COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA 1.000.000 U.I., poudre pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA 1.000.000 U.I., poudre pour solutioninjectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Colistiméthate sodique (colistine méthane sulfonate sodique).....­.............­.............­........ 1 000 000 U.I.

(correspondant à environ 80 mg)

Pour un flacon

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

Poudre blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA 1.000.000 U.I., poudre pour solutioninjectable est indiqué chez les adultes et les enfants, y compris lesnouveau-nés, dans le traitement des infections graves dues à certainesbactéries aérobies à Gram négatif, chez des patients pour qui les optionsthérape­utiques sont limitées (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.1).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles relatives àl’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose à administrer et la durée du traitement doivent tenir compte de lasévérité de l’infection, ainsi que de la réponse clinique. Lesrecommandations thérapeutiques doivent être respectées.

La dose est exprimée en unités internationales (UI) de colistiméthate­sodique (CMS). Un tableau de conversion d’UI de CMS en mg de CMS, ainsi qu'enmg d’activité de colistine base (ACB) est inclus à la fin de cetterubrique.

Les recommandations posologiques suivantes ont été formulées à partir dedonnées pharmacocinétiques de population limitées chez des patientssévèrement atteints (voir rubrique 4.4) :

Adultes et adolescents

Dose d’entretien de 9 MUI/jour, répartis en 2 à 3 doses

Chez les patients sévèrement atteints, une dose de charge de 9 MUI devraitêtre administrée.

L'intervalle de temps le plus approprié par rapport à la première dosed'entretien n'a pas été établi.

Une modélisation suggère que des doses de charge et d'entretien jusqu'à12 MUI peuvent dans certains cas être nécessaires chez les patientsprésentant une fonction rénale satisfaisante. L'expérience clinique avec detelles doses est toutefois extrêmement limitée, et la sécurité n'a pas étéétablie.

La dose de charge concerne les patients présentant des fonctions rénalesnormales et altérées, y compris ceux sous traitement substitutif del'insuffisance rénale.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, des ajustements posologiques sontnécessaires, mais les données pharmacocinétiques disponibles chez lespatients insuffisants rénaux sont très limitées.

Les ajustements posologiques suivants sont suggérés à titre indicatif.

Des diminutions de doses sont recommandées pour les patients présentant uneclairance de la créatinine <50 mL/min :

Une administration deux fois par jour est recommandée.

MUI = million d'UI

Hémodialyse et hémo(dia)filtration continue

La colistine semble être dialysable par hémodialyse conventionnelle ethémo(dia)fil­tration veino-veineuse continue (HFVVC, HDFVVC). Les donnéesissues des études PK de population réalisées auprès de très peu de patientssous traitement substitutif de l'insuffisance rénale sont extrêmementli­mitées. Aucune recommandation posologique ferme ne peut être établie.

Les schémas suivants pourraient être envisagés.

Hémodialyse

Jours sans hémodialyse : 2,25 MUI/jour (2,2–2,3 MUI/jour).

Jours avec hémodialyse : 3 MUI/jour les jours d’hémodialyse, àadministrer après la séance d’hémodialyse.

Une administration deux fois par jour est recommandée.

HFVVC, HDFVVC

Comme pour les patients avec une fonction rénale normale. Une administrationtrois fois par jour est recommandée.

Insuffisance hépatique

Il n'y a pas de données concernant les patients insuffisants hépatiques. Laprudence est recommandée en cas d'administration de colistiméthate sodiquechez ces patients.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est jugé nécessaire chez les patientsâgés présentant une fonction rénale normale.

Population pédiatrique

Les données étayant le schéma posologique chez les patients pédiatriquessont très limitées. La maturité rénale doit être prise en considérationlors de la sélection de la dose. La dose doit être basée sur la massemaigre.

Enfants ≤40 kg : 75 000 à 150 000 UI/kg/jour répartis en3 doses.

Pour les enfants de plus de 40 kg, l'utilisation des recommandation­sposologiques pour les adultes doit être envisagée.

L'utilisation de doses >150 000 UI/kg/jour a été rapportée chez desenfants atteints de mucoviscidose.

Il n'y a pas de données concernant l'utilisation d'une dose de charge ou laquantité de cette dernière chez les enfants sévèrement atteints.

Aucune recommandation posologique n’a été établie chez les enfantsinsuffisants rénaux.

Administration par voies intrathécale et intraventriculaire

D'après des données limitées, la dose recommandée chez les adultes est lasuivante :

Voie intraventriculaire

125 000 UI/jour

Les doses administrées par voie intrathécale ne doivent pas dépassercelles recommandées pour l'administration intraventriculaire.

Aucune recommandation posologique spécifique concernant l’administrationpar voies intrathécale et intraventriculaire ne peut être formulée pour lesenfants.

Ce médicament est administré par voie intraveineuse en perfusion lente sur30 à 60 minutes.

Dans une solution aqueuse, le colistiméthate sodique est hydrolysé encolistine, la substance active. Pour la préparation de la dose, en particulierlorsque plusieurs flacons sont nécessaires, la reconstitution de la doserequise doit être effectuée dans le respect des techniques aseptiques strictes(voir rubrique 6.6).

Tableau de conversion des doses :

Dans l'UE, la dose de colistiméthate sodique (CMS) doit être prescrite etadministrée uniquement en unités internationales (UI). L'étiquetage duproduit indique le nombre d’UI par flacon.

Des confusions et des erreurs médicamenteuses ont eu lieu en raison desdifférentes expressions de la dose en termes d’activité. Aux États-Unis etdans d’autres parties du monde, la dose est exprimée en milligrammesd’ac­tivité de colistine base (mg ACB).

Le tableau de conversion suivant est présenté à titre d'information et lesvaleurs doivent uniquement être considérées comme indicatives etapproximatives.

Tableau de conversion en CMS

Activité indicative de la substance active = 12 500 UI/mg

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à la colistine base, aux autresantibiotiques de la famille des polymyxines ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La co-administration de colistiméthate sodique par voie intraveineuse avecun autre agent antibactérien doit être envisagée dès que possible, en tenantcompte des sensibilités restantes du ou des pathogène(s) traité(s). Étantdonné que le développement d'une résistance à la colistine par voieintraveineuse a été rapporté, en particulier quand elle est utilisée enmonothérapie, la co-administration avec un autre antibactérien doit égalementêtre envisagée afin de prévenir la survenue d'une résistance.

Les données cliniques sur l'efficacité et la sécurité du colistiméthate­sodique par voie intraveineuse sont limitées. Les doses recommandées danstoutes les sous-populations sont également basées sur des données limitées(données cliniques et pharmacocinéti­ques/pharmaco­dynamiques). Enparticulier, les données de sécurité sont limitées concernant l'utilisationde doses élevées (>6 MUI/jour) et l'utilisation d'une dose de charge, ainsique dans des populations particulières (patients insuffisants rénaux etpopulation pédiatrique). Le colistiméthate sodique doit être utiliséuniquement lorsque d'autres antibiotiques plus fréquemment prescrits ne sontpas efficaces ou pas appropriés.

La fonction rénale doit être surveillée en début de traitement etrégulièrement au cours du traitement chez tous les patients. La dose decolistiméthate sodique doit être adaptée en fonction de la clairance de lacréatinine (voir rubrique 4.2). Les patients hypovolémiques ou ceux recevantd'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques présentent un risque plusélevé de néphrotoxicité due à la colistine (voir rubriques4.5 et 4­.8).

Dans certaines études, une néphrotoxicité a été rapportée commeassociée aux doses cumulées et à la durée du traitement. Le bénéficed’une durée de traitement prolongée doit être évalué par rapport aurisque potentiellement accru de toxicité rénale.

La prudence est recommandée en cas d’administration de colistiméthate­sodique à des nourrissons de moins de 1 an car la fonction rénale n’est pascomplètement mature dans ce groupe d'âges. De plus, l'effet de l’immaturitéde la fonction rénale et métabolique sur la transformation du colistiméthate­sodique en colistine n’est pas connu.

En cas de réaction allergique, le traitement par colistiméthate sodiquedoit être interrompu et des mesures appropriées doivent être misesen place.

Des concentrations sériques élevées de colistiméthate sodique, pouvantêtre associées à un surdosage ou à une incapacité à réduire la posologiechez les insuffisants rénaux, ont été rapportées comme responsables d'effetsneuro­toxiques tels que paresthésies faciales, faiblesse musculaire, vertiges,troubles de l’élocution, instabilité vasomotrice, troubles visuels,confusion, psychose et apnée. Il convient de surveiller l’apparition deparesthésies péribuccales et de paresthésies au niveau des extrémités, quisont des signes de surdosage (voir rubrique 4.9).

Le colistiméthate sodique est connu pour réduire la libérationpré­synaptique de l'acétylcholine à la jonction neuro-musculaire et doit êtreutilisé chez les patients atteints de myasthénie avec la plus grande prudenceet uniquement en cas de nécessité absolue.

Un arrêt respiratoire a été rapporté après l'administrati­onintramuscula­ire de colistiméthate sodique. L’insuffisance rénale augmente lapossibilité d’apnée et de blocage neuromusculaire après l'administration decolistiméthate sodique.

Le colistiméthate sodique doit être utilisé avec une extrême prudencechez les patients atteints de porphyrie.

Des colites associées aux antibiotiques et des colites pseudomembrane­usesont été rapportées avec presque tous les antibactériens et peuvent surveniravec le colistiméthate sodique. Leur sévérité peut varier d’une formelégère jusqu’à menacer le pronostic vital. Il est important d’envisagerce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendant ou aprèsl'utilisation de colistiméthate sodique (voir rubrique 4.8). L’arrêt dutraitement et l’administration d’un traitement spécifique contreClostridium difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant lepéristaltisme ne doivent pas être administrés.

Le colistiméthate sodique administré par voie intraveineuse ne traverse pasla barrière hémato-encéphalique de façon cliniquement pertinente.L'ad­ministration de colistiméthate sodique par voie intrathécale ouintraventri­culaire dans le traitement des méningites n'a pas étésystématiquement étudiée dans les essais cliniques et est uniquement étayéepar des signalements de cas. Les données justifiant la posologie sont trèslimitées. L'effet indésirable le plus fréquemment observé avecl’adminis­tration de CMS dans le système nerveux central était une méningiteaseptique (voir rubrique 4.8).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon desolution injectable reconstituée, il est donc pratiquement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'utilisation concomitante de colistiméthate sodique par voie intraveineuseavec d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques ou neurotoxiques doitêtre instaurée avec une grande prudence. L’administration concomitante avecdes médicaments présentant une toxicité rénale augmente le risque denéphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, la surveillancerénale doit être renforcée.

Il s'agit principalement des produits de contraste iodés, desaminoglycosides tels que gentamicine, amikacine, netilmicine et tobramycine, desorganoplatines, du méthotrexate à hautes doses, de certains antiviraux (tels« ciclovirs », foscarnet), de la pentamidine, de la ciclosporine ou dutacrolimus.

Le risque de néphrotoxicité peut être accru en cas d'administrati­onconcomitante avec des antibiotiques de la classe des céphalosporines.

Il convient d'être prudent en cas d'utilisation concomitante avec d’autresformu­lations de colistiméthate sodique étant donné que l’expérience estlimitée et qu’une toxicité cumulative est possible.

Aucune étude in vivo d'interaction n'a été réalisée. Le mécanisme detransformation du colistiméthate sodique en substance active, la colistine,n’est pas déterminé. Le mécanisme de la clairance de la colistine, ycompris au niveau rénal, est également inconnu. Le colistiméthate sodique oula colistine n'a induit l'activité d'aucune des enzymes P 450 (CYP) testées(CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 3A4/5) dans les études in vitro sur deshépatocytes humains.

Le potentiel d'interactions médicamenteuses doit être pris en comptelorsque Colistiméthate est co-administré avec des médicaments connus pourinhiber ou induire les enzymes métabolisant les médicaments ou desmédicaments connus pour être des substrats pour les mécanismes dutransport rénal.

En raison des effets de la colistine sur la libération del’acétylcholine, les myorelaxants non dépolarisants et les myorelaxantsdé­polarisants tels que le suxaméthonium doivent être utilisés avec prudencechez les patients recevant du colistiméthate sodique, étant donné que leurseffets pourraient être prolongés (voir rubrique 4.4). Il convient desurveiller l'apparition d'un blocage neuromusculaire à la fin del'anesthésie.

Le traitement concomitant par colistiméthate sodique et macrolides tels quel'azithromycine et la clarithromycine, ou les fluoroquinolones tels que lanorfloxacine et la ciprofloxacine, doit être instauré avec prudence chez lespatients atteints de myasthénie (voir rubrique 4.4).

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR :

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ontété rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Un étatinfectieux ou inflammatoire marqué, ainsi que l'âge et l'état général dupatient, semblent être des facteurs de risque. Dans ces circonstances, ilapparaît difficile de savoir si le déséquilibre de l’INR est dû à lamaladie infectieuse en elle-même ou à son traitement. Certaines classesd'anti­biotiques sont toutefois plus impliquées que d'autres, en particulier lesfluoroquino­lones, les macrolides, les cyclines, le cotrimoxazole et certainescépha­losporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La sécurité chez la femme enceinte n'a pas été établie. Les études surl'animal sont insuffisantes pour connaître les effets sur la reproduction et ledéveloppement (voir rubrique 5.3). Étant donné qu'il est prouvé que lecolistiméthate sodique traverse le placenta, il existe un risque de toxicitéfœtale en cas d'administration pendant la grossesse. Par conséquent,Co­listiméthate sodique doit être administré pendant la grossesse uniquementsi les bénéfices sont supérieurs au risque potentiel.

Le colistiméthate sodique étant excrété dans le lait maternel,l'alla­itement est déconseillé pendant le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Une neurotoxicité, caractérisée par des étourdissements, une confusion oudes troubles visuels, a été rapportée après l'administration par voieparentérale de colistiméthate sodique. Si ces effets surviennent, les patientsdoivent être avertis de ne pas conduire des véhicules ou utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

La probabilité de survenue d'effets indésirables peut être liée àl'âge, à la fonction rénale et à l'état de santé du patient.

La réaction indésirable la plus fréquemment rapportée est une altérationde la fonction rénale et plus rarement une insuffisance rénale, habituellementaprès l'utilisation de doses supérieures à celles recommandées chez despatients présentant une fonction rénale normale, suite à une incapacité àréduire la posologie chez des patients insuffisants rénaux, en associationavec d'autres antibiotiques néphrotoxiques ou en cas de traitement àlong terme.

L'altération de la fonction rénale peut survenir dès les premiers jours dutraitement. L'effet est habituellement réversible à l'arrêt du traitement,mais une intervention (traitement substitutif de l'insuffisance rénale) peutêtre nécessaire dans de rares cas.

Des concentrations sériques élevées de colistiméthate sodique, pouvantêtre associées à un surdosage ou à une incapacité à réduire la posologiechez les insuffisants rénaux, ont été rapportées comme responsables d'effetsneuro­toxiques tels que paresthésies faciales, paresthésies au niveau desextrémités, faiblesse musculaire, vertiges, troubles de l’élocution,in­stabilité vasomotrice, troubles visuels, confusion, désorientation­temporo-spatiale, psychose et apnée. La réduction de la dose peut permettre desoulager les symptômes.

Ces troubles neurologiques sont plus fréquents lorsque le traitementdépasse 8 jours, même en l'absence d'une altération antérieure de lafonction rénale. L'utilisation concomitante avec des myorelaxants nondépolarisants ou des antibiotiques présentant des effets neurotoxiques­similaires peut également entraîner une neurotoxicité. Un blocageneuromus­culaire a été rapporté en cas d’association avec des agentscurarisants ou en cas de clairance rénale insuffisante. En cas de paralysierespi­ratoire, un traitement symptomatique et une respiration assistée peuventêtre nécessaires. Une réduction de la dose de colistiméthate sodique peutpermettre de soulager les symptômes.

Des réactions d'hypersensibilité, notamment éruption cutanée etangioedème, ont déjà été observées. En cas de telles réactions, letraitement par colistiméthate sodique doit être interrompu.

Des signes d'irritation méningée peuvent apparaître en casd'administration intrathécale ou intraventriculaire.

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous parclasse de systèmes d'organes et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ;fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des signes associés à des troubles neuropsychiques (paresthésies de larégion péribuccale et des extrémités, désorientation temporo-spatiale,états confusionnels) ont été observés en cas de surdosage.

Le surdosage peut entraîner une altération de la fonction rénale, uneinsuffisance rénale, une apnée, une faiblesse musculaire, des vertiges, destroubles de l’élocution, une instabilité vasomotrice, des troubles visuels,une confusion et une psychose, ainsi que d'autres troubles neuropsychiatri­questels que des paresthésies de la région péribuccale et des extrémités, unedésorientation temporo-spatiale et un blocage neuromusculaire.

Il n'existe aucun antidote.

La prise en charge du surdosage consistera en un traitement et des mesures desoutien visant à augmenter la clairance du colistiméthate sodique, notammentinduction d'une diurèse osmotique par mannitol, dialyse péritonéale ouhémodialyse prolongée. En cas de paralysie respiratoire, un traitementsym­ptomatique et une respiration assistée peuvent être nécessaires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antibactériens à usage systémique,autres antibactériens, polymyxines, code ATC : J01XB01.

La colistine est un antibiotique polypeptidique cyclique qui appartient à lafamille des polymyxines. Les polymyxines agissent en altérant la membranecellulaire et les effets physiologiques qui en résultent sont létaux pour labactérie. Les polymyxines sont sélectives pour les bactéries aérobies àGram négatif pourvues d'une membrane externe hydrophobe.

Les bactéries résistantes sont caractérisées par une modification desgroupes phosphates des lipopolysaccha­rides, qui sont substitués par del'éthanolamine ou de l'amino-arabinose. Les bactéries à Gram négatifnature­llement résistantes, telles que Proteus mirabilis et Burkholderiace­pacia, présentent une substitution complète de leur phosphate lipidique paréthanolamine ou amino-arabinose.

Une résistance croisée entre la colistine (polymyxine E) et la polymyxine Best attendue. Étant donné que le mécanisme d'action des polymyxines estdifférent de celui d’autres agents antibactériens, la résistance à lacolistine et la polymyxine par le seul mécanisme ci-dessus ne serait passusceptible d'entraîner une résistance à d'autres classes demédicaments.

Les mécanismes de la résistance bactérienne à la colistine ne sont pastout à fait élucidés. Les mécanismes les plus fréquents sont dus à desmodifications des lipopolysaccha­rides.

Les polymyxines ont un effet bactéricide concentration-dépendant sur lesbactéries sensibles. Le ratio fASC/CMI est considéré comme corrélé àl'efficacité clinique.

Concentrations critiques de l’EUCAST, 2016–01–01, v6.0

a Les concentrations critiques concernent une posologie de 2–3 MUI x3. Une dose de charge (9 MUI) peut être nécessaire.

Sensibilité

La prévalence d'une résistance acquise de certaines espèces peut différerselon la zone géographique ainsi que dans le temps. Il est donc recommandéd'obtenir des informations locales sur la résistance, particulièrement lors dutraitement d'infections graves. Si nécessaire, consulter un expert quand laprévalence locale d'une résistance est telle que l'utilité du médicament estdiscutable, du moins dans certains types d'infection.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les informations sur la pharmacocinétique du colistiméthate sodique (CMS)et de la colistine sont limitées. Certains éléments indiquent que lapharmacocinétique chez les patients sévèrement atteints diffère de celle despatients présentant une altération physiologique moins sévère et de celledes volontaires sains. Les données suivantes sont basées sur des étudesutilisant la CLHP pour déterminer les concentrations plasmatiques deCMS/colistine.

Le colistiméthate sodique est le promédicament de la colistine. Après laperfusion de colistiméthate sodique, la pro-drogue inactive est transformée encolistine active. Chez les patients sévèrement atteints, les concentration­splasmatiques maximales de colistine peuvent se produire avec un retard dejusqu'à 7 heures après l’administration de colistiméthate sodique.

Le volume de distribution de la colistine chez les sujets sains est faible etcorrespond approximativement au liquide extracellulaire (LEC). Le volume dedistribution est particulièrement augmenté chez les patients sévèrementatteints. La liaison aux protéines est modérée et diminue à desconcentrations plus élevées. En l'absence d’inflammation méningée, lapénétration dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) est minime, mais elleaugmente en présence d’une inflammation méningée. Le CMS et la colistinesuivent une pharmacocinétique linéaire dans la plage de doses cliniquementper­tinente.

On estime qu'environ 30 % du colistiméthate sodique est transformé encolistine chez les sujets sains, sa clairance dépend de la clairance de lacréatinine et lorsque la fonction rénale diminue, une plus grande partie duCMS est transformée en colistine. Chez les patients présentant une altérationsévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine <30 mL/min), latransformation pourrait atteindre 60 à 70 %. Le CMS est principalemen­téliminé par les reins par filtration glomérulaire. Chez les sujets sains,60 % à 70 % du CMS est excrété sous forme inchangée dans les urines en24 heures.

L'élimination de la colistine active n’est pas entièrement déterminée.La colistine subit une réabsorption tubulaire rénale importante et peut soitêtre éliminée par voie non-rénale ou subir un métabolisme rénal avec uneaccumulation rénale potentielle. La clairance de la colistine diminue en casd'insuffisance rénale, possiblement à cause d'une augmentation de latransformation du CMS.

La demi-vie de la colistine chez les sujets sains et chez les patientsatteints de mucoviscidose est respectivement d'environ 3 heures et 4 heures,avec une clairance totale d'environ 3l/h. Chez les patients sévèrementatteints, la demi-vie s'est avérée prolongée autour de 9 à 18 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données concernant une génotoxicité potentielle sont limitées et onne dispose pas de données sur la carcinogénicité du colistiméthate sodique.Il a été montré que le colistiméthate sodique induit des aberrationschro­mosomiques in vitro sur les lymphocytes humains. Cet effet peut êtreassocié à une réduction de l'indice mitotique, qui a également étéobservée.

Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris n'indiquent pas depotentiel de tératogénicité. Cependant, chez le lapin, le colistiméthate­sodique administré par voie intramusculaire au cours de l'organogenèse à desdoses de 4,15 et 9,3 mg/kg a entrainé un pied bot varus chez respectivement2,6 % et 2,9 % des fœtus. Ces doses sont 0,5 et 1,2 fois supérieures à ladose humaine quotidienne maximale. Par ailleurs, une augmentation de larésorption est survenue à la dose de 9,3 mg/kg.

Aucun effet n'a été observé sur la fertilité de la souris ou du rat àdes doses intraveineuses allant jusqu'à 25 mg/kg/jour.

Il n'existe aucune autre donnée de sécurité préclinique pertinente pourle prescripteur que celles issues de l'exposition des patients et déjàincluses dans d'autres rubriques du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Aucun.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceuxmentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans.

Après reconstitution :

L'hydrolyse de colistiméthate est significativement augmentée lorsquequ’il est reconstitué et dilué en-dessous de sa concentration micellairecritique d'environ 80 000 UI par mL. Les solutions en-dessous de cetteconcentration doivent être utilisées immédiatement.

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée à uneconcentration ≥80 000 UI/mL a été démontrée pendant 24 heures à unetempérature comprise entre 2 et 8 °C.

D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture/de­reconstitution/de dilution prévient tout risque de contamination microbienne,le produit doit être utilisé immédiatement En cas d'utilisation nonimmédiate, les durées et conditions de conservation après lareconstituti­on/dilution relèvent de la seule responsabilité del'utilisateur.

L'utilisation doit être immédiate pour les solutions pour perfusion, quiont été diluées au-delà du volume du flacon d'origine et/ou à uneconcentration <80 000 UI/mL, ainsi qu'en cas d'administration par voieintrathécale ou intraventriculaire.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

Pour les conditions de conservation du médicament aprèsreconsti­tution/diluti­on, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre incolore de type I) de 10 mL scellé avec un bouchonen caoutchouc (caoutchouc chlorobutyle) et muni d'une capsule en aluminiumincor­porant un capuchon amovible en polypropylène rouge (1 MUI).

Boîte de 1, 10, 30, 50 flacon(s) de poudre.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pour un usage unique seulement ; toute solution restante doit êtreéliminée.

Administration par voie intraveineuse – bolus :

Ce médicament doit être reconstitué dans des conditions aseptiques avec unmaximum de 10 mL d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou d'eau pourpréparations injectables. Lors de la reconstitution, mélanger doucement pouréviter la formation de mousse.

Administration par voie intraveineuse – perfusion :

Après reconstitution, la solution doit être diluée, habituellement avec50 mL d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, pour une administrationpar perfusion sur 30 à 60 minutes. Lors de la reconstitution, mélangerdoucement pour éviter la formation de mousse.

Administration par voies intrathécale et intraventricu­laire :

Ce médicament doit être reconstitué dans des conditions aseptiques avec8 mL de solution de chlorure de sodium à 0,9 %.

Lors de la reconstitution, mélanger doucement pour éviter la formation demousse.

La concentration de la solution reconstituée est de 125 000 UI/mL. Levolume administré ne doit pas dépasser 1 mL.

Le pH de la solution reconstituée ou diluée est compris entre6,5 et 8,5.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PANMEDICA

406 BUREAUX DE LA COLLINE

92213 SAINT-CLOUD CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 087 7 2 : 1 flacon (verre type I) de poudre.

· 34009 550 389 7 9 : 10 flacons (verre type I) de poudre.

· 34009 550 389 9 3 : 30 flacons (verre type I) de poudre.

· 34009 550 390 0 6 : 50 flacons (verre type I) de poudre.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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