COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Brimonidine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...1,3 mg

sous forme de 2,0 mg de tartrate de brimonidine

Timolol......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......5,0 mg

sous forme de 6,8 mg de maléate de timolol

Pour 1 ml de solution

Excipients à effet notoire : un ml de solution contient 0,05 mg de chlorurede benzalkonium et 10,58 mg de phosphates.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

Solution limpide, jaune-verdâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients présentantun glaucome chronique à angle ouvert ou une hypertension oculaire, ayant uneréponse insuffisante aux bêta-bloquants topiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie recommandée chez les adultes (y compris chez lespatients âgés)

La dose recommandée est d'une goutte de COMBIGAN dans l'œil ou les yeuxaffectés deux fois par jour, les instillations devant être effectuées à12 heures d'intervalle environ.

Utilisation chez les insuffisants rénaux ou hépatiques

COMBIGAN n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance­rénale ou d'insuffisance hépatique. En conséquence, il doit être utiliséavec précaution chez ces patients.

Population pédiatrique

COMBIGAN est contre-indiqué chez les nouveau-nés et les nourrissons (moinsde 2 ans) (voir rubriques 4.3; 4.4; 4.8 et 4.9).

La sécurité et l'efficacité de COMBIGAN n'ont pas été établies chez lesenfants et les adolescents (2 à 17 ans), son utilisation est doncdéconseillée chez ces patients (voir rubriques 4.4, 4.8 et 4.9).

Comme c'est le cas avec tous les collyres, afin de réduire une possibleabsorption systémique, il est recommandé de comprimer le sac lacrymal auniveau du canthus interne (point d'occlusion) ou de fermer les paupièrespendant deux minutes. Ceci doit être fait immédiatement après l'instillationde chaque goutte. Cette pratique vise à minimiser les effets secondairessys­témiques et à favoriser l'action locale du collyre.

Afin de prévenir une contamination de l’œil ou de la solution, évitertout contact de l'embout avec une autre surface.

En cas d'utilisation concomitante de plusieurs médicaments ophtalmiques àusage local, chacun doit être administré à un intervalle d'au moins5 minutes.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hyperréactivité des bronches y compris asthme bronchique ouantécédents d'asthme bronchique, broncho-pneumopathie chroniqueobstruc­tive grave.

· Bradycardie sinusale, syndrome de dysfonctionnement sinusal, blocsino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou troisième degrénon contrôlé par un stimulateur cardiaque, insuffisance cardiaque manifeste,choc cardiogénique.

· Utilisation chez les nouveau-nés et les nourrissons (moins de 2 ans)(voir rubrique 4.8).

· Patients prenant un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO).

· Patients prenant des antidépresseurs qui affectent la transmissionno­radrénergique (antidépresseurs tricycliques et miansérine par exemple).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lors des essais cliniques, quelques patients ont présenté des réactions detype allergique oculaire avec COMBIGAN (conjonctivite allergique et blépharitealler­gique). Une conjonctivite allergique a été observée chez 5,2% despatients. Sa survenue se situait en général entre le 3ème et le 9ème mois etentraînait un arrêt du traitement dans 3,1% des cas. Une blépharitealler­gique a été peu fréquemment rapportée (<1%). En cas de réactionallergique, le traitement par COMBIGAN doit être interrompu.

Des réactions oculaires d’hypersensibilité retardée ont été rapportéelors de l’utilisation d’une solution ophtalmique de tartrate de brimonidineà 0,2%, certaines étant associées à une augmentation de la PIO.

COMBIGAN n’a pas été étudié chez patients atteints de glaucome àangle fermé.

Comme d’autres agents ophtalmiques à usage local, une absorptionsys­témique de COMBIGAN est possible. Aucune augmentation de l’absorptionsys­témique de chacune des substances actives n’a été observée. En raisonde la présence d'un composant bêta-adrénergique, le timolol, des effetsindésirables cardiovasculaires, pulmonaires et autres effets indésirablessi­milaires à ceux rapportés avec les bêta-bloquants par voie générale, sontsusceptibles de se produire. L’incidence des effets indésirables systémiquesaprès une administration ophtalmique topique est plus faible qu’après uneadministration systémique. Pour réduire l'absorption systémique, voirrubrique 4.2.

Après administration de timolol, des réactions cardiaques ont étérapportées, y compris, rarement, des décès associés à une insuffisancecar­diaque. Les patients souffrant de maladies cardiovasculaires (par ex. maladiecorona­rienne, angor de Prinzmetal ou insuffisance cardiaque) et sous traitementhypo­tenseur par des bêta-bloquants doivent être évalués de manièreapprofondie, et un traitement par d'autres substances actives doit êtreenvisagé. Les patients atteints de maladies cardiovasculaires doivent êtresurveillés afin de dépister tout signe d’altération de leur maladie etd’effets indésirables.

En raison de leur effet négatif sur le temps de conduction, lesbêta-bloquants doivent être administrés avec précaution aux patientsatteints de bloc cardiaque du premier degré.

Comme avec les bêta-bloquants par voie générale, un sevrage progressifs’impose si une interruption du traitement est requise chez des patientsatteints d’une coronaropathie pour éviter le développement de troubles durythme, un infarctus du myocarde ou une mort subite.

Il convient de traiter avec prudence les patients atteints detroubles/per­turbations sévères de la circulation périphérique (i.e. lesformes sévères de la maladie de Raynaud ou du syndrome de Raynaud).

Des réactions respiratoires, dont des décès dus à un bronchospasme chezdes patients asthmatiques, ont été rapportées après l’administration decertains bêta-bloquants ophtalmiques.

COMBIGAN doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints debroncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère/modérée etuniquement si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque potentiel.

Les inhibiteurs bêta-adrénergiques doivent être administrés avec prudencechez les patients ayant une tendance à l’hypoglycémie spontanée et chez lespatients atteints de diabète instable, car les bêta-bloquants peuvent masquerles signes et symptômes d’hypoglycémi­e aiguë.

Les bêta-bloquants risquent également de masquer les signesd’hyper­thyroïdie.

COMBIGAN doit être utilisé avec précaution chez les patients atteintsd'acidose métabolique et de phéochromocytome non traité.

Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent provoquer une sécheresse oculaire.Les patients atteints de maladies de la cornée doivent être traités avecprudence.

L'effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus du blocagebêta-adrénergique systémique peuvent être potentialisés lorsque le timololest administré à des patients recevant déjà un agent bêta-bloquantsystémique. La réponse de ces patients doit être étroitement surveillée.L'u­tilisation de deux bêta-bloquants à usage topique n'est pas recommandée(voir rubrique 4.5).

Durant un traitement par des bêta-bloquants, les patients qui ont desantécédents d’atopie ou de réaction anaphylactique grave à diversallergènes peuvent se montrer plus sensibles aux expositions répétées à cesallergènes ou réfractaires à l’adrénaline aux doses habituellemen­tutilisées pour le traitement des réactions anaphylactiques.

Des décollements de la choroïde ont été décrits après administration detraitement suppresseur de la sécrétion de l’humeur aqueuse (par exemple :timolol, acétazolamide) suite à une intervention chirurgicale defiltration.

Les préparations ophtalmologiques de bêta-bloquants peuvent bloquer leseffets bêta-agonistes systémiques de l'adrénaline, par exemple.L'anes­thésiste doit être informé que le patient suit un traitement partimolol.

Le conservateur contenu dans COMBIGAN, le chlorure de benzalkonium, peutentraîner une irritation oculaire, des symptômes de sécheresse oculaire etpeut endommager le film lacrymal et la surface cornéenne en cas d’utilisation­prolongée. Les porteurs de lentilles de contact doivent les retirer avantd’effectuer l’instillation et attendre 15 minutes au moins avant de lesremettre. Le chlorure de benzalkonium est susceptible de décolorer leslentilles de contact souples. Ne pas utiliser en présence de lentillessouples.

COMBIGAN doit être utilisé avec précautions chez les patients atteints desécheresse oculaire et chez les patients dont l’état de la cornée peutêtre endommagé. Les patients doivent faire l’objet d’un suivi en casd’utilisation prolongée.

COMBIGAN contient du phosphate, qui peut entraîner dans de rares cas destaches opaques sur la cornée en raison d’une accumulation de calcium pendantle traitement.

Les enfants de 2 ans ou plus, en particulier ceux âgés de 2 à 7 anset/ou de poids inférieur ou égal à 20 kg, doivent être traités avecprécaution et étroitement surveillés en raison de l'incidence élevée et dela sévérité de la somnolence. La sécurité et l'efficacité de COMBIGAN chezles enfants et les adolescents (2 à 17 ans) n'ont pas été établies (voirrubriques 4.2 et 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été menée avec l’association fixebrimonidi­ne/timolol. Bien qu’aucune étude spécifique d’interaction­smédicamenteu­ses n’ait été conduite avec COMBIGAN, la possibilitéthé­orique d’observer un effet additif ou une potentialisation avec lesdépresseurs du système nerveux central (alcool, barbituriques, opiacés,sédatifs ou anesthésiques) doit être prise en considération.

Des effets additifs ayant pour conséquence une hypotension et/ou unebradycardie marquée peuvent en théorie se produire quand une solutionophtalmique contenant un bêta-bloquants est administrée en association avecdes inhibiteurs calciques, des bêta-bloquants adrénergiques, desantiarythmiques (incluant l’amiodarone), des glucosides digitaliques, desparasympat­homimétiques ou la guanéthidine. De plus, une hypotension a étérapportée dans de très rares cas (<1 sur 10 000) après l’instillationde brimonidine. La prudence est donc recommandée quand COMBIGAN est administréen association avec des antihypertenseurs par voie générale.

Des mydriases résultant de l'utilisation concomitante de bêta-bloquantsophtal­miques et d'adrénaline (épinéphrine) ont été occasionnelle­mentrapportées.

Les bêta-bloquants sont susceptibles d’augmenter l’effet hypoglycémiantdes antidiabétiques. Les bêta-bloquants peuvent en outre masquer les signes etsymptômes d’hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

L’hypertension induite par un arrêt brutal de la clonidine peut êtrepotentialisée par la prise de bêta-bloquants.

Une potentialisation du blocage bêta-adrénergique systémique (par ex. unebaisse de la fréquence cardiaque, dépression) a été décrite au cours d’untraitement associant des inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple : quinidine,flu­oxétine, paroxétine) et du timolol.

L’utilisation concomitante d’un bêta-bloquant et d’anesthésiques peutatténuer la tachycardie de compensation et augmenter le risque d’hypotension(voir rubrique 4.4) : par conséquent l'anesthésiste doit être informé que lepatient est traité par COMBIGAN.

Une surveillance doit être exercée en cas d’utilisation de COMBIGAN avecdes produits de contraste iodés ou lors d’une administration intraveineuse delidocaïne.

La cimetidine, l’hydralazine et l’alcool peuvent augmenter lesconcentrations plasmatiques de timolol.

Aucune donnée n’est disponible sur les taux de catécholamines circulantesaprès administration de COMBIGAN. La prudence est néanmoins recommandée chezles patients qui prennent des médicaments susceptibles de modifier lemétabolisme et le captage des amines circulantes, par exemple lachlorpromazine, le méthylphénidate et la réserpine.

La prudence est conseillée lors de la mise en œuvre (ou du changement de ladose) d’un traitement concomitant par voie générale (indépendamment de laforme pharmaceutique) pouvant interagir avec les agonistes a-adrénergiques ouinterférer sur leur activité, c’est à dire des agonistes ou antagonistesdes récepteurs adrénergiques (par exemple : isoprénaline ou prazosine).

Bien qu’aucune étude spécifique d’interactions médicamenteuses n’aitété menée avec COMBIGAN, il faut envisager la possibilité théorique d’uneffet additif sur la baisse de la PIO avec les prostamides, les prostaglandines,les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique et la pilocarpine.

La brimonidine est contre-indiquée chez les patients traités parinhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) et chez les patients sousantidépresseurs affectant la transmission noradrénergique (par exemple :antidépresseurs tricycliques et miansérine) (voir rubrique 4.3). Les patientsqui ont reçu un traitement par IMAO devront respecter un délai de 14 joursavant de débuter un traitement avec COMBIGAN.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas de donnée pertinente concernant la sécurité d’utilisationde l’association fixe brimonidine/timolol chez la femme enceinte. COMBIGAN nedoit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d’une nécessitéabsolue. Pour réduire l'absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Tartrate de brimonidine

Il n’existe pas de données pertinentes sur l’utilisation du tartrate debrimonidine chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont mis enévidence une toxicité sur la reproduction à de fortes doses maternotoxiqu­es(voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'homme n'est pas connu.

Timolol

Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur lareproduction à des doses significativement supérieures à celles utiliséeslors des pratiques cliniques (voir rubrique 5.3). Les études épidémiologiqu­esn’ont pas mis en évidence de signe de malformation mais ont montré un risquede retard de croissance intra-utérin après une exposition à desbêta-bloquants par voie orale.

De plus, des signes et symptômes évocateurs d’un blocagebêta-adrénergique (par ex.: bradycardie, hypotension, détresse respiratoireet hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né lorsque lesbêta-bloquants étaient administrés avant l’accouchement. Si COMBIGAN estadministré avant l’accouchement, le nouveau-né doit être étroitementsur­veillé durant les premiers jours de sa vie.

Tartrate de brimonidine

Il n’a pas été établi si la brimonidine est excrétée dans le lait dela femme, mais elle est excrétée dans le lait des rates allaitantes.

Timolol

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, auxdoses thérapeutiques du timolol en collyre, il est peu probable que desquantités suffisamment importantes soient présentes dans le lait maternel pourprovoquer des symptômes cliniques de blocage bêta-adrénergique chez lenourrisson. Pour réduire l'absorption systémique, voir rubrique 4.2.

COMBIGAN ne doit pas être utilisé par la femme qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

COMBIGAN peut avoir une légère influence sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. COMBIGAN est susceptible de causer unevision floue transitoire, des troubles de la vision, une fatigue et/ou unesomnolence qui peuvent gêner la conduite des véhicules et l’utilisation desmachines. Le patient doit attendre la disparition de ces symptômes avant deconduire ou d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

D’après des données cliniques obtenues sur une période de 12 mois, leseffets indésirables d’origine médicamenteuse les plus fréquemmentrap­portés ont été une hyperémie conjonctivale (chez approximativement 15 %des patients) et des sensations de brûlure oculaire (chez approximativement11 % des patients). Dans la majorité des cas, ces réactions ont étélégères et elles ont entraîné un arrêt du traitement chez seulement 3,4 %et 0,5 % des patients, respectivement.

Les effets indésirables d’origine médicamenteuse suivants ont étéreportés durant les essais cliniques menés avec COMBIGAN :

Dans chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés dansl’ordre décroissant de gravité. Pour classer la fréquence des effetsindésirables les terminologies suivantes ont été utilisées : trèsfréquents (³ 1/10) ; fréquents (³ 1/100, < 1/10) ; peu fréquents (³1/1 000, < 1/100); rares (³ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rares(<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Affections oculaires

Très fréquents : hyperhémie conjonctivale, sensations de brûlure.

Fréquents : sensations de picotement dans l’œil, conjonctivite­allergique, érosion de la cornée, kératite ponctuée superficielle, pruritoculaire, folliculose conjonctivale, troubles de la vision, blépharite,épip­hora, sécheresse oculaire, écoulement oculaire, douleur oculaire,irritation oculaire, sensation de corps étranger dans l’œil.

Peu fréquents : diminution de l’acuité visuelle, œdème conjonctival,con­jonctivite folliculaire, blépharite allergique, conjonctivite, corpsflottants du vitré, asthénopie, photophobie, hypertrophie papillaire, douleursde la paupière, blanchiment conjonctival, œdème de la cornée, infiltratscornéens, décollement du vitré.

Affections psychiatriques

Fréquents : dépression.

Affections du système nerveux

Fréquents : somnolence, céphalées.

Peu fréquents : vertiges, syncope.

Affections cardiaques

Peu fréquents : insuffisance cardiaque congestive, palpitations.

Affections vasculaires

Fréquents : hypertension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquents : rhinite, sécheresse nasale.

Affections gastro-intestinales

Fréquents : sécheresse buccale.

Peu fréquents : dysgueusie, nausées, diarrhée.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquents : œdème des paupières, prurit des paupières, érythème despaupières.

Peu fréquents : eczéma allergique de contact.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquents : asthénie.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis lacommercialisation de COMBIGAN.

Affections oculaires :

Fréquence indéterminée : vision floue

Affections cardiaques :

Fréquence indéterminée : arythmie, bradycardie, tachycardie.

Affections vasculaires :

Fréquence indéterminée : hypotension.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquence indéterminée : érythème facial

D’autres effets indésirables ont été rapportés avec l’un descomposants, et sont également susceptibles d’être observés avecCOMBIGAN :

Brimonidine

Affections oculaires : iritis, iridocyclite (uvéite antérieure),myosis.

Affections psychiatriques : insomnie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : symptômesrespi­ratoires supérieurs, dyspnée.

Affections gastro-intestinales : symptômes gastro-intestinaux.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : réactionsaller­giques générales.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : réactions cutanéesincluant érythème, œdème facial, prurit, rash et vasodilatation.

Dans des cas où la brimonidine a été utilisée dans le cadre du traitementmédical d'un glaucome congénital, des symptômes de surdosage à labrimonidine tels que perte de conscience, léthargie, somnolence, hypotension,hy­potonie, bradycardie, hypothermie, cyanose, pâleur, dépression respiratoireet apnée ont été rapportés chez des nouveau-nés et nourrissons (moins de2 ans) qui avaient reçu de la brimonidine (voir rubrique 4.3).

De nombreux et sévères cas de somnolence ont été rapportés chez lesenfants de 2 ans ou plus, en particulier ceux âgés de 2 à 7 ans et/ou depoids inférieur ou égal à 20kg (voir rubrique 4.4).

Timolol

Comme c'est le cas avec d'autres produits ophtalmiques à usage local,COMBIGAN (brimonidine/ti­molol) peut passer dans la circulation systémique.L’ab­sorption de timolol peut provoquer des effets indésirables similaires àceux observés avec les bêta-bloquants systémiques.

L’incidence des effets indésirables systémiques après une administratio­nophtalmique locale est plus faible qu’après une administration systémique.Pour réduire l'absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Les effets indésirables supplémentaires qui ont été observés avec lesbêta-bloquants ophtalmiques et qui peuvent éventuellement se produire aussiavec COMBIGAN sont listés ci-après :

Affections du système immunitaire : Réactions allergiques systémiquesincluant angioedème, urticaire, éruption cutanée localisée etgénéralisée, prurit, anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Hypoglycémie.

Affections psychiatriques : Insomnie, cauchemars, perte de mémoire,hallu­cinations.

Affections du système nerveux : Accident cérébrovasculaire, ischémiecérébrale, aggravation des signes et symptômes de myasthénie grave,paresthésie.

Affections oculaires : Kératite, décollement de la choroïde aprèschirurgie filtrante (voir rubrique 4.4), baisse de la sensibilité cornéenne,érosion cornéenne, ptosis, diplopie.

Affections cardiaques : Douleurs thoraciques, œdème, blocauriculo-ventriculaire, arrêt cardiaque, défaillance cardiaque.

Affections vasculaires : Phénomène de Raynaud, refroidissement des mains etdes pieds.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Bronchospasme(sur­tout chez des patients présentant une maladie bronchospasti­quepréexistan­te), dyspnée, toux.

Affections gastro-intestinales : dyspepsie, douleurs abdominales,vo­missements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Alopécie, éruptionpsori­asiforme ou aggravation du psoriasis, éruption cutanée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques : Myalgie.

Affections des organes de reproduction et du sein : Dysfonctionne­mentssexuels, baisse de la libido.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Asthénie.

Effets indésirables rapportés avec les collyres contenant duphosphate

Des cas de calcification cornéenne ont été très rarement rapportés enassociation avec l'utilisation de collyre contenant du phosphate chez certainspatients présentant des altérations significatives de la cornée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

De rares cas de surdosage avec COMBIGAN ont été rapportés chez l’hommesans conséquence délétère. En cas de surdosage, un traitement symptomatiqueet de soutien doit être mis en place, la fonction respiratoire du patient doitêtre maintenue.

Brimonidine

Surdosage ophtalmique (adultes)

Parmi les cas reçus, les évènements rapportés faisaient généralementpartie des effets indésirables connus.

Surdosage systémique résultant d'une ingestion accidentelle (Adultes)

Il existe peu d’information concernant l’ingestion accidentelle debrimonidine chez l’adulte. Le seul effet indésirable rapporté à ce jour aété l’hypotension. L’épisode hypotensif a été suivi par unehypertension rebond. Les cas rapportés de surdosage oral avec d’autresagonistes alpha2-adrénergiques ont mentionné des symptômes tels que :hypotension, asthénie, vomissements, léthargie, sédation, bradycardie,a­rythmies, myosis, apnée, hypotonie, hypothermie, dépression respiratoire etconvulsions.

Plusieurs rapports d'effets indésirables graves consécutifs à l'ingestionac­cidentelle de brimonidine en collyre par des enfants ont été publiés ourapportés à Allergan. Les sujets ont présenté des symptômes de dépressiondu système nerveux central, typiquement coma temporaire, ou faible niveau deconscience, léthargie, somnolence, hypotonie, bradycardie, hypothermie,pâleur, dépression respiratoire et apnée, ayant nécessité une admission auxsoins intensifs avec intubation si nécessaire. Un rétablissement complet aété rapporté chez tous les sujets, en général dans les 6 à24 heures.

Timolol

Les symptômes d’un surdosage par le timolol par voie générale incluent :bradycardie, hypotension, bronchospasme, céphalées, vertiges et arrêtcardiaque. Une étude clinique a indiqué que le timolol n’est pas éliminéfacilement par dialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments ophtalmologiques –antiglaucomateux et myotiques – bêta-bloquants – timolol en association,code ATC : S01ED51.

COMBIGAN contient deux substances actives : le tartrate de brimonidine et lemaléate de timolol. Ces deux composants diminuent la pression intraoculaire(PIO) élevée par des mécanismes d’action complémentaires ; cet effetcombiné résulte en une baisse additionnelle de la PIO comparée à celleinduite par l’un ou l’autre principe actif en monothérapie. COMBIGAN a undélai d’action rapide.

Le tartrate de brimonidine est un agoniste des récepteursalpha2-adrénergiques qui est 1 000 fois plus sélectif pour les récepteursadré­nergiques de type alpha2 que pour ceux de type alpha1. Cette sélectivitérésulte en l’absence de mydriase et de vasoconstriction des microvaisseau­xassociée aux xénogreffes de rétine humaine.

On pense que le tartrate de brimonidine diminue la PIO en augmentantl'é­coulement de l'humeur aqueuse par la voie uvéosclérale et en réduisant laproduction d'humeur aqueuse.

Le timolol est un inhibiteur non sélectif des récepteurs bêta1– etbêta2-adrénergiques qui n’a pas d’activité sympathomiméti­queintrinsèque significative ni d’action dépressive directe sur le myocarde oud’effet anesthésique local (stabilisateur des membranes). Le timolol abaissela PIO en réduisant la production d’humeur aqueuse. Son mécanisme d’actionn’est pas clairement élucidé, mais il est probable qu’il fasse intervenirune inhibition de l’augmentation de la synthèse d’AMP cyclique induite parune stimulation bêta-adrénergique endogène.

Dans trois études cliniques contrôlées en double insu, COMBIGAN (deux foispar jour) a produit une baisse additionnelle de la PIO diurne moyennecliniquement significative par rapport à celles observées avec le timolol(deux fois par jour) ou la brimonidine (deux ou trois fois par jour) enmonothérapie.

Dans une étude conduite sur des patients dont la PIO était insuffisammen­tcontrôlée par une monothérapie de 3 semaines minimum des baissesadditi­onnelles de PIO diurne moyenne atteignant respectivement 4,5 ; 3,3 et3,5 mmHg, ont été observées durant les 3 mois de traitement par COMBIGAN(deux fois par jour), timolol (deux fois par jour) et brimonidine (deux fois parjour). Dans cette étude, une baisse additionnelle significative de la PIO aucreux a pu être démontrée pour la brimonidine mais pas pour le timolol,cependant une tendance positive a été observée à tous les autres points.Dans les données poolées des 2 autres études, une supériorité statistiqueversus timolol a été démontrée à tous les points.

De plus, la baisse de PIO produite par COMBIGAN a été constammentnon-inférieure à celle observée avec un traitement associant la brimonidineet le timolol (deux fois par jour dans tous les cas).

Il a été démontré que la baisse de PIO produite par COMBIGAN a étémaintenue durant les études en double insu allant jusqu’à 12 mois.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

COMBIGAN

Les concentrations plasmatiques en brimonidine et timolol ont étédéterminées durant une étude croisée comparant les monothérapies àCOMBIGAN chez des sujets sains. Aucune différence statistiquement significativedes aires sous la courbe (ASC) de la brimonidine et du timolol n’a étédétectée entre COMBIGAN et les deux monothérapies. Chez les patients traitéspar COMBIGAN, les Cmax plasmatiques moyennes en brimonidine et timolol ont étérespectivement de 0,0327 et 0,406 ng/ml.

Brimonidine

Chez l’homme, les concentrations plasmatiques en brimonidine mesuréesaprès l’administration oculaire d’un collyre en solution à 0,2 % sontbasses. La brimonidine est peu métabolisée dans l’œil humain, et son tauxde liaison aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 29 %. Lademi-vie systémique apparente moyenne est voisine de 3 heures aprèsadministration oculaire chez l’homme.

La brimonidine est bien absorbée et rapidement éliminée après uneadministration orale chez l’homme. La majeure partie de la dose (environ 74 %de la dose) est excrétée dans l’urine sous la forme de métabolites en cinqjours ; la forme inchangée de la brimonidine n’est pas détectée dansl’urine. Des études menées in vitro sur les foies animal et humain ontindiqué que le métabolisme fait largement intervenir l’aldéhyde-oxydase etle cytochrome P450. En conséquence, l’élimination systémique semble êtreprincipalement due à un métabolisme hépatique.

La brimonidine est liée de façon importante et réversible à la mélaninedans les tissus oculaires, sans effets indésirables quelconques.L’ac­cumulation n’a pas lieu en l'absence de mélanine.

La brimonidine ne subit pas un métabolisme important dans l’œilhumain.

Timolol

Le pic des concentrations en timolol a atteint 898 ng/ml dans l’humeuraqueuse, une heure après l’administration oculaire d’un collyre en solutionà 0,5 % chez des sujets subissant une chirurgie de la cataracte. Une partie dela dose passe dans la circulation générale où elle est métabolisée defaçon importante par le foie. La demi-vie plasmatique du timolol est del’ordre de 7 heures. Le timolol est partiellement métabolisé dans le foieet excrété par les reins avec ses métabolites. Le taux de liaison du timololaux protéines plasmatiques est faible.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de sécurité oculaire et systémique de chaque principe actif estbien établi. Les données non-cliniques issues des études de sécuritépharma­cologique, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicitéet de cancérogénicité n’ont pas révélé de risque particulier pourl’homme. Des études supplémentaires de toxicité oculaire à dosesrépétées ont aussi indiqué que COMBIGAN ne présente pas de risqueparticulier pour l’homme.

Brimonidine

Le tartrate de brimonidine n’induit aucun effet tératogène chezl’animal, mais provoque des avortements chez le lapin et un retard decroissance postnatale chez le rat pour des expositions systémiquesres­pectivement d’environ 37 et 134 fois plus élevées que celles utiliséespour le traitement chez l’homme.

Timolol

Dans les études chez l’animal, les bêta-bloquants ont montré qu’ilspouvaient réduire le flux sanguin ombilical, réduire la croissance fœtale,retarder l’ossification et augmenter la mortalité fœtale et post natale maissans tératogénicité. Avec le timolol, on a observé, à de fortes dosesmaternelles, une embryotoxicité (résorption) chez le lapin et unefoetotoxicité (retard de l’ossification) chez le rat. Il n’a pas été misen évidence de malformation fœtale lors d’études de tératogénicité chezla souris, le rat et le lapin, à des doses de timolol par voie orale allantjusqu’à 4200 fois la dose quotidienne de COMBIGAN chez l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de benzalkonium

Phosphate de sodium monobasique monohydraté

Phosphate de sodium dibasique heptahydraté

Acide chlorhydrique ou hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

21 mois.

Après première ouverture du flacon : à utiliser dans les 28 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml en flacon en polyéthylène basse densité blanc avec bouchons enpolystyrène ; boîte de 1 ou 3.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALLERGAN PHARMACEUTICALS IRELAND

CASTLEBAR ROAD

WESTPORT

CO. MAYO

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 371 722 4 0 : 5 ml en flacon (PE) : boîte de 1

· 34009 375 410 7 7 : 5 ml en flacon (PE) : boîte de 3

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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