COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA 3.000.000 U.I., poudre pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA 3.000.000 U.I., poudre pour solutioninjectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Colistiméthate sodique (colistine méthane sulfonate sodique).....­.............­.............­........ 3 000 000 U.I.

(correspondant à environ 240 mg)

Pour un flacon

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

Poudre blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA 3.000.000 U.I., poudre pour solutioninjectable est indiqué chez les adultes et les enfants, y compris lesnouveau-nés, dans le traitement des infections graves dues à certainspathogènes aérobies à Gram négatif, chez des patients disposant d’optionsthéra­peutiques limitées (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.1).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles relatives àl’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose à administrer et la durée du traitement doivent tenir compte de lasévérité de l’infection, ainsi que de la réponse clinique. Lesrecommandations thérapeutiques doivent être respectées.

La dose est exprimée en unités internationales (UI) de colistiméthate­sodique (CMS). Un tableau de conversion d’UI de CMS en mg de CMS, ainsiqu’en mg d’activité de colistine base (ACB) est inclus à la fin de cetterubrique.

Les recommandations posologiques suivantes ont été formulées à partir dedonnées pharmacocinétiques de population limitées chez des patientssévèrement atteints (voir rubrique 4.4) :

Adultes et adolescents

Dose d’entretien de 9 MUI/jour divisée en 2 à 3 doses

Chez les patients sévèrement atteints, une dose de charge de 9 MUI doitêtre administrée.

L’intervalle de temps le plus approprié par rapport à la première dosed’entretien n’a pas été établi.

Une modélisation suggère que des doses de charge et d’entretienjusqu’à 12 MUI peuvent dans certains cas être nécessaires chez lespatients présentant une fonction rénale satisfaisante. L’expériencecli­nique avec de telles doses est toutefois extrêmement limitée, et lasécurité n’a pas été établie.

La dose de charge concerne les patients présentant une fonction rénalenormale ou altérée, y compris ceux sous traitement substitutif del’insuffisance rénale.

Insuffisance rénale

En cas d’insuffisance rénale, des ajustements posologiques sontnécessaires, mais les données pharmacocinétiques disponibles chez lespatients insuffisants rénaux sont très limitées.

Les ajustements posologiques suivants sont suggérés à titre indicatif.

Des diminutions de doses sont recommandées pour les patients présentant uneclairance de la créatinine < 50 ml/min :

Une administration deux fois par jour est recommandée.

MUI = million d’UI

Hémodialyse et hémo(dia)filtration continue

La colistine semble être dialysable par hémodialyse conventionnelle ethémo(dia)fil­tration veino-veineuse continue (HFVVC, HDFVVC). Les donnéesissues des études PK de population réalisées auprès de très peu de patientssous traitement substitutif de l’insuffisance rénale sont extrêmementli­mitées. Aucune recommandation posologique ferme ne peut être établie.

Les schémas posologiques suivants pourraient être envisagés.

Hémodialyse

Jours sans hémodialyse : 2,25 MUI/jour (2,2–2,3 MUI/jour).

Jours avec hémodialyse : 3 MUI/jour les jours d’hémodialyse, àadministrer après la séance d’hémodialyse.

Une administration deux fois par jour est recommandée.

HFVVC/HDFVVC

Comme pour les patients présentant une fonction rénale normale. Uneadministration trois fois par jour est recommandée.

Insuffisance hépatique

On ne dispose d’aucune donnée concernant les patients insuffisantshé­patiques. La prudence est recommandée en cas d’administration decolistiméthate sodique chez ces patients.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est considéré comme nécessaire chez lespatients âgés présentant une fonction rénale normale.

Population pédiatrique

Les données étayant le schéma posologique chez les patients pédiatriquessont très limitées. La maturité rénale doit être prise en compte lors de lasélection de la dose. La dose doit être basée sur la masse maigre.

Enfants ≤ 40 kg : 75 000 à 150 000 UI/kg/jour répartis en3 doses.

Pour les enfants de plus de 40 kg, la posologie recommandée pour lesadultes doit être utilisée.

L’utilisation de doses >150 000 UI/kg/jour a été rapportée chez desenfants atteints de mucoviscidose.

Il n'y a pas de données concernant l'utilisation d'une dose de charge ou laquantité de cette dernière chez les enfants sévèrement atteints.

Aucune recommandation posologique n’a été établie chez les enfantsinsuffisants rénaux.

Administration par voies intrathécale et intraventriculaire

D’après des données limitées, la dose recommandée chez les adultes estla suivante :

Voie intraventriculaire

125 000 UI/jour

Les doses administrées par voie intrathécale ne doivent pas dépassercelles recommandées pour l’administration intraventriculaire.

Aucune recommandation posologique spécifique ne peut être formulée pourles enfants en ce qui concerne l’administration par voie intrathécale et parvoie intraventriculaire.

Pour les voies d’administration intrathécale et intraventriculaire, il estrecommandé d’utiliser le dosage 1 000 000 U.I.

Ce médicament est administré par voie intraveineuse en perfusion lente de30 à 60 minutes.

Dans une solution aqueuse, le colistiméthate sodique est hydrolysé encolistine, la substance active. Pour la préparation de la dose, en particulierlorsque plusieurs flacons sont nécessaires, la reconstitution de la doserequise doit être effectuée dans le respect des techniques aseptiques strictes(voir rubrique 6.6).

Tableau de conversion des doses :

Dans l’UE, la dose de colistiméthate sodique (CMS) doit être prescrite etadministrée uniquement en unités internationales (UI). L’étiquetage duproduit indique le nombre d’UI par flacon.

Des confusions et des erreurs médicamenteuses sont survenues en raison desdifférentes expressions de la dose en termes d’activité. Aux États-Unis etdans d’autres parties du monde, la dose est exprimée en milligrammesd’ac­tivité de colistine base (mg ACB).

Le tableau de conversion suivant a été établi à titre d’information etles valeurs doivent uniquement être considérées comme nominales etapproximatives.

Tableau de conversion en CMS

Activité nominale de la substance active = 12 500 UI/mg

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à la colistine base, aux autresantibiotiques de la famille des polymyxines ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La co-administration de colistiméthate sodique par voie intraveineuse avecun autre agent antibactérien doit être envisagée dès que possible, en tenantcompte des sensibilités restantes du ou des pathogène(s) traité(s). Ledéveloppement d’une résistance à la colistine par voie intraveineuse aété rapporté, en particulier quand elle est utilisée en monothérapie. Parconséquent, la co-administration avec un autre antibactérien doit égalementêtre envisagée afin de prévenir la survenue d’une résistance.

Les données cliniques sur l’efficacité et la sécurité ducolistiméthate sodique par voie intraveineuse sont limitées. Les dosesrecommandées dans toutes les sous-populations sont également basées sur desdonnées limitées (données cliniques etpharmacociné­tiques/pharma­codynamiques). En particulier, les données desécurité concernant l’utilisation de doses élevées (>6 MUI/jour),l’u­tilisation d’une dose de charge et l’utilisation dans des populationspar­ticulières (patients insuffisants rénaux et population pédiatrique) sontlimitées. Le colistiméthate sodique doit être utilisé uniquement lorsqued’autres antibiotiques plus fréquemment prescrits sont inefficaces ouinappropriés.

La fonction rénale doit être surveillée à l’instauration du traitementet régulièrement au cours du traitement chez tous les patients. La dose decolistiméthate sodique doit être adaptée en fonction de la clairance de lacréatinine (voir rubrique 4.2). Les patients hypovolémiques ou ceux recevantd’autres médicaments potentiellement néphrotoxiques présentent un risqueaccru de néphrotoxicité due à la colistine (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Dans certaines études, une néphrotoxicité a été rapportée comme étantassociée aux doses cumulées et à la durée du traitement. Le bénéficed’une durée de traitement prolongée doit être évalué par rapport aurisque potentiellement accru de toxicité rénale.

La prudence est recommandée en cas d’administration de colistiméthate­sodique à des nourrissons âgés de < 1 an car la fonction rénale n’estpas complètement mature dans ce groupe d’âge. De plus, l’effet del’immaturité de la fonction rénale et métabolique sur la conversion ducolistiméthate sodique en colistine n’est pas connu.

En cas de réaction allergique, le traitement par colistiméthate sodiquedoit être interrompu et des mesures appropriées doivent être misesen place.

Il a été rapporté que des concentrations sériques élevées decolistiméthate sodique, potentiellement associées à un surdosage ou à uneincapacité à réduire la posologie chez les insuffisants rénaux,entraînaient des effets neurotoxiques tels que paresthésies faciales,faiblesse musculaire, vertiges, troubles de l’élocution, instabilitéva­somotrice, troubles visuels, confusion, psychose et apnée. Il convient desurveiller l’apparition de paresthésies péribuccales et de paresthésies auniveau des extrémités, qui sont des signes de surdosage (voirrubrique 4.9).

Le colistiméthate sodique est connu pour réduire la libérationpré­synaptique de l’acétylcholine à la jonction neuromusculaire et doitêtre utilisé chez les patients atteints de myasthénie avec la plus grandeprudence et uniquement en cas de nécessité absolue.

Un arrêt respiratoire a été rapporté après l’administrati­onintramuscula­ire de colistiméthate sodique. L’insuffisance rénale augmente lapossibilité d’apnée et de blocage neuromusculaire après l’administrationde colistiméthate sodique.

Le colistiméthate sodique doit être utilisé avec une extrême prudencechez les patients atteints de porphyrie.

Des colites associées aux antibiotiques et des colites pseudomembrane­usesont été rapportées avec presque tous les agents antibactériens ; ellespeuvent donc survenir avec le colistiméthate sodique. Leur sévérité peutvarier d’une forme légère à une forme pouvant menacer le pronostic vital.Il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients présentant unediarrhée pendant ou après l’utilisation de colistiméthate sodique (voirrubrique 4.8). L’arrêt du traitement et l’administration d’un traitementspé­cifique contre Clostridium difficile doivent être envisagés. Lesmédicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.

Le passage du colistiméthate sodique administré par voie intraveineuse autravers de la barrière hémato-encéphalique n’engendre pas d’effetcliniquement pertinent. L’administration de colistiméthate sodique par voieintrathécale ou intraventriculaire dans le traitement des méningites n’a pasété systématiquement étudiée dans les essais cliniques et est uniquementétayée par des signalements de cas. Les données appuyant la posologie sonttrès limitées. L’effet indésirable le plus fréquemment observé avecl’adminis­tration de CMS dans le système nerveux central était une méningiteaseptique (voir rubrique 4.8).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon desolution injectable reconstituée, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’utilisation concomitante de colistiméthate sodique par voieintraveineuse avec d’autres médicaments potentiellement néphrotoxiques ouneurotoxiques nécessite une grande prudence. L’association avec desmédicaments présentant une toxicité rénale augmente le risque denéphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, des précautionspar­ticulières doivent être prises. Ces médicaments sont notamment lessuivants : produits de contraste iodés, aminoglycosides tels que gentamicine,a­mikacine, netilmicine et tobramycine, organoplatines, méthotrexate à fortedose, certains antiviraux (tels que « ciclovirs », foscarnet), pentamidine,ci­closporine ou tacrolimus.

Le risque de néphrotoxicité peut être accru en cas d’administrati­onconcomitante avec des antibiotiques de la classe des céphalosporines.

Il convient d’être prudent en cas d’utilisation concomitante avecd’autres formulations de colistiméthate sodique, car l’expérience estlimitée et il existe une possibilité de toxicité cumulative.

Aucune étude d’interaction in vivo n’a été réalisée. Le mécanismede conversion du colistiméthate sodique en substance active, la colistine,n’est pas déterminé. Le mécanisme de la clairance de la colistine, ycompris au niveau rénal, est tout autant inconnu. Le colistiméthate sodique oula colistine n’a induit l’activité d’aucune des enzymes P 450 (CYP)testées (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 3A4/5) dans les études in vitro surdes hépatocytes humains.

Le potentiel d’interactions médicamenteuses doit être pris en compte encas de co-administration du colistiméthate avec des médicaments connus pourinhiber ou induire les enzymes métabolisant les médicaments ou desmédicaments connus pour être des substrats pour les mécanismes dutransport rénal.

En raison des effets de la colistine sur la libération del’acétylcholine, les myorelaxants non dépolarisants doivent être utilisésavec prudence chez les patients recevant du colistiméthate sodique, car leurseffets pourraient être prolongés (voir rubrique 4.4). Il convient desurveiller l’apparition d’un blocage neuromusculaire à la fin del’anesthésie.

Le traitement concomitant par colistiméthate sodique et macrolides tels quel’azithromycine et la clarithromycine, ou les fluoroquinolones tels que lanorfloxacine et la ciprofloxacine, doit être instauré avec prudence chez lespatients atteints de myasthénie (voir rubrique 4.4).

Problèmes particuliers du déséquilibre de l’INR :

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants orauxont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Un étatinfectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patientsemblent être des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il sembledifficile de savoir si le déséquilibre de l’INR est dû à la maladieinfectieuse en elle-même ou à son traitement. Certaines classesd’anti­biotiques sont toutefois plus impliquées que d’autres, en particulierles fluoroquinolones, les macrolides, les cyclines, le cotrimoxazole etcertaines céphalosporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La sécurité chez la femme enceinte n’a pas été établie. Les études dereprotoxicité chez l’animal n’indiquent pas de potentiel detératogénicité en cas d’administration par voie intraveineuse (voirrubrique 5.3). Le colistiméthate sodique traverse le placenta ; parconséquent, il existe un risque de toxicité fœtale en cas d’administrati­onpendant la grossesse. Le colistiméthate sodique doit donc être administrépendant la grossesse uniquement si les bénéfices sont supérieurs au risquepotentiel.

Le colistiméthate sodique étant excrété dans le lait maternel,l’alla­itement est déconseillé pendant le traitement.

On ne dispose d’aucune donnée sur les effets du colistiméthate sodiquesur la fertilité humaine. Dans les études chez l’animal, aucun effet sur lafertilité des mâles et des femelles n’a été rapporté.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Une neurotoxicité, caractérisée par des étourdissements, une confusion oudes troubles visuels, a été rapportée après l’administration par voieparentérale de colistiméthate sodique. Si ces effets surviennent, les patientsdoivent être avertis de ne pas conduire des véhicules ou utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

La probabilité de survenue d’effets indésirables peut être liée àl’âge, à la fonction rénale et à l’état de santé du patient.

La réaction indésirable la plus fréquemment rapportée est une altérationde la fonction rénale et plus rarement une insuffisance rénale, habituellementsuite à l’utilisation de doses supérieures à celles recommandées chez despatients présentant une fonction rénale normale ou à une incapacité àréduire la posologie chez des patients insuffisants rénaux, en associationavec d’autres antibiotiques néphrotoxiques ou en cas de traitement àlong terme.

L’altération de la fonction rénale peut survenir dès les premiers joursdu traitement. L’effet est habituellement réversible à l’arrêt dutraitement, mais dans de rares cas, une intervention (traitement substitutif del’insuffisance rénale) peut être nécessaire.

Des concentrations sériques élevées de colistiméthate sodique, pouvantêtre associées à un surdosage ou à un échec dans la réduction de laposologie chez les insuffisants rénaux, ont été rapportées commeresponsables d'effets neurotoxiques tels que paresthésies faciales,pares­thésies au niveau des extrémités, faiblesse musculaire, vertiges,troubles de l’élocution, instabilité vasomotrice, troubles visuels,confusion, désorientation temporo-spatiale, psychose et apnée. La réductionde la posologie peut permettre de réduire les symptômes.

Ces troubles neurologiques sont plus fréquents lorsque le traitementdépasse 8 jours, même en l’absence d’une altération antérieure de lafonction rénale. L’utilisation concomitante avec des myorelaxants nondépolarisants ou des antibiotiques présentant des effets neurotoxiques­similaires peut également entraîner une neurotoxicité. En cas d’associationavec des myorelaxants dépolarisants ou en cas de clairance rénaleinsuffisante, un blocage neuromusculaire a été rapporté. Une réduction de ladose de colistiméthate sodique peut permettre de soulager les symptômes.

Des réactions d’hypersensibilité, notamment éruption cutanée etangioedème, ont déjà été observées. En cas de telles réactions, letraitement par colistiméthate sodique doit être interrompu.

Des signes d’irritation méningée peuvent apparaître en casd’administration par voie intrathécale ou intraventriculaire.

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous parclasse de systèmes d’organes et fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ;fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des signes associés à des troubles neuropsychiques (paresthésies de larégion péribuccale et des extrémités, désorientation temporo-spatiale,états confusionnels) ont été observés en cas de surdosage. Le surdosage peutentraîner une altération de la fonction rénale, une insuffisance rénale, uneapnée, une faiblesse musculaire, des vertiges, des troubles de l’élocution,une instabilité vasomotrice, des troubles visuels, une confusion et unepsychose, ainsi que d’autres troubles neuropsychiatriques tels queparesthésies de la région péribuccale et des extrémités, désorientation­temporo-spatiale et blocage neuromusculaire.

Il n’existe aucun antidote.

La prise en charge du surdosage consiste en un traitement et des mesures desoutien visant à augmenter la clairance du colistiméthate sodique, notammentinduction d’une diurèse osmotique par mannitol, dialyse péritonéale ouhémodialyse prolongée. En cas de paralysie respiratoire, un traitementsym­ptomatique et une respiration assistée peuvent être nécessaires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antibactériens à usage systémique,autres antibactériens, polymyxines, code ATC : J01XB01.

La colistine est un antibiotique polypeptidique cyclique appartenant à lafamille des polymyxines. Le mécanisme d’action des polymyxines consiste àendommager la membrane cellulaire ; les effets physiologiques qui en résultentsont létaux pour la bactérie. Les polymyxines sont sélectives pour lesbactéries aérobies à Gram négatif pourvues d’une membrane externehydrophobe.

Les bactéries résistantes sont caractérisées par une modification desgroupes phosphates des lipopolysaccha­rides, qui sont substitués par del’éthanolamine ou de l’amino-arabinose. Les bactéries à Gram négatifnature­llement résistantes, telles que Proteus mirabilis et Burkholderiace­pacia, présentent une substitution complète de leur phosphate lipidique paréthanolamine ou amino-arabinose.

Une résistance croisée entre la colistine (polymyxine E) et la polymyxine Best attendue. Etant donné que le mécanisme d’action des polymyxines estdifférent de celui d’autres agents antibactériens, la résistance à lacolistine et la polymyxine par le mécanisme ci-dessus seul ne serait passusceptible d’entraîner une résistance à d’autres classes demédicaments.

Les polymyxines ont un effet bactéricide concentration-dépendant sur lesbactéries sensibles. Le ratio fASC/CMI est considéré comme corrélé àl’efficacité clinique.

Valeurs critiques de l’EUCAST, 01–01–2016, v 6.0

a Les valeurs critiques concernent une posologie de 2–3 MUI x 3. Une dosede charge (9 MUI) peut être nécessaire.

Sensibilité

La prévalence d’une résistance acquise peut différer selon des critèresgéograp­hiques et temporels pour des espèces spécifiques. Il est doncpréférable d’obtenir des informations locales sur la résistance,par­ticulièrement lors du traitement d’infections graves. Si nécessaire,con­sulter un expert quand la prévalence locale d’une résistance est telleque l’utilité du médicament est discutable, du moins dans certains typesd’infection.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les informations sur la pharmacocinétique du colistiméthate sodique (CMS)et de la colistine sont limitées. Il semble que la pharmacocinétique chez lespatients sévèrement atteints diffère de celle des patients présentant unealtération physiologique moins sévère et de celle des volontaires sains. Lesdonnées suivantes sont basées sur des études utilisant la CLHP pourdéterminer les concentrations plasmatiques de CMS/colistine.

Le colistiméthate sodique est le promédicament de la colistine. Après laperfusion de colistiméthate sodique, la pro-drogue inactive est convertie encolistine active. Chez les patients sévèrement atteints, les concentration­splasmatiques maximales de colistine ont été observées avec un retard dejusqu’à 7 heures après l’administration de colistiméthate sodique.

Le volume de distribution de la colistine chez les sujets sains est faible etcorrespond approximativement au liquide extracellulaire (LEC). Le volume dedistribution est significativement augmenté chez les patients sévèrementatteints. La liaison aux protéines est modérée et diminue à desconcentrations plus élevées. En l’absence d’une inflammation méningée,la pénétration dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) est minime, mais elleaugmente en présence d’une inflammation méningée.

Le CMS et la colistine suivent une pharmacocinétique linéaire dans la plagede doses cliniquement pertinente.

On estime qu’environ 30 % du colistiméthate sodique est converti encolistine chez les sujets sains. Sa clairance dépend de la clairance de lacréatinine et lorsque la fonction rénale diminue, une plus grande partie duCMS est convertie en colistine. Chez les patients présentant une fonctionrénale fortement altérée (clairance de la créatinine <30 ml/min), laconversion pourrait atteindre 60 à 70 %. Le CMS est principalement éliminépar les reins par filtration glomérulaire. Chez les sujets sains, 60 % à70 % du CMS sont excrétés sous forme inchangée dans les urines en24 heures.

L’élimination de la colistine active n’est pas complètementdé­terminée. La colistine subit une réabsorption tubulaire rénale importanteet peut soit être éliminée par voie non-rénale ou subir un métabolismerénal avec une accumulation rénale potentielle. La clairance de la colistinediminue en cas d’insuffisance rénale, éventuellement en raison d’uneaugmentation de la conversion du CMS.

La demi-vie de la colistine chez les sujets sains et chez les patientsatteints de mucoviscidose est respectivement d’environ 3 heures et 4 heures,avec une clairance totale d’environ 3 l/h. Chez les patients sévèrementatteints, la demi-vie a été prolongée d’environ 9 à 18 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données concernant une génotoxicité potentielle sont limitées etcelles sur la carcinogénicité du colistiméthate sodique sont insuffisantes.Le colistiméthate sodique induit des aberrations chromosomiques sur leslymphocytes humains in vitro. Cet effet pourrait être associé à uneréduction de l’indice mitotique, qui a également été observée.

Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris n’indiquent pas depotentiel de tératogénicité. Cependant, chez le lapin, le colistiméthate­sodique administré par voie intramusculaire pendant l’organogenèse à desdoses de 4,15 et 9,3 mg/kg a entrainé un pied bot varus chez respectivement2,6 % et 2,9 % des fœtus. Ces doses sont 0,5 et 1,2 fois supérieures à ladose humaine quotidienne maximale. Par ailleurs, une augmentation de larésorption est survenue à la dose de 9,3 mg/kg.

Aucun effet n’a été observé sur la fertilité de la souris ou du rat àdes doses intraveineuses allant jusqu’à 25 mg/kg/jour.

Il n’existe aucune autre donnée de sécurité préclinique pertinente pourle prescripteur que celles issues de l’exposition des patients et déjàincluses dans d’autres rubriques du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Aucun.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceuxmentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans.

Après reconstitution :

L’hydrolyse du colistiméthate est significativement augmentée lorsquequ’il est reconstitué et dilué en-dessous de sa concentration micellairecritique d’environ 80 000 UI par ml. Les solutions inférieures à cetteconcentration doivent être utilisées immédiatement.

La stabilité physico-chimique effective de la solution reconstituée à uneconcentration ≥ 80 000 UI/ml a été démontrée pendant 24 heures à unetempérature comprise entre 2 et 8 °C.

D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture/de­reconstitution/de dilution prévient tout risque de contamination microbienne,le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation nonimmédiate, les durées et conditions de conservation après lareconstituti­on/dilution relèvent de la seule responsabilité del'utilisateur.

L'utilisation doit être immédiate pour les solutions pour perfusion, quiont été diluées au-delà du volume du flacon d'origine et/ou à uneconcentration <80 000 UI/mL, ainsi qu'en cas d'administration par voieintrathécale ou intraventriculaire.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

Pour les conditions de conservation du médicament aprèsreconsti­tution/diluti­on, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre incolore de type I) de 10 ml muni d’une capsule enaluminium avec un capuchon amovible en polypropylène blanc (3 MUI).

Boîte de 1, 10, 30, 50 flacon(s) de poudre.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pour un usage unique seulement ; toute solution restante doit êtreéliminée.

Administration par voie intraveineuse – perfusion :

Ce médicament doit être reconstitué dans des conditions aseptiques avec unmaximum de 10 mL d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou d’eaupour préparations injectables. Lors de la reconstitution, mélanger doucementpour éviter la formation de mousse.

Après reconstitution, la solution peut être diluée, habituellement avec50 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, pour une administrationpar perfusion sur 30 à 60 minutes. Lors de la reconstitution, mélangerdoucement pour éviter la formation de mousse.

Administration par voies intrathécale et intraventricu­laire :

Il est recommandé d’utiliser le flacon de 1.000.000 U.I­.(1MUI) pourl’adminis­tration par voies intrathécale et intraventriculaire. Pour lesinstructions concernant la reconstitution du dosage 1 MIU, veuillez-vousreporter aux informations produit du dosage 1 MUI.

Si le dosage 3 MUI est utilisé, un flacon doit être reconstitué dans desconditions aseptiques, avec un maximum de 10 ml de chlorure de sodium à0,9 %. Lors de la reconstitution, mélanger doucement pour éviter la formationde mousse. Après la reconstitution, la solution doit être diluée à un volumetotal de 24 ml de chlorure de sodium à 0,9 %.

La concentration de la solution reconstituée est de 125 000 UI/ml. Levolume administré ne doit pas dépasser 1 ml.

Le pH de la solution reconstituée ou diluée est compris entre6,5 et 8,5.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PANMEDICA

406 BUREAUX DE LA COLLINE

92213 SAINT-CLOUD CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 672 0 5 : 1 flacon(s) en verre.

· 34009 550 610 9 0 : 10 flacon(s) en verre.

· 34009 550 611 0 6 : 30 flacon(s) en verre.

· 34009 550 611 1 3 : 50 flacon(s) en verre.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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