de sodium à 0,9 % pourproduire une solution isotonique, ou avec l’ampoule de solvant contenant 3 mlde solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour produire une solutionhyper­tonique.

Le volume de reconstitution doit être selon les instructions pourl’utilisation du nébuliseur, et n’est normalement pas plus de 4 ml.

Au cours de la reconstitution, mélanger doucement pour éviter de fairemousser.

La solution reconstituée est une préparation aqueuse stérile, apyrogène,pour usage unique. Cette solution ne contenant pas de conservateur,l'in­tégralité du contenu d'un flacon doit être utilisée immédiatementaprès ouverture. Les flacons ouverts ne doivent jamais être conservés pourêtre réutilisés et toute solution restante doit être éliminée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 365 058 9 6: poudre en flacon (verre) + 3 ml de solvant enampoule (verre), boite de 1.

· 34009 301 888 2 8 : poudre en flacon (verre) + 3 ml de solvant enampoule (verre), boite de 5.

· 34009 380 467 3 1: poudre en flacon (verre) + 3 ml de solvant enampoule (verre), boite de 15.

· 34009 380 469 6 0: poudre en flacon (verre) + 3 ml de solvant enampoule (verre), boite de 30.

· 34009 380 470 4 2: poudre en flacon (verre) + 3 ml de solvant enampoule (verre), boite de 60.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois.Renouve­llement non restreint.

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