COLPOTROPHINE, capsule vaginale - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

COLPOTROPHINE, capsule vaginale

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Promestriène.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........0,01000 g

Pour une capsule vaginale.

Excipient(s) à effet notoire : Parahydroxybenzoate de méthyle sodé (E219), Parahydroxybenzoate de propyle sodé (E 217).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule vaginale.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de l’atrophie vaginale liée à une déficience enestrogènes chez la femme post-ménopausée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Une capsule par jour, par voie vaginale par cures de 20 jours.

Pour l’instauration et la poursuite du traitement des symptômespost-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant ladurée la plus courte possible (voir également rubrique 4.4).

Pour les produits à base d’estrogènes pour administration par voievaginale pour lesquels l’exposition systémique à l’estrogène reste dansles valeurs post-ménopausiques normales, il n’est pas recommandé d’ajouterun progestatif.

Des cures d'entretien peuvent être nécessaires.

4.3. Contre-indications

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer dusein ;

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (parexemple cancer de l’endomètre) ;

· Métrorragies de cause non diagnostiquée ;

· Hyperplasie de l’endomètre non traitée ;

· Antécédents ou présence de thrombo-embolie veineuse (thrombose veineuseprofonde, embolie pulmonaire) ;

· Thrombophilie connue (par exemple déficit en protéine S, en protéine Cou en antithrombine, voir rubrique 4.4).

· Maladie thromboembolique artérielle évolutive ou récente (par exempleangor, infarctus du myocarde) ;

· Hépatopathie aiguë ou antécédents d’hépatopathie jusqu’à lanormalisation du bilan hépatique ;

· Porphyrie.

· Allaitement (voir rubrique 4.6) ;

· En association avec des produits spermicides et en cas d’utilisation depréservatifs masculins en latex (voir rubrique 4.5) ;

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Pour le traitement des symptômes post-ménopausiques, le THS ne doit êtreinstauré que si les symptômes ont un retentissement négatif sur la qualitéde vie. Dans tous les cas, une évaluation attentive du rapportbénéfi­ce/risque doit être effectuée au moins une fois par an et le THS nedoit être poursuivi que si le bénéfice est supérieur au risque.

Les données concernant les risques associés au THS dans le traitement de laménopause précoce sont limitées. Cependant, compte tenu du faible niveau derisque absolu chez les femmes jeunes, le rapport bénéfice-risque chez cesfemmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examens cliniques/sur­veillance

Avant l’instauration ou la reprise d’un THS, une anamnèse personnelle etfamiliale complète doit être réalisée. L’examen clinique (incluant unexamen du pelvis et des seins) doit être guidé par celle-ci et par lescontre-indications et précautions d’emploi. Pendant le traitement, descontrôles réguliers sont recommandés, dont la fréquence et la nature doiventêtre adaptées individuellement à chaque patiente. Les patientes doivent êtreinformées des types de changements des seins qui doivent être signalés àleur médecin ou infirmier/ère (voir « Cancer du sein » ci-dessous). Desexamens, incluant les modalités d’imagerie appropriées, par exemplemammograp­hie, doivent être réalisés conformément aux pratiques de dépistageen vigueur et adaptés aux besoins cliniques de la patiente.

Situations nécessitant une surveillance

En cas de présence, d’antécédents et/ou d’aggravation de l’une dessituations ci-dessous au cours d’une grossesse ou d’un traitement hormonalantérieur, la patiente doit être étroitement surveillée. Il convient detenir compte du fait que ces situations peuvent récidiver ou s’aggraverpendant le traitement par COLPOTROPHINE, capsule vaginale, en particulier :

· léiomyome (fibromes utérins) ou endométriose ;

· facteurs de risques de maladies thrombo-emboliques (voirci-dessous) ;

· facteurs de risque de cancers estrogéno-dépendants, par exemple cancerdu sein chez une parente au premier degré ;

· hypertension artérielle ;

· affections hépatiques (par exemple adénome hépatocellulaire) ;

· diabète avec ou sans vasculopathie ;

· cholélithiase ;

· migraine ou céphalées (sévères) ;

· lupus érythémateux disséminé ;

· antécédents d’hyperplasie de l’endomètre (voir ci-dessous) ;

· épilepsie ;

· asthme ;

· otosclérose.

Motifs d’arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté en cas de découverte d’unecontre-indication et dans les situations suivantes :

· ictère ou détérioration de la fonction hépatique ;

· augmentation significative de la pression artérielle ;

· apparition de céphalées de type migraine ;

· grossesse.

Hyperplasie et cancer de l’endomètre

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d’hyperplasie et decancer de l’endomètre est majoré lorsque des estrogènes seuls sontadministrés par voie systémique pendant de longues périodes.

Pour les produits à base d’estrogènes pour administration par voievaginale pour lesquels l’exposition systémique à l’estrogène reste dansles valeurs post-ménopausiques normales, il n’est pas recommandé d’ajouterun progestatif.

La sécurité en termes d’hyperplasie ou de cancer de l’endomètre d’untraitement estrogénique au long cours (plus d’un an) ou répété par voievaginale n’a pas été établie avec certitude. Par conséquent, si letraitement est répété, il doit être réévalué au moins une foispar an.

Une stimulation par estrogènes seuls peut entraîner une transformation­prémaligne ou maligne dans les foyers d’endométriose résiduels. Parconséquent, la prudence est recommandée lors de l’utilisation de cemédicament chez les femmes ayant subi une hystérectomie en raison d’uneendométriose, en particulier en cas de présence d’une endométrioseré­siduelle connue.

En cas de survenue de métrorragies ou de spotting à tout moment pendant letraitement, la cause doit être recherchée, les investigations pouvant inclureune biopsie de l’endomètre afin d’exclure la présence d’un cancer del’endomètre.

Les risques suivants ont été associés aux THS systémiques ets’appliquent dans une moindre mesure aux produits à base d’estrogènes pouradministration vaginale pour lesquels l’exposition systémique àl’estrogène reste dans les valeurs post-ménopausiques normales. Cependant,ils doivent être pris en compte en cas d’utilisation au long cours ourépétée de ce médicament.

Cancer du sein

Les données épidémiologiques issues d’une importante méta-analysesuggèrent l’absence d’augmentation du risque de cancer du sein chez lesfemmes n’ayant aucun antécédent de cancer du sein et prenant desoestrogènes par voie vaginale à faible dose. Il n’a pas été établi si lesoestrogènes par voie vaginale à faible dose favorisent la récidive du cancerdu sein.

Cancer de l’ovaire

Le cancer de l’ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques d’une grande méta-analyse semblentindiquer une légère augmentation du risque chez les femmes utilisant un THSsystémique à base d’estrogène seul, qui devient apparent après 5 ansd’utilisation et diminue au cours du temps après l’arrêt dutraitement.

Thrombo-embolie veineuse

Le THS systémique est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois durisque de développement d’une thrombo-embolie veineuse (TEV), c’est-à-direthrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. Ce type d’événement estplus susceptible de survenir au cours de la première année de traitement (voirrubrique 4.8).

Le risque de TEV est majoré chez les patientes présentant une thrombophilieconnue et le THS peut augmenter ce risque. Il est donc contre-indiqué chez cespatientes (voir rubrique 4.3).

Les facteurs de risque généralement reconnus de TEV sont : traitementestro­génique, âge avancé, intervention chirurgicale lourde, immobilisation­prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m2), grossesse/période du post-partum,lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. Il n’existe pas de consensussur le rôle possible des varices dans les TEV.

Comme chez tous les patients en période postopératoire, des mesuresprophy­lactiques doivent être envisagées afin de prévenir une TEV après lachirurgie. Si une intervention chirurgicale programmée doit être suivied’une longue période d’immobilisation, il est recommandé d’interromprele THS 4 à 6 semaines avant l’intervention. Le traitement ne doit êtrerepris que lorsque la patiente est totalement mobile.

Chez les femmes n’ayant pas d’antécédents personnels de TEV mais dontun parent au premier degré a des antécédents de thrombose à un jeune âge,un dépistage peut être proposé après des conseils attentifs à propos de seslimites (le dépistage ne permet d’identifier que certaines anomaliesthrom­bophiliques).

Si une anomalie thrombophilique associée à des thromboses chez des membresde la famille est identifiée ou si l’anomalie est « sévère » (par exempledéficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C ou association dedéficits), le THS est contre-indiqué.

Le rapport bénéfice-risque de l’utilisation d’un THS chez les femmesrecevant déjà un traitement anticoagulant régulier doit être évaluéattenti­vement.

En cas d’apparition d’une TEV après l’instauration du traitement,celui-ci doit être arrêté. Les patientes doivent être informées qu’ellesdoivent contacter immédiatement leur médecin si elles remarquent un symptômepossible de thrombo-embolie (par exemple gonflement douloureux d’une jambe,douleur thoracique subite, dyspnée).

Maladie coronarienne (MC)

Estrogènes seuls

Les données d’études randomisées n’ont pas montré d’augmentation durisque de MC chez les femmes hystérectomisées qui utilisent un traitementsys­témique à base d’estrogène seul.

Accident vasculaire cérébral ischémique

Les traitements systémiques par estrogènes seuls sont associés à uneaugmentation allant jusqu’à 1,5 fois du risque d’accident vasculairecérébral ischémique. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou ledélai depuis la ménopause. Cependant, puisque le risque de base d’accidentvas­culaire cérébral est très dépendant de l’âge, le risque global chezles femmes qui utilisent un THS augmentera avec l’âge (voirrubrique 4.8).

Autres situations

Les estrogènes peuvent provoquer une rétention hydrique et les patientesprésentant une insuffisance cardiaque ou rénale doivent donc êtreétroitement surveillées.

Les patientes présentant une hypertriglycé­ridémie préexistante doiventêtre étroitement surveillées au cours d’un traitement de substitutiones­trogénique ou de tout traitement hormonal substitutif, car de rares casd’augmentations importantes des taux de triglycérides plasmatiquesen­traînant une pancréatite ont été rapportés lors d’un traitementestro­génique dans cette situation.

Les estrogènes augmentent le taux de TBG (thyroxine-binding globuline), cequi entraîne une augmentation des taux d’hormones thyroïdiennes totales encirculation, mesurés par le dosage de l’iode protéique (PBI, protein-boundiodine), du taux de T4 (par chromatographie sur colonne ou radio-immunodosage)ou de T3 (par radio-immunodosage). La fixation de la T3 sur la résine estdiminuée, ce qui reflète l’augmentation de la TBG. Les concentrations de T4et de T3 libres ne sont pas modifiées. Les taux sériques d’autres protéinesde liaison, telles que la CBG (corticosteroid-binding globulin) ou la SHBG (sexhormone-binding protein) peuvent être élevés, en entraînant respectivementune augmentation des corticoïdes et des stéroïdes sexuels en circulation. Lestaux d’hormones libres ou biologiquement actives ne sont pas modifiés. Lestaux d’autres protéines plasmatiques peuvent être augmentés(angi­otensinogène/sub­strat de la rénine, alpha-1-antitrypsine,cé­ruloplasmine).

L’utilisation d’un THS n’améliore pas la fonction cognitive. Certainesdonnées indiquent une augmentation du risque de démence probable chez lesfemmes qui commencent à utiliser un THS continu combiné ou estrogéniqueaprès l’âge de 65 ans.

Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle sodé (E219) et duparahydroxy­benzoate de propyle sodé (E217), et peut provoquer des réactionsaller­giques (éventuellement retardées).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Préservatifs masculins en latex

Risque de rupture du préservatif lors de l'utilisation avec des corps grasou des lubrifiants contenant des huiles minérales.

Spermicides

Tout traitement local vaginal est susceptible d'inactiver une contraceptionlocale spermicide.

Du fait de l’administration par voie vaginale et de l’absorptionsys­témique minimale, des interactions cliniquement pertinentes deCOLPOTROPHINE, capsule vaginale avec d’autres médicaments sont peu probables.Cepen­dant, la possibilité d’interactions avec d’autres traitements locauxadministrés par voie vaginale doit être prise en compte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

COLPOTROPHINE, capsule vaginale n'est pas indiqué pendant la grossesse. Encas de survenue d’une grossesse pendant le traitement par COLPOTROPHINE,cap­sule vaginale, celui-ci doit être arrêté immédiatement.

Les données de la plupart des études épidémiologiques menées jusqu’àprésent concernant une exposition fœtale accidentelle aux estrogènes n’ontpas mis en évidence d’effets tératogènes ou fœtotoxiques.

En conséquence, la découverte d'une grossesse sous estrogènes n'enjustifie pas l'interruption.

Risque de rupture du préservatif lors de l'utilisation avec des corps grasou des lubrifiants contenant des huiles minérales.

COLPOTROPHINE, capsule vaginale est contre-indiqué pendantl’alla­itement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'a été rapporté.

4.8. Effets indésirables

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants peuvent survenir au cours du traitement parCOLPOTROPHINE, capsule vaginale :

Effets de classe associés aux THS systémiques

Les risques suivants ont été associés aux THS systémiques ets’appliquent dans une moindre mesure aux produits à base d’estrogènes pouradministration vaginale pour lesquels l’exposition systémique àl’estrogène reste dans les valeurs post-ménopausiques normales.

Cancer de l’ovaire

L’utilisation d’un THS systémique a été associée à une légèreaugmentation du risque de cancer de l’ovaire (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse de 52 études épidémiologiques a montré un risque accrude cancer de l’ovaire chez les femmes utilisant un THS systémique par rapportà celles qui n’en n’avaient jamais utilisé (RR 1,43, IC à 95 % : 1,31 ;1,56). Pour les femmes âgées de 50 à 54 ans utilisant un THS pendant5 ans, cela résulte en un cas supplémentaire pour 2 000 utilisa­tricesenviron. Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui n’utilisent pas de THS,un cancer de l’ovaire sera diagnostiqué chez environ 2 femmes sur2 000 sur une période de 5 ans.

Risque de thrombo-embolie veineuse

Le THS systémique est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois durisque relatif de développement d’une thrombo-embolie veineuse (TEV),c’est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. Ce typed’événement est plus susceptible de survenir au cours de la première annéed’utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sontprésentés ci-dessous :

Etudes WHI – Risque supplémentaire de TEV sur 5 ans d’utilisation

6 * Données issues des taux d’incidence de base dans les paysdéveloppés.

7 * Etude WHI chez des femmes hystérectomisées, n’ayant pas montréd’augmen­tation du risque de cancer du sein.

8* Etude chez des femmes hystérectomisées.

Risque d’accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique

· L’utilisation d’un THS systémique est associée à une augmentationallant jusqu’à 1,5 fois du risque relatif d’AVC ischémique. Le risqued’AVC hémorragique n’est pas majoré pendant l’utilisation­d’un THS.

· Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ou de la duréed’utilisation, mais puisque le risque de base d’AVC est très dépendant del’âge, le risque global chez les femmes qui utilisent un THS augmentera avecl’âge (voir rubrique 4.4).

Etudes WHI combinées – Risque supplémentaire d’AVC ischémique*9 sur5 ans d’utilisation

D’autres effets indésirables ont été rapportés lors de l’utilisationd’un traitement estroprogestatif systémique :

· Affections biliaires.

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané : chloasma, érythèmepolymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire.

· Risque de démence en cas d’instauration du traitement après l’âgede 65 ans (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Compte tenu de la voie d'administration et du très faible passagesystémique du promestriène (cf. rubrique 5.2), un surdosage systémique estpeu probable.

Cependant, une utilisation excessive pourrait entraîner une exacerbation deseffets indésirables locaux tels qu’irritation, prurit et brûluresvaginales.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : estrogènes naturels et hémisynthétiquespar voie locale non associés, code ATC : G03CA.

Le promestriène traite les symptômes vaginaux dû au déficitœstrogénique : Les œstrogènes appliqués au niveau vaginal soulagent lessymptômes de l’atrophie vulvo-vaginale liée au déficit en œstrogènes chezla femme ménopausée.Après application vaginale, il n'a jamais pu êtredécelé d'effet hormonal systémique, notamment sur les organesestrogeno-sensibles situés à distance du vagin.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après application cutanée, moins de 1 % du promestriène passe dans lacirculation générale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Parahydroxybenzoate de méthyle sodé (E 219), parahydroxybenzoate de propylesodé (E 217), vaseline, polyisobutène perhydrogéné (Parleam), sesquioléatede sorbitan (Arlacel 83), silice colloïdale anhydre, eau purifiée, gélatine,glycérol, diméticone.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette thermoformée (PVC/Aluminium) de 10 capsules vaginales.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

THERAMEX IRELAND LIMITED

3RD FLOOR, KILMORE HOUSE

PARK LANE, SPENCER DOCK

DUBLIN 1, D01YE64,

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 316 232 9 8 : 20 capsules vaginales sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 316 231 2 0 : 10 capsules vaginales sous plaquette(PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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