COLISTIMETHATE SODIQUE MEDAC 1 000 000 U.I., poudre pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

COLISTIMETHATE SODIQUE MEDAC 1.000.000 U.I., poudre pour solutioninjectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Flacon

Colistiméthate sodique (colistine méthane sulfonatesodi­que).........­.............­.... 1.000.000 U.I.

(correspondant à environ 80 mg)

Pour un flacon.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

Poudre blanche à blanchâtre

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Colistiméthate sodique medac 1.000.000 UI, poudre pour solution injectableest indiqué chez les adultes et les enfants, dont les nouveau-nés, dans letraitement des infections sévères dues à des bactéries aérobies à Gramnégatif sensibles, chez des patients pour qui les options thérapeutiques sontlimitées (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.1).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose à administrer et la durée du traitement doivent tenir compte de lasévérité de l’infection, ainsi que de la réponse clinique. Lesrecommandations thérapeutiques doivent être respectées.

La dose est exprimée en unités internationales (UI) de colistiméthate­sodique (CMS). Un tableau de conversion d’UI de CMS en mg de CMS aussi bienqu’en mg d’activité de colistine base (ACB) est mentionné à la fin decette rubrique.

Les recommandations posologiques suivantes ont été établies sur la base dedonnées pharmacocinétiques limitées chez des patients présentant un étatsévère (voir rubrique 4.4):

Adultes et adolescents

Dose d’entretien de 9 MUI/jour, répartis en 2–3 doses.

Chez des patients présentant un état sévère, une dose de charge de 9 MUIdevrait être administrée.

L'intervalle de temps le plus approprié par rapport à la première dosed'entretien n'a pas été établi.

Une modélisation suggère que des doses de charge et d'entretien jusqu'à12 MUI peuvent être nécessaires chez des patients avec une fonction rénalenormale dans certains cas. L'expérience clinique avec de telles doses esttoutefois extrêmement limitée, et la sécurité d’emploi n'a pas étéétablie.

La dose de charge est à utiliser chez des patients aux fonctions rénalesnormales et altérées, y compris chez ceux ayant eu une transplantati­onrénale.

Insuffisance rénale

Des adaptations posologiques en cas d'insuffisance rénale sont nécessaires,mais les données pharmacocinétiques disponibles chez l’insuffisant rénalsont très limitées.

Les adaptations posologiques suivantes peuvent être proposées à titreindicatif.

Des diminutions de posologie sont recommandées pour les patients avec uneclairance de la créatinine < 50 ml/min :

Une administration 2 fois par jour est recommandée :

MUI = million UI

Hémodialyse et hémo(dia)filtration continue

La colistine semble être dialysable par hémodialyse conventionnelle ethémo(dia)fil­tration veino-veineuse continue (HFVVC, HDFVVC). Il existe desdonnées très limitées provenant d'études pharmacocinétiques menées sur detrès petits nombres de patients transplantés rénaux. Aucune recommandation­posologique ne peut être établie. Les schémas suivants pourraient êtreenvisagés.

Hémodialyse :

Jours sans hémodialyse: 2,25 MUI /jour (2,2–2,3 MUI / jour).

Jours avec hémodialyse: 3 MUI/jour les jours d’hémodialyse, àadministrer après la séance d’hémodialyse.

Une administration 2 fois par jour est recommandée.

HFVVC, HDFVVC :

Comme pour les patients avec une fonction rénale normale. Une administration3 fois par jour est recommandée.

Insuffisance hépatique

Il n'y a pas de données chez les patients insuffisants hépatiques. Laprudence est recommandée quand le colistiméthate sodique est administré chezces patients.

Sujet âgé

Aucun ajustement posologique chez les patients âgés présentant unefonction rénale normale n’est jugé nécessaire.

Population pédiatrique

Les données à l'appui d’un schéma posologique dans la populationpédi­atrique sont très limitées. La maturité rénale doit être prise enconsidération lors de la détermination de la dose. La dose doit être baséesur la masse maigre.

Enfants ≤ 40 kg

75 000 à 150 000 UI/kg/jour répartis en 3 doses.

Pour des enfants ayant un poids supérieur à 40 kg, l'utilisation desrecommandations posologiques pour les adultes doit être envisagée.

L'utilisation de doses > 150 000 UI/kg/jour a été rapportée chez desenfants atteints de mucoviscidose.

Il n'y a pas de données concernant l'utilisation d'une dose de charge, ni laquantité de cette dose, chez les enfants présentant un état sévère.

Aucune recommandation posologique n’a été établie chez des enfantsprésentant une insuffisance rénale.

Administration intrathécale et intraventriculaire

Basée sur des données limitées, la posologie suivante est recommandéechez les adultes :

Voie intraventriculaire

125 000 UI/jour

Les doses administrées par voie intrathécale ne doivent pas dépassercelles recommandées pour l'administration intraventriculaire.

Aucune recommandation posologique spécifique concernant l’administrationpar voies intrathécale et intraventriculaire ne peut être effectuée pour lesenfants.

Colistiméthate sodique medac 1.000.000 UI est administré par voieintraveineuse en perfusion lente, sur 30 – 60 minutes.

Dans une solution aqueuse, le colistiméthate sodique est hydrolysé encolistine, la substance active. Pour la préparation de la dose, en particulierlorsque plusieurs flacons sont nécessaires, la reconstitution de la doserequise doit être effectuée en milieu aseptique strict (voirrubrique 6.6).

Tableau de conversion des posologies:

Dans l'Union Européenne (UE), la dose de colistiméthate sodique (CMS) doitêtre prescrite et administrée seulement en unités internationales (UI).L'étiquetage du produit indique le nombre d’UI par flacon.

Des confusions et des erreurs médicamenteuses ont eu lieu en raison desdifférentes expressions de la dose en termes d’activité. Aux Etats-Unis, etdans d’autres parties du monde, la dose exprimée est en milligrammesd’ac­tivité de colistine base (mg ACB).

Le tableau de conversion suivant est mentionné pour information et lesvaleurs doivent être seulement considérées comme indicatives etapproximatives.

Tableau de conversion en CMS

Activité indicative de la substance active = 12 500 UI/mg

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au colistiméthate sodique, à la colistine base, auxautres antibiotiques de la famille des polymyxines ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une administration concomitante de colistiméthate sodique par voieintraveineuse avec un autre agent antibactérien doit être envisagée dès quepossible, en tenant compte des sensibilités de(s) l'agent(s) pathogène(s) soustraitement. Comme le développement de la résistance à la colistine par voieintraveineuse a été rapporté, en particulier quand elle est utilisée enmonothérapie, l’administration concomitante avec un autre antibactérien doitégalement être envisagée afin de prévenir l'émergence de résistance.

Les données cliniques sur l'efficacité et la sécurité d’emploi ducolistiméthate sodique par voie intraveineuse sont limitées. Les dosesrecommandées dans toutes les sous-populations sont également basées sur desdonnées limitées (données cliniques etpharmacociné­tiques/pharma­codynamiques). En particulier, les données desécurité d’emploi sont limitées concernant l'utilisation de doses élevées(> 6 MUI/jour), l'utilisation d'une dose de charge et dans des populationspar­ticulières (patients insuffisants rénaux et population pédiatrique). Lecolistiméthate sodique ne doit être utilisé que lorsque les autresantibiotiques plus fréquemment prescrits, ne sont pas efficaces ou sont jugésinappropriés.

La surveillance de la fonction rénale doit être effectuée en début detraitement et régulièrement au cours du traitement chez tous les patients. Laposologie de colistiméthate sodique doit être adaptée en fonction de laclairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Les patients hypovolémiques ouceux recevant d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques ont unrisque élevé de néphrotoxicité due à la colistine (voir rubriques 4.5 et4.8). Une néphrotoxicité a été rapportée en lien avec les doses cumuléeset la durée de traitement dans certaines études. L'avantage d’une durée detraitement prolongée doit être pesé au regard du risque potentiellement accrude toxicité rénale.

La prudence est recommandée lors de l’administration de colistiméthate­sodique chez les nourrissons de moins de 1 an car la fonction rénale n’estpas complétement mature dans ce groupe d'âges. En outre, l'effet del’immaturité de la fonction rénale et métabolique sur la transformation ducolistiméthate sodique en colistine n’est pas connu.

En cas de réaction allergique, le traitement par colistiméthate sodiquedoit être interrompu et des mesures adaptées doivent être misesen place.

Des concentrations sériques élevées de colistiméthate sodique, pouvantêtre associées à un surdosage ou à un échec dans la réduction de laposologie chez les insuffisants rénaux, ont été rapportées, ayant conduit àdes effets neurotoxiques tels que paresthésie faciale, faiblesse musculaire,ver­tiges, troubles de l’élocution, instabilité vasomotrice, troublesvisuels, confusion, psychose et apnée. Une surveillance de l’apparition deparesthésies péribuccales et de paresthésies des extrémités, qui sont dessignes de surdosage, doit être effectuée (voir rubrique 4.9).

Le colistiméthate sodique est connu pour réduire la libérationpré­synaptique de l'acétylcholine à la jonction neuro-musculaire et doit êtreutilisé chez les patients atteints de myasthénie avec la plus grande prudenceet seulement si cette prescription est absolument nécessaire.

Un arrêt respiratoire a été rapporté après une administratio­nintramuscula­ire de colistiméthate sodique. L’insuffisance rénale augmente lapossibilité d’apnée et de blocage neuromusculaire après une administrationde colistiméthate sodique.

Le colistiméthate sodique doit être utilisé avec une extrême prudencechez les patients présentant une porphyrie.

Des colites associées aux antibiotiques et des colites pseudomembrane­usesont été rapportées avec presque tous les antibiotiques et peuvent surveniravec le colistiméthate sodique. Leur sévérité peut varier d’une formelégère jusqu’à engager le pronostic vital. Il est important d’envisagerce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendant ou aprèsl'utilisation de colistiméthate sodique (voir rubrique 4.8). L’arrêt dutraitement et l’administration d’un traitement spécifique contreClostridium difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibantpéris­taltisme ne doivent pas être administrés.

Le passage du colistiméthate sodique administré par voie intraveineuse autravers de la barrière hémato-encéphalique n’engendre pas d’effetcliniquement pertinent. L'administration par voies intrathécale ouintraventri­culaire de colistiméthate sodique dans le traitement des méningitesn'a pas été systématiquement étudiée dans des essais cliniques et estuniquement documentée par des cas notifiés. Les données justifiant laposologie sont très limitées. L'effet indésirable le plus fréquemmentobservé avec l’administration de CMS était une méningite aseptique (voirrubrique 4.8).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon desolution injectable reconstituée ; c’est-à-dire qu’il est essentiellement« sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'utilisation concomitante de colistiméthate sodique par voie intraveineuseavec d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques ou neurotoxiques doitêtre initiée avec beaucoup de prudence.

Il faut être prudent lors de l’utilisation concomitante avec d’autresformu­lations à base de colistiméthate sodique étant donné quel’expérience est limitée et qu’une toxicité cumulative est possible.

Aucune étude d'interaction in vivo n'a été réalisée. Le mécanisme detransformation du colistiméthate sodique en substance active, la colistine,n’est pas caractérisé. Le mécanisme de la clairance de la colistine, ycompris au niveau rénal, est également inconnu. Le colistiméthate sodique oula colistine n'ont induit aucune activité des enzymes P 450 (CYP) testées(CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 3A4/5) dans les études in vitro menées sur deshépatocytes humains.

Les interactions médicamenteuses potentielles doivent être prises en comptelorsque le colistiméthate sodique est co-administré avec des médicamentsconnus pour inhiber ou activer le métabolisme enzymatique ou des médicamentsconnus pour être des substrats pour les transporteurs rénaux.

En raison des effets de la colistine sur la libération d’acétylcholine,les myorelaxants non dépolarisants doivent être utilisés avec prudence chezles patients recevant du colistiméthate sodique car leurs effets pourraientêtre prolongés (voir rubrique 4.4).

Un traitement concomitant de colistiméthate sodique avec les macrolides telsque l'azithromycine et la clarithromycine, ou les fluoroquinolones comme lanorfloxacine et la ciprofloxacine, doit être envisagé avec prudence chez lespatients présentant une myasthénie (voir rubrique 4.4).

Médicaments néphrotoxiques

L’utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propreaugmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association estnécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits decontraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortesdoses, certains antiviraux (tels les « ciclovirs », le foscarnet), lapentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus.

Association faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Curares

Potentialisation des curares lorsque l’antibiotique est administré parvoie parentérale avant, pendant ou après l’agent curarisant. Surveiller ledegré de curarisation en fin d’anesthésie.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l’INR

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants orauxont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classesd’anti­biotiques sont davantage impliquées : il s’agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données animales ne mettent pas en évidence d’effet malformatif oufoetotoxique. Malgré l’absence de donnée clinique, la prescription deColistiméthate sodique medac 1.000.000 UI, poudre pour solution injectable estenvisageable pendant la grossesse dans le strict respect des indicationsthé­rapeutiques (voir rubrique 4.1).

Dans le cas d’une exposition à ce médicament en cours de grossesse, uneévaluation de la fonction rénale du nouveau-né est recommandée.

Compte tenu de l’immaturité digestive du nouveau-né et du risque denéphrotoxicité, par prudence, la poursuite de l’allaitement n’est pasrecommandée pendant toute la durée du traitement maternel par Colistiméthate­sodique medac 1.000.000 UI, poudre pour solution injectable. Une suspension del’allaitement pendant le traitement de la mère est donc conseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Bien que les conditions d’administration soient peu compatibles avec laconduite de véhicules et l’utilisation de machines, l’attention estattirée sur les risques de désorientation temporo-spatiale et de syndromeconfu­sionnel attachés à l’emploi de ce médicament.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et depuisla commercialisation sont présentés par classe-organe et par fréquence, dansle tableau ci-dessous. Les effets indésirables sont présentés par ordredécroissant de gravité et leur fréquence est définie de la façon suivante :très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) ; très rare(< 1/10 000), y compris cas isolés et fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des signes à type de troubles neuro-psychiques (paresthésies péribuccaleset des extrémités, désorientation temporo-spatiale, syndrome confusionnel),à type de blocage neuro-musculaire, ont été observés en cas desurdosage.

Il n’existe pas d’antidote en cas de surdosage en colistine.

En cas de paralysie respiratoire, un traitement symptomatique et unerespiration assistée peuvent être nécessaires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmaco-thérapeutique : Antibactériens à usage systémique, autresantibac­tériens, polymyxines, code ATC : J01XB01

Le colistiméthate sodique est la prodrogue de la colistine.

La colistine est un antibiotique polypeptidique cyclique appartenant à lafamille des polymyxines. Les polymyxines agissent en altérant la membranecellulaire et les effets physiologiques qui en résultent conduisent à la mortde la bactérie. Les polymyxines ont une activité élective vis-à-vis debactéries aérobies à Gram négatif qui ont une membrane externehydrophobe.

Résistance

Les bactéries résistantes sont caractérisées par une modification desgroupes phosphates des lipopolysaccha­rides, qui se substituent enéthanolamine ou amino-arabinose. Les bactéries à Gram négatif naturellementré­sistantes, tels que Proteus mirabilis et Burkholderia cepacia, présententune substitution complète de leur phosphate lipidique en éthanolamine ouamino-arabinose.

Une résistance croisée entre la colistine (polymyxine E) et la polymyxine Bpeut exister. Comme le mécanisme d'action des polymyxines est différent decelui d’autres antibiotiques, la résistance à la colistine et la polymyxinepar le seul mécanisme mentionné ci-dessus ne serait pas susceptibled'en­gendrer une résistance à d'autres classes de médicaments.

Le taux de mutation au colistiméthate sodique est élevé, de l’ordre de10–6 à 10–7, d’où l’importance d’une utilisation en association.

Les mécanismes de la résistance bactérienne à la colistine ne sont pastotalement élucidés. Les mécanismes les plus fréquents sont dus à desmodifications des lipopolysaccha­rides.

Relation pharmacocinétique-pharmacodynamique PK / PD

Les polymyxines ont été présentées comme ayant un effet bactéricidecon­centration-dépendant sur les bactéries sensibles. Le ratio fASC/CMI estconsidéré comme prédictif de l'efficacité clinique.

Concentrations critiques établies par l’EUCAST

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies parl’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sontprésentées ci-dessous.

a Les concentrations critiques sont établies à la posologie de 2–3 MUIx 3.

Une dose de charge (9 MUI) peut être nécessaire.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt dumédicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveaude prévalence de la résistance locale.

Le tableau suivant liste les pathogènes jugés pertinents par rapport auxindications thérapeutiques, en les catégorisant selon leur niveau derésistance.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les informations sur la pharmacocinétique du colistiméthate sodique (CMS)et de la colistine sont limitées. Il existe des éléments indiquant que lapharmacocinétique chez les patients présentant un état sévère diffère decelle des patients avec une altération physiologique moins sévère et de celledes volontaires sains. Les données suivantes sont basées sur des étudesutilisant des dosages réalisés par CLHP pour déterminer les concentration­splasmatiques de CMS/colistine.

Les dosages microbiologiques de la colistine ne constituent pas une méthodefiable et reproductible de mesure. Seuls les dosages réalisés parchromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC) permettentd’obtenir des valeurs fiables et reproductibles.

Le colistiméthate sodique est la prodrogue de la colistine. Après laperfusion de colistiméthate sodique, la pro-drogue inactive est transformée encolistine active. Il a été montré que le pic de concentrations plasmatiquesde colistine peut se produire avec un retard pouvant aller jusqu'à 7 heuresaprès l’administration de colistiméthate sodique chez les patientsprésentant un état sévère.

Le volume de distribution de la colistine chez les sujets sains est faible etcorrespond approximativement au liquide extracellulaire (LEC). Le volume dedistribution est particulièrement augmenté chez les sujets présentant unétat sévère. La liaison aux protéines est modérée et diminue auxconcentrations plus élevées. En l'absence d’inflammation des méninges, lapénétration dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) est minime, mais elleaugmente en présence d’une inflammation des méninges.

Le CMS et la colistine suivent une pharmacocinétique linéaire dansl'intervalle de doses cliniquement pertinentes.

On estime qu'environ 30% du colistiméthate sodique est transformé encolistine chez les sujets sains, sa clairance dépend de la clairance de lacréatinine et quand la fonction rénale diminue, une plus grande partie du CMSest transformée en colistine. Chez les patients avec une insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la transformation­pourrait atteindre 60 à 70%. Le CMS est éliminé principalement par les reinspar filtration glomérulaire. Chez les sujets sains, 60 % à 70 % du CMS estexcrété sous forme inchangée dans les urines en 24 heures.

L'élimination de la colistine active n’est pas entièrementca­ractérisée. La colistine subit une réabsorption tubulaire rénaleimportante et peut soit être éliminée par voie non-rénale ou subir unmétabolisme rénal avec une accumulation rénale potentielle. La clairance dela colistine diminue en cas d'insuffisance rénale, possiblement due à uneaugmentation de la transformation du CMS.

La demi-vie de la colistine chez des sujets sains et chez ceux présentantune mucoviscidose est évaluée autour de 3h et 4h, respectivement, avec uneclairance totale d'environ 3L/h. Chez les patients présentant un étatsévère, il a été rapporté une demi-vie prolongée autour de 9–18h.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseigné

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Aucun.

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés dansla rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans.

Après reconstitution/di­lution : L’hydrolyse de colistiméthate estsignificati­vement augmentée lorsqu’il est reconstitué et dilué en dessousde sa concentration micellaire critique d’environ 80 000 UI par ml.

Les solutions en dessous de cette concentration doivent être utiliséesimmé­diatement.

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation de la solutionrecon­stituée dans le flacon d'origine, avec une concentration ≥80 000 UI/ml, a été démontrée pendant 24 heures à 2–8 ° C.

D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthoded'ouver­ture/reconsti­tution/diluti­on exclut le risque de contamination­microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. Si la solutionn’est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservationaprès la reconstitution/di­lution relèvent de la seule responsabilité del'utilisateur.

L'utilisation doit être immédiate pour les solutions pour perfusion, quiont été diluées au-delà du volume du flacon d'origine et/ou à uneconcentration <80 000 UI/mL.

L'utilisation doit être immédiate en cas d'administration par voieintrathécale ou intraventriculaire.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

Pour les conditions de conservation du médicament aprèsreconsti­tution/diluti­on, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre incolore de type I) de 10 mL avec bouchon enchlorobutyl siliconé serti par une capsule aluminium avec un capuchon amovibleen polypropylène rouge de type flip-off.

Boîte de 1, 10, 30, 50 flacon(s) de poudre.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pour un usage unique seulement ; toute solution restante doit êtreéliminée.

Administration par voie intraveineuse – perfusion :

Reconstituer le contenu du flacon avec 3 ml de solution injectable dechlorure de sodium à 0,9 %, ou sinon avec pas plus de 10 ml d’eau pourpréparations injectables ou de solution de chlorure de sodium à 0.9 %. Lorsde la reconstitution, mélanger doucement pour éviter la formation demousse.

Après reconstitution, la solution doit être diluée, habituellement avec50 mL d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, pour une administrationpar perfusion sur 30 à 60 minutes. Lors de la reconstitution, mélangerdoucement pour éviter la formation de mousse.

Administration par voies intrathécale et intraventricu­laire :

Ce médicament doit être reconstitué dans des conditions aseptiques avec8 mL de solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Lors de la reconstitution,mé­langer doucement pour éviter la formation de mousse.

La concentration de la solution reconstituée est de 125 000 UI/mL. Levolume administré ne doit pas dépasser 1 mL.

Le pH de la solution reconstituée ou diluée est compris entre6,5 et 8,5.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MEDAC SAS

23 RUE PIERRE GILLES DE GENNES

69007 LYON

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 480 3 7 : 1 flacon (verre type I) de poudre.

· 34009 550 553 7 2 : 10 flacons (verre type I) de poudre.

· 34009 550 553 8 9 : 30 flacons (verre type I) de poudre.

· 34009 550 553 9 6 : 50 flacons (verre type I) de poudre.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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