CONFEROPORT 1 mg, gélule à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CONFEROPORT 1 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule à libération prolongée contient 1 mg de tacrolimus (sousforme monohydratée).

Excipients à effet notoire :

Chaque gélule à libération prolongée contient 102 mg de lactose (sousforme monohydratée).

Chaque gélule à libération prolongée contient 7,4 microgrammes de jauneorangé S (E 110).

Chaque gélule à libération prolongée contient 0,6 microgrammes de rougeAllura AC (E 129).

L’encre d’impression utilisée pour marquer la gélule contient destraces de :

· substrat d’aluminium rouge Allura (E 129) (14 % du total de lacomposition de l’encre d’impression),

· substrat d’aluminium jaune orangé S (E 110) (3 % du total de lacomposition de l’encre d’impression),

· lécithine (soja) (0,99 % du total de la composition de l’encred’impres­sion).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

Gélule de gélatine de taille 4 avec un corps marron clair et une coiffeblanche, avec l’inscription gravée en noir « 1 mg » contenant une poudrejaunâtre ou dense (longueur 14,0 – 14,6 mm).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention du rejet du greffon chez les adultes transplantés rénaux ouhépatiques.

Traitement du rejet de l’allogreffe résistant à un traitement pard’autres médicaments immunosuppresseurs chez les patients adultes.

4.2. Posologie et mode d'administration

CONFEROPORT est une formulation orale en une prise par jour de tacrolimus. Letraitement par CONFEROPORT nécessite une surveillance étroite par un personnelmédical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls lesmédecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayantl’expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à mêmede prescrire ce médicament et d’instaurer les modifications du traitementimmu­nosuppresseur.

Des formulations orales différentes contenant du tacrolimus ne doivent pasêtre substituées sans supervision clinique. La substitution par inadvertance,in­volontairement ou en l’absence de supervision entre des formulations oralesdifférentes contenant du tacrolimus avec des caractéristiques de libérationdif­férentes est risquée. Cela peut entraîner un rejet du greffon ou uneaugmentation de l’incidence des effets indésirables, y comprissous-immunosuppression ou sur-immunosuppression, en raison de différencescli­niquement significatives en terme d’exposition systémique au tacrolimus.Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant dutacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulationou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervisionétroite d’un spécialiste en transplantation (voir rubriques 4.4 et 4.8). Àla suite de la conversion à tout autre formulation, une surveillancet­hérapeutique médicamenteuse doit être effectuée et des ajustements deposologie instaurés afin d’assurer le maintien de l’exposition systémiqueau tacrolimus.

Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sontdonnées qu’à titre indicatif. CONFEROPORT est administré en règlegénérale en association avec d’autres immunosuppresseurs en périodepost-opératoire initiale. La dose peut varier en fonction du protocoleimmu­nosuppresseur choisi. La posologie de CONFEROPORT doit essentiellemen­treposer sur l’évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pourchaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voirci-dessous « Surveillance thérapeutique médicamenteuse »). En casd’apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocoleimmu­nosuppresseur doit être envisagée.

Chez les patients transplantés rénaux et hépatiques de novo, l’ASC0–24du tacrolimus pour le tacrolimus à libération prolongée le 1er jour était,respecti­vement de 30 % et de 50 % inférieure à celle obtenue pour la géluleà libération immédiate à des doses équivalentes. Le 4ème jour,l’exposition systémique mesurée grâce aux concentrations résiduelles estsimilaire chez les patients transplantés rénaux et chez les patientstransplan­tés hépatiques avec les deux formulations. Une surveillancefré­quente et attentive des concentrations résiduelles du tacrolimus estrecommandée au cours des deux premières semaines qui suivent latransplantation avec CONFEROPORT afin de s’assurer d’une expositionadéquate au médicament dans la période post-transplantation immédiate.Étant donné la faible clairance du tacrolimus, en cas d’ajustement deposologie, l’état d’équilibre CONFEROPORT peut n’apparaître qu’aprèsplusi­eurs jours.

L’immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon ;par conséquent, aucune limitation de la durée du traitement par voie orale nepeut être donnée.

Prévention du rejet du greffon rénal

Le traitement par CONFEROPORT débutera à 0,20–0,30 mg/kg/jour, une foispar jour le matin. Le traitement doit débuter au plus tard 24 heures après latransplantation.

En général, la posologie de CONFEROPORT est réduite pendant la périodepost-transplantation. Il est possible dans certains cas d’arrêter les autrestraitements immunosuppresseurs concomitants et d’utiliser ainsi CONFEROPORT enmonothérapie. Les changements de l’état du patient après la transplantati­onpeuvent modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter desadaptations ultérieures de la posologie.

Prévention du rejet du greffon hépatique

Le traitement par CONFEROPORT débutera à 0,10–0,20 mg/kg/jour, une foispar jour le matin. Le traitement doit débuter 12 à 18 heures environ aprèsla transplantation.

En général, la posologie de CONFEROPORT est réduite pendant la périodepost-transplantation. Il est possible dans certains cas d’arrêter les autrestraitements immunosuppresseurs concomitants et d’utiliser ainsi CONFEROPORT enmonothérapie. L’amélioration de l’état du patient après latransplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiterdes adaptations ultérieures de la posologie.

Substitution par CONFEROPORT des patients sous tacrolimus à libérationimmédiate

La substitution par CONFEROPORT une fois par jour chez les patientstransplan­tés maintenus à la posologie de 1 gélule deux fois par jour detacrolimus à libération immédiate, devra se faire sur la base d’uneposologie quotidienne totale de 1:1 (mg:mg). CONFEROPORT doit être administréle matin.

Chez les patients stables convertis de tacrolimus à libération immédiate(deux fois par jour) au tacrolimus à libération prolongée (une fois par jour)sur la base d’une posologie quotidienne totale de 1:1 (mg:mg), l’expositionsys­témique au tacrolimus (ASC0–24) pour le tacrolimus à libérationprolongée était environ 10 % inférieure à celle du tacrolimus àlibération immédiate. Le rapport entre les concentrations résiduelles detacrolimus (C24) et l’exposition systémique (ASC0–24) pour tacrolimus àlibération prolongée est similaire à celui de tacrolimus à libérationimmé­diate. Lors de la substitution des gélules de tacrolimus à libérationimmédiate par CONFEROPORT, les concentrations résiduelles de tacrolimusdoivent être mesurées avant la substitution et au cours des deux semaines quisuivent la substitution. Après la substitution, les concentrations résiduellesde tacrolimus doivent être surveillées et si nécessaire des ajustements de laposologie doivent être réalisés afin de maintenir une exposition systémiquesimi­laire. Des ajustements de la posologie doivent être réalisés afin des’assurer qu’une exposition systémique similaire est maintenue.

Substitution de la ciclosporine par le tacrolimus

Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d’unprotocole à base de ciclosporine par un protocole à base de tacrolimus (voirrubriques 4.4 et 4.5). L’administration concomitante de ciclosporine et detacrolimus n’est pas recommandée. Le traitement par CONFEROPORT doit êtreinstauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et del’état clinique du patient. L’administration doit être différée en casde concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, letraitement par tacrolimus doit être instauré 12–24 heures après l’arrêtde la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporinedoit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporinepeut être modifiée.

Traitement du rejet du greffon allogénique

L’augmentation de la posologie du tacrolimus, l’administration de dosessupplémen­taires de corticoïdes et l’introduction de cures brèvesd’anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter lesépisodes de rejet. En cas d’apparition de signes de toxicité tels que deseffets indésirables graves (voir rubrique 4.8), il peut être nécessaire deréduire la dose de CONFEROPORT.

Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation rénale ouhépatique

En cas de substitution d’un autre immunosuppresseur par CONFEROPORT unefois par jour, le traitement doit débuter à la dose orale initialerecommandée en prévention du rejet du greffon, respectivement entransplantation rénale et hépatique.

Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantati­oncardiaque

Chez les patients adultes convertis à CONFEROPORT, une dose orale initialede 0,15 mg/kg/jour doit être administrée une fois par jour, le matin.

Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation d’autresgreffons

Bien qu’il n’y ait pas d’expérience clinique avec tacrolimus àlibération prolongée, en transplantation pulmonaire, pancréatique ouintestinale, tacrolimus à libération immédiate a été utilisé aux dosesorales initiales de 0,10 – 0,15 mg/kg/jour en transplantation pulmonaire, de0,2 mg/kg/jour en transplantation pancréatique, et de 0,3 mg/kg/jour entransplantation intestinale.

Surveillance thérapeutique médicamenteuse

La posologie doit être basée essentiellement sur l’évaluation cliniquedes signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient à l’aide de lasurveillance des concentrations résiduelles du tacrolimus sur sang total.

Afin d’aider à l’optimisation de la posologie, plusieurs techniquesd’im­munoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations detacrolimus dans le sang total. La comparaison des concentrations décrites dansla littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratiqueclinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthodede dosage utilisée. Actuellement, en pratique clinique, le suivi desconcentrations sur sang total est effectué par des méthodes d’immunodosage.Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C24) etl’exposition systémique (ASC0–24) est similaire entre les deux formulationsta­crolimus à libération prolongée et tacrolimus à libérationimmé­diate.

Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent êtresurveillées en période post-transplantation. Les taux sanguins de tacrolimusdoivent donc être déterminés 24 heures environ après l’administration dela dernière dose de CONFEROPORT, et juste avant la dose suivante. Unesurveillance fréquente des concentrations résiduelles au cours des deuxpremières semaines qui suivent la transplantation est recommandée, suivie parune surveillance régulière pendant le traitement d’entretien. Lesconcentrations résiduelles de tacrolimus doivent également être étroitementsur­veillées suite à la substitution de tacrolimus à libération immédiatepar CONFEROPORT, à toutes adaptations de la posologie, après des modificationsdu protocole immunosuppresseur ou après l’administration concomitante desubstances susceptibles d’affecter les concentrations sur sang total dutacrolimus (voir rubrique 4.5). La périodicité du suivi des concentrationsdoit être basée sur l’état clinique. Étant donné la faible clairance dutacrolimus, en cas d’ajustement de posologie de CONFEROPORT, l’étatd’équilibre visé peut n’apparaître qu’après plusieurs jours.

Les données des études cliniques suggèrent que, lorsque les concentration­ssanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, lamajorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire detenir compte de l’état clinique du patient lors de l’interprétation desconcentrations du produit dans le sang total.

En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sontgénéralement comprises entre 5–20 ng/ml chez les transplantés hépatiqueset 10–20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la périodepost-transplantation immédiate. Au cours du traitement d’entretien, lesconcentrations sanguines sont généralement comprises entre 5–15 ng/ml chezles transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques.

Populations particulières de patients

Insuffisance hépatique

Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir lesconcentrations résiduelles sanguines de tacrolimus dans les limitesrecomman­dées.

Insuffisance rénale

Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n’est pas affectée par lafonction rénale (voir rubrique 5.2), aucune adaptation de la posologie n’estnécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, ilest recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment pardes dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinineet la surveillance du débit urinaire).

Ethnie

En comparaison avec les patients caucasiens, les patients de race noirepeuvent nécessiter des doses de tacrolimus supérieures pour atteindre desconcentrations résiduelles similaires.

Sexe

Les données actuellement disponibles ne montrent pas que les hommes et lesfemmes nécessitent des doses différentes pour atteindre des concentration­srésiduelles similaires.

Population plus âgée

Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessitéd’adapter la posologie chez les populations plus âgées.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de CONFEROPORT chez les enfants âgés demoins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Des données limitées sontdisponibles mais aucune recommandation sur la posologie ne peut êtredonnée.

Mode d’administration

CONFEROPORT est une formulation orale de tacrolimus en prise uniquequotidienne. Il est recommandé d’administrer la dose orale quotidienne deCONFEROPORT une fois par jour, le matin.

CONFEROPORT, gélule à libération prolongée doit être pris immédiatementaprès avoir été sorti de la plaquette thermoformée. Il convient d’avertirles patients de ne pas avaler le dessiccant. Les gélules doivent être avaléesentières avec un liquide (de l’eau de préférence). En général,CONFEROPORT doit être pris à jeun ou au moins 1 heure avant ou 2 à3 heures après un repas pour permettre une absorption maximale (voir rubrique5.2). Une dose oubliée le matin doit être prise le plus rapidement possible lemême jour. Une dose double ne doit pas être prise le matin suivant.

Pour les patients qui ne peuvent pas prendre de médicaments par voie oralependant la période post-transplantation immédiate, un traitement partacrolimus peut être initié par voie intraveineuse à la dose d’environ1/5ème de la dose orale recommandée pour l’indication correspondante. Desformulations intraveineuses du tacrolimus sont disponibles.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, au soja, à l’arachide ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité à d’autres macrolides.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance,in­volontairement ou en l’absence de supervision entre des formulations àlibération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ontété observées.

Cela a entrainé des effets indésirables graves, incluant le rejet dugreffon ou d’autres effets indésirables qui pourraient être la conséquencesoit d’une sous-exposition soit d’une surexposition au tacrolimus. Lespatients doivent être maintenus sous une même formulation contenant dutacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulationou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervisionétroite d’un spécialiste en transplantation (voir rubriques4.2 et 4­.8).

Le traitement par tacrolimus gélule à libération prolongée n’est pasrecommandé chez les enfants de moins de 18 ans en raison des donnéeslimitées de sécurité et/ou d’efficacité.

Pour le traitement du rejet de greffe résistant à un traitement pard’autres immunosuppresseurs chez les patients adultes, les données cliniquesne sont pas encore disponibles pour la formulation à libérationpro­longée.

Pour la prévention du rejet en transplantation cardiaque, les donnéescliniques ne sont pas encore disponibles pour la formulation à libérationpro­longée.

Pendant la période post-transplantation immédiate, la surveillance desparamètres suivants doit être effectuée en routine : pression artérielle,ECG, bilan neurologique et visuel, glycémie à jeun, électrolytes (enparticulier le potassium), fonctions hépatique et rénale, paramètreshéma­tologiques, hémostase et dosage des protéines plasmatiques. En cas demodifications cliniquement significatives de ces paramètres, des ajustements dutraitement immunosuppresseur doivent être envisagés.

Lorsque des substances ayant un potentiel d’interaction (voir rubrique4.5) – particulièrement les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels quetélaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, voriconazole,i­traconazole, télithromycine ou clarithromycine) ou les inducteurs du CYP3A4(tels que rifampicine, rifabutine) – sont associés au tacrolimus, lesconcentrations sanguines du tacrolimus doivent être surveillées afind’ajuster la posologie du tacrolimus si nécessaire pour maintenir uneexposition similaire au tacrolimus.

Les préparations de phytothérapie à base de millepertuis (Hypericumper­foratum) ou d’autres préparations de phytothérapie doivent êtreévitées lors de la prise de CONFEROPORT en raison du risque d’interactionqui conduit soit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus età une diminution de son efficacité clinique, soit à une augmentation de laconcentration sanguine du tacrolimus et à un risque de toxicité du tacrolimus(voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit êtreévitée et il convient d’être prudent lors de l’administration detacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la ciclosporine (voirrubriques 4.2 et 4.5).

Les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémian­tsdoivent être évités (voir rubrique 4.5).

Certaines associations de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoirdes effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ceseffets (voir rubrique 4.5).

Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination etpeuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moinsefficace. L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.

Affections gastro-intestinales

Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez despatients traités par tacrolimus. La perforation gastro-intestinale étant unévénement médicalement important pouvant engager le pronostic vital ou êtreresponsable d’un état grave, un traitement adéquat devra être considérédès l’apparition de signes ou symptômes suspectés.

Les taux sanguins du tacrolimus pouvant changer de façon significative­pendant les épisodes de diarrhées, une surveillance accrue des concentrationsdu tacrolimus est recommandée lors de ces épisodes de diarrhées.

Affections cardiaques

Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant descardiomyopat­hies, ont été observées en de rares occasions chez les patientstraités par tacrolimus à libération immédiate et pourraient être aussiobservées avec CONFEROPORT. La plupart de ces cas étaient réversibles, seprésentant lors des concentrations sanguines résiduelles de tacrolimusbeaucoup plus élevées que les taux maximums recommandés.

Les autres facteurs identifiés comme augmentant le risque d’apparition deces signes cliniques sont une cardiopathie préexistante, l’utilisation decorticoïdes, l’hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, desinfections, une surcharge hydrique et des œdèmes. Par conséquent, lespatients à haut risque recevant une immunosuppression importante, doivent êtresurveillés par des méthodes telles que l’échocardiographie ou ECG avant etaprès la transplantation (par exemple, le premier examen à 3 mois, puis à9–12 mois). En cas d’anomalies, une diminution de la posologie deCONFEROPORT ou un changement du traitement immunosuppresseur doit êtreenvisagé.

Le tacrolimus peut allonger l’intervalle QT et peut provoquer la survenuede torsades de pointes. La prudence s’impose chez les patients présentant desfacteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT, y compris les patientsayant des antécédents personnels ou familiaux d’allongement del’intervalle QT, d’insuffisance cardiaque congestive, de bradyarythmie etd’anomalies électrolytiques. La prudence s’impose également chez lespatients avec un diagnostic établi ou une suspicion de syndrome du QT longcongénital ou d’allongement de l’intervalle QT acquis ou chez les patientsrecevant des traitements concomitants connus pour allonger l’intervalle QT,provoquer des anomalies électrolytiques ou augmenter l’exposition autacrolimus (voir rubrique 4.5).

Syndromes lymphoprolifératifs et affections malignes

Des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’Epstein-Barr-Virus (EBV)ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus (voir rubrique4.8). L’utilisation d’immunosuppres­seurs en association, tels qu’untraitement concomitant avec des anticorps antilymphocytaires (par exemple :basiliximab, daclizumab) augmente le risque de développer des syndromeslympho­prolifératifs associés à l’EBV. Il a été rapporté que les patientsséroné­gatifs à l’antigène de la capside virale (VCA) de l’EBV ont unrisque accru de développer des syndromes lymphoprolifé­ratifs. Une sérologieEBV-VCA doit donc être vérifiée chez ces patients avant d’instaurer letraitement par CONFEROPORT. Une surveillance étroite avec une PCR-EBV estrecommandée pendant le traitement. Une PCR-EBV positive peut persister pendantplusieurs mois et n’indique pas en soi une maladie lymphoproliférative ou unlymphome.

Comme avec d’autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque decancer secondaire est inconnu (voir rubrique 4.8).

Comme avec d’autres agents immunosuppresseurs, en raison du risquepotentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l’exposition au soleilet aux rayons UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs etl’utilisation d’un écran solaire à fort indice de protection.

Infections, y compris infections opportunistes

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont CONFEROPORT, ont unrisque accru de développer des infections, notamment des infectionsoppor­tunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires), telles que: une néphropathie à virus BK et une leucoencéphalo­pathie multifocalepro­gressive (LEMP) à virus JC. Les patients présentent également un risqueaccru d’infections par hépatite virale (par exemple, réactivation etinfection de novo par les hépatites B et C, ainsi que l’hépatite E, quipeuvent devenir chroniques). Ces infections, souvent liées à une chargeimmunosup­pressive importante, peuvent entraîner des maladies graves ou fatales,et doivent être prises en compte par les médecins dans les diagnosticsdif­férentiels chez les patients immunodéprimés avec une fonction hépatiqueou rénale altérée ou des symptômes neurologiques. La prévention et lagestion doivent être conformes aux orientations cliniques appropriées.

Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR)

Il a été rapporté que des patients traités par tacrolimus ont développéun Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR). Si lespatients sous tacrolimus consultent pour certains symptômes d’un SEPR telsque céphalées, état mental altéré, convulsions et troubles de la vision, unexamen radiologique (par exemple IRM) doit être effectué. Si un SEPR estdiagnostiqué, il est recommandé de contrôler étroitement la pressionartérielle ainsi que le statut épileptique et d’interrompre immédiatementle tacrolimus systémique. La plupart des patients se rétablissentcom­plètement après que des mesures adéquates aient été prises.

Affections oculaires

Des affections oculaires, évoluant parfois vers une perte de la vision, ontété rapportées chez des patients traités par tacrolimus. Certains cas ontfait état d’une résolution après le passage à un autre traitementimmu­nosuppresseur. Il est conseillé aux patients de signaler toute modificationde l’acuité visuelle, tout changement de la vision des couleurs, une visiontrouble ou un défaut du champ visuel, et dans de tels cas, une évaluationrapide est recommandée, avec le renvoi vers un ophtalmologue si besoin.

Erythroblastopénie acquise

Des cas d’érythroblas­topénie acquise (EA) ont été rapportés chez despatients traités par tacrolimus. Tous ces patients présentaient des facteursde risque d’EA tels qu’une infection à parvovirus B19, une maladiesous-jacente ou des traitements concomitants en lien avec une EA.

Populations particulières

L’expérience est limitée chez les patients non-caucasiens et chez lespatients à risque immunologique élevé (par exemple retransplanta­tion,présence d’anticorps anti HLA, PRA).

Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

Excipients

CONFEROPORT 1 mg, gélule à libération prolongée contient du lactose etdes agents colorants azoïques contenant du sodium.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient les agents colorants azoïques jaune orangé S (E110) et du rouge Allura AC (E 129).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule àlibération prolongée, c’est à dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

L’encre d’impression utilisée pour marquer les gélules de CONFEROPORT1 mg, gélule à libération prolongée contient de la lécithine de soja. Chezles patients hypersensibles à l’arachide ou au soja, le risque et la gravitéde l’hypersensibilité doivent être évalués au regard du bénéfice del’utilisation de CONFEROPORT 1 mg, gélule à libération prolongée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé parle CYP3A4 hépatique. Un métabolisme gastro-intestinal par le CYP3A4 dans laparoi intestinale a également été observé. L’utilisation concomitante desubstances connues comme étant des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peutmodifier le métabolisme du tacrolimus et donc augmenter ou diminuer sesconcentrations sanguines.

Il est fortement recommandé de surveiller étroitement les concentration­ssanguines de tacrolimus, ainsi que l'allongement de l’espace QT (avec ECG), lafonction rénale et les autres effets indésirables, lors de touteadministration concomitante de substances pouvant modifier le métabolisme parle CYP3A4 ou pouvant agir sur les concentrations sanguines du tacrolimus, etd’interrompre la prise ou d’adapter la posologie du tacrolimus de manièreà maintenir une exposition constante du tacrolimus (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Inhibiteurs du CYP3A4 susceptibles d’augmenter les concentration­ssanguines de tacrolimus

En clinique, il a été montré que les substances suivantes augmentent lesconcentrations sanguines de tacrolimus :

Des interactions fortes ont été observées avec des antifongiques tels quele kétoconazole, le fluconazole, l’itraconazole, le voriconazole etl’isavuconazole, l’antibiotique macrolide érythromycine, les inhibiteurs dela protéase du VIH (par exemple ritonavir, nelfinavir, saquinavir), lesinhibiteurs de la protéase du VHC (par exemple télaprévir, bocéprévir, etl’association ombitasvir/pa­ritaprévir / ritonavir, utilisé avec ou sansdasabuvir), ou l’antiviral ciblant le CMV letermovir, le potentialisate­urpharmacociné­tique cobicistat et les inhibiteurs de tyrosine kinase nilotinib etimatinib. Chez presque tous les patients, il peut être nécessaire de diminuerla posologie du tacrolimus en cas d’administration concomitante de cessubstances. Les études pharmacocinétiques ont montré que l’augmentation desconcentrations sanguines était principalement due à une augmentation de labiodisponibilité orale du tacrolimus en raison de l’inhibition de sonmétabolisme gastro-intestinal. L’effet sur la clairance hépatique est moinsprononcé.

Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, laclarithromycine, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, levérapamil, l’amiodarone, le danazol, l’éthinylestradiol, l’oméprazole,la néfazodone et des remèdes à base de plantes (chinoises) contenant desextraits de Schisandra sphenanthera.

Il a été montré in vitro que les substances suivantes sont des inhibiteurspo­tentiels du métabolisme du tacrolimus : bromocriptine, cortisone, dapsone,ergotamine, gestodène, lidocaïne, méphénytoïne, miconazole, midazolam,nil­vadipine, noréthindrone, quinidine, tamoxifène, (triacétyl)olé­andomycine.

Il a été rapporté que le jus de pamplemousse augmente la concentration­sanguine du tacrolimus et il doit donc être évité.

Le lansoprazole et la ciclosporine peuvent potentiellement inhiber lemétabolisme du tacrolimus par le cytochrome CYP3A4 et ainsi augmenter lesconcentrations de tacrolimus sur sang total.

Autres interactions susceptibles d’augmenter les concentrations sanguinesde tacrolimus

Le tacrolimus est fortement lié aux protéines plasmatiques. Desinteractions possibles avec d’autres substances actives connues pour avoir uneforte affinité pour les protéines plasmatiques (par exemple AINS,anticoagulants oraux ou antidiabétiques oraux) doivent donc être prises enconsidération.

Les autres interactions potentielles pouvant augmenter l’expositionsys­témique du tacrolimus incluent des agents procinétiques (tels que lemétoclopramide et le cisapride), la cimétidine et l’hydroxyde demagnésium – aluminium.

Inducteurs du CYP3A4 susceptibles de diminuer les concentrations sanguines detacrolimus

En clinique, il a été montré que les substances suivantes diminuent lesconcentrations sanguines du tacrolimus :

Des interactions fortes ont été observées avec la rifampicine, laphénytoïne, le millepertuis (Hypericum perforatum) ce qui peut nécessiter uneaugmentation de la posologie du tacrolimus chez presque tous les patients. Desinteractions cliniquement significatives ont également été rapportées avecle phénobarbital. Il a été observé que les doses d’entretien decorticoïdes diminuent les concentrations sanguines de tacrolimus.

L’administration de doses élevées de prednisolone ou deméthylpredni­solone dans le traitement du rejet aigu est susceptibled’au­gmenter ou de diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus.

La carbamazépine, le métamizole et l’isoniazide peuvent diminuer lesconcentrations de tacrolimus.

L’administration concomitante de tacrolimus avec le métamizole, qui est uninducteur des enzymes métabolisant les CYP2B6 et CYP3A4, peut entraîner unediminution des concentrations plasmatiques de tacrolimus avec une diminutionpoten­tielle de l’efficacité clinique. Par conséquent, la prudence estrecommandée lorsque le métamizole et le tacrolimus sont administréssi­multanément ; la réponse clinique et/ou les concentrations de médicamentdoivent être surveillées le cas échéant.

Effets du tacrolimus sur le métabolisme d’autres médicaments

Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4 ; par conséquent,l’u­tilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments métabolisés parle CYP3A4 peut modifier le métabolisme de ces derniers.

La demi-vie de la ciclosporine est prolongée en cas d’administrati­onconcomitante avec le tacrolimus. En outre, des effets néphrotoxiques­synergiques/ad­ditifs peuvent se produire. Pour ces raisons, l’administrati­onconcomitante de ciclosporine et de tacrolimus n’est pas recommandée et ilconvient d’être prudent lors de l’administration de tacrolimus à despatients qui ont reçu préalablement de la ciclosporine (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Il a été montré que le tacrolimus augmente la concentration sanguine de laphénytoïne.

Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifssté­roïdiens, avec pour résultat une augmentation de l’exposition hormonale,la prudence est recommandée lors du choix d’une méthode contraceptive.

Des informations limitées sont disponibles sur les interactions entre letacrolimus et les statines. Les données cliniques suggèrent que lapharmacocinétique des statines n’est quasiment pas modifiée en casd’association avec le tacrolimus.

Les études chez l’animal ont montré que le tacrolimus pouvaitpotenti­ellement diminuer la clairance et prolonger la demi-vie du pentobarbitalet de l’antipyrine.

Acide mycophénolique

S’il y a une association de traitements, la prudence s’impose lors duremplacement de la ciclosporine, qui interfère avec la recirculationen­térohépatique de l’acide mycophénolique, par le tacrolimus, qui estdépourvu de cet effet, car cela pourrait entraîner des changements del’exposition à l’acide mycophénolique. Les médicaments qui interfèrentavec le cycle entérohépatique de l’acide mycophénolique sont susceptiblesde réduire les taux plasmatiques et l’efficacité de l’acidemycophé­nolique. Une surveillance thérapeutique de l’acide mycophénoliquepeut s’avérer appropriée lors du passage de la ciclosporine au tacrolimus ouvice versa.

Autres interactions susceptibles de compromettre l’état clinique dupatient

L’administration concomitante de tacrolimus avec des médicaments connuspour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peut augmenter ces effets(par exemple aminosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, cotrimoxazole,AINS, ganciclovir ou aciclovir).

Une néphrotoxicité accrue a été observée après l’administrati­onconcomitante d’amphotéricine B ou d’ibuprofène avec le tacrolimus.

Comme le traitement par tacrolimus peut provoquer une hyperkaliémie, oumajorer une hyperkaliémie préexistante, les apports élevés de potassium oules diurétiques hyperkaliémiants (par exemple amiloride, triamtérène ouspironolactone) doivent être évités (voir rubrique 4.4).

Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination etpeuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moinsefficace. L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée(voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données observées chez l’homme montrent que le tacrolimus traverse leplacenta. Des données limitées issues de patients transplantés n’ont pasmis en évidence de risque accru d’effets indésirables sur le déroulement etl’issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, comparativementaux autres immunosuppresseurs. Cependant, des cas d’avortement spontané ontété rapportés. À ce jour, il n'existe aucune autre donnée pertinente denature épidémiologique. Le tacrolimus peut être envisagé chez la femmeenceinte s’il n’existe pas d’alternative plus sûre et si le bénéficeattendu justifie le risque potentiel pour le fœtus. En cas d’exposition inutero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter desévénements indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier, effets surles reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (< 37 semaines)(in­cidence de 66 naissances sur 123, soit 53,7 % ; cependant, les donnéesmontrent que la majorité des nouveau-nés ont un poids de naissance normal pourleur âge gestationnel). Chez le nouveau-né, un risque d'hyperkaliémie senormalisant spontanément a été identifié (incidence de 8 nouveau-nés sur111, c'est-à-dire 7,2 %).

Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l’embryon et le fœtus ontété observés à des doses materno-toxiques (voir rubrique 5.3).

Les données chez l’Homme montrent que le tacrolimus est excrété dans lelait maternel. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus,les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par CONFEROPORT.

La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au traversd’une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques. Ceseffets peuvent être majorés si le tacrolimus est administré en associationavec de l’alcool.

Les effets du tacrolimus sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Le profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppres­seursest souvent difficile à établir en raison de la pathologie sous-jacente et del’utilisation concomitante de nombreux autres médicaments.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez> 10 % des patients) sont tremblements, anomalies de la fonction rénale,hypergly­cémie, diabète sucré, hyperkaliémie, infections, hypertension etinsomnies.

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : trèsfréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Comme avec d’autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant dutacrolimus présentent fréquemment un risque accru d’infections (virales,bacté­riennes, fongiques, à protozoaires). L’évolution des maladiesinfec­tieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généraliséesou localisées peuvent se développer.

Des cas de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas deleucoencépha­lopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC, ont étérapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, donttacrolimus.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risqueaccru de développer des tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes mais aussimalignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’EBV etdes cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement partacrolimus.

Affections du système immunitaire

Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez despatients recevant du tacrolimus (voir rubrique 4.4).

Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance,in­volontairement ou en l’absence de supervision entre des formulations àlibération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ontété observées. Suite à ces erreurs, un nombre de cas de rejet de l’organetransplanté ont été rapportés (la fréquence ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

Description des effets indésirables sélectionnés

Des douleurs des extrémités ont été décrites dans un certain nombre derapports de cas publiés en tant que syndrome douloureux induit par uninhibiteur de la calcineurine (SDIC). Celui-ci se manifeste typiquement par unedouleur bilatérale et symétrique, intense, ascendante dans les membresinférieurs et peut être associé à des taux supra-thérapeutiques detacrolimus. Le syndrome peut répondre à une réduction de dose du tacrolimus.Dans certains cas, il a été nécessaire de recourir à une immunosuppres­sionalternati­ve

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’expérience en matière de surdosage est limitée. Plusieurs cas desurdosage accidentel ont été rapportés avec le tacrolimus, et les symptômessuivants ont été observés : tremblements, céphalées, nausées etvomissements, infections, urticaire, léthargie, hyperurémie, hyperazotémie ethypercréati­ninémie, et augmentation des alanine-aminotransférases.

Aucun antidote spécifique du tacrolimus n’est disponible. En cas desurdosage, maintenir les fonctions vitales et assurer un traitementsym­ptomatique.

Étant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuseet sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on supposeque le tacrolimus n’est pas dialysable. Chez certains patients présentant desconcentrations sanguines très élevées, l’hémofiltration oul’hémodiafil­tration ont permis de diminuer les concentrations toxiques. Encas d’intoxication par voie orale, un lavage gastrique et/ou l’utilisationde produits adsorbants (tels que le charbon actif) peuvent être efficacess’ils sont administrés rapidement après l’ingestion du médicament.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs de lacalcineurine, code ATC : L04AD02.

Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits parla liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) responsable de l’accumulatio­nintracellula­ire du produit.

De manière spécifique et compétitive, le complexe FKBP12-tacrolimus se lieà, et inhibe la calcineurine, conduisant à une inhibition calcium-dépendantedu signal de transduction des lymphocytes T, en empêchant ainsi latranscription d’une partie des gènes des cytokines.

Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l’activité aété démontrée in vitro et in vivo.

Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques quisont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprimel’acti­vation des lymphocytes T et la prolifération T-dépendante deslymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que lesinterleukines-2 et –3 et l’interféron- γ) et l’expression durécepteur de l’interleukine-2.

Résultats des essais cliniques réalisés avec du tacrolimus administré unefois par jour

Transplantation hépatique

L’efficacité et la sécurité du tacrolimus à libération prolongée etdu tacrolimus à libération immédiate, tous 2 en association avec descorticoïdes, ont été comparées chez 471 receveurs d’une transplantati­onhépatique de novo. Le taux de rejets aigus confirmés par biopsie au cours des24 premières semaines suivant la transplantation était de 32,6 % dans legroupe tacrolimus à libération prolongée (n = 237) et de 29,3 % dans legroupe tacrolimus à libération immédiate (n = 234). La différence entre lestraitements (tacrolimus à libération prolongée – tacrolimus à libérationimmé­diate) était de 3,3 % (intervalle de confiance à 95 % [- 5,7 %,12,3 %]). Les taux de survie patient à 12 mois étaient de 89,2 % pourtacrolimus à libération prolongée et de 90,8 % pour tacrolimus àlibération immédiate ; dans le bras tacrolimus à libération prolongée,25 pa­tients sont décédés (14 femmes, 11 hommes) et dans le bras tacrolimusà libération immédiate, 24 patients sont décédés (5 femmes, 19 hommes).La survie du greffon à 12 mois était de 85,3 % pour tacrolimus àlibération prolongée et de 85,6 % pour tacrolimus à libérationimmé­diate.

Transplantation rénale

L’efficacité et la sécurité de tacrolimus à libération prolongée etde tacrolimus à libération immédiate, tous 2 en association avec lemycophénolate mofétil (MMF) et des corticoïdes, ont été comparées chez667 receveurs d’une transplantation rénale de novo. Le taux de rejets aigusconfirmés par biopsie au cours des 24 premières semaines après latransplantation était de 18,6 % dans le groupe tacrolimus à libérationprolongée (n = 331) et de 14,9 % dans le groupe tacrolimus à libérationimmédiate (n = 336). La différence entre les traitements (tacrolimus àlibération prolongée – tacrolimus à libération immédiate) était de3,8 % (intervalle de confiance à 95 % [- 2,1 %, 9,6 %]). Les taux de surviepatient à 12 mois étaient de 96,9 % pour tacrolimus à libérationprolongée et de 97,5 % pour tacrolimus à libération immédiate ; dans lebras tacrolimus à libération prolongée, 10 patients sont décédés(3 femmes, 7 hommes) et dans le bras tacrolimus à libération immédiate,8 pa­tients sont décédés (3 femmes, 5 hommes). La survie du greffon à12 mois était de 91,5 % pour tacrolimus à libération prolongée et de92,8 % pour tacrolimus à libération immédiate.

L’efficacité et la sécurité de tacrolimus à libération immédiate, dela ciclosporine et de tacrolimus à libération prolongée, tous 3 enassociation avec un traitement d’induction par basiliximab, MMF etcorticoïdes, ont été comparées chez 638 receveurs d’une transplantati­onrénale de novo. L’incidence de l’échec du traitement à 12 mois (définicomme le décès, la perte du greffon, le rejet aigu confirmé par biopsie, oules patients perdus de vue) était de 14,0 % dans le groupe tacrolimus àlibération prolongée (n = 214), de 15,1 % dans le groupe tacrolimus àlibération immédiate (n = 212) et de 17,0 % dans le groupe ciclosporine (n =212). La différence entre les traitements était de – 3,0 % (tacrolimus àlibération prolongée – ciclosporine) (intervalle de confiance à 95,2 %[-9,9 %, 4,0 %]) pour tacrolimus à libération prolongée versus ciclosporineet – 1,9 % (tacrolimus à libération immédiate – ciclosporine)(in­tervalle de confiance à 95,2 % [- 8,9 %, 5,2 %]) pour tacrolimus àlibération immédiate versus ciclosporine. Les taux de survie patient à12 mois ont été de 98,6 % pour tacrolimus à libération prolongée, de95,7 % pour tacrolimus à libération immédiate et de 97,6 % pour laciclosporine ; dans le bras tacrolimus à libération prolongée, 3 patientssont décédés (3 hommes), dans le bras tacrolimus à libération immédiate,10 pa­tients sont décédés (3 femmes, 7 hommes) et dans le brasciclosporine, 6 patients sont décédés (3 femmes, 3 hommes). La survie dugreffon à 12 mois était de 96,7 % pour tacrolimus à libération prolongée,de 92,9 % pour tacrolimus à libération immédiate et de 95,7 % pour laciclosporine.

Efficacité clinique et tolérance de tacrolimus à libération immédiategélules deux fois par jour en transplantation d’organes de novo

Dans des études prospectives, le tacrolimus à libération immédiate parvoie orale a été étudié en immunosuppression primaire chez près de175 patients transplantés pulmonaires, 475 patients transplantéspan­créatiques et 630 patients transplantés intestinaux. Dans l’ensemble, leprofil de tolérance du tacrolimus à libération immédiate par voie orale dansces études publiées apparaît similaire à celui qui a été rapporté dansles grandes études où le tacrolimus à libération immédiate était utilisécomme immunosuppresseur primaire en transplantation hépatique, rénale etcardiaque. Les résultats d’efficacité des plus grandes études dans chaqueindication sont récapitulés ci-dessous.

Transplantation pulmonaire

L’analyse intermédiaire d’une étude multicentrique récente utilisantdu tacrolimus à libération immédiate par voie orale a porté sur110 patients randomisés (1 :1) dans le groupe tacrolimus ou ciclosporine. Letraitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue àune dose de 0,01 à 0,03 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de0,05 à 0,3 mg/kg/jour. Pendant la première année post-transplantati­on,l’incidence des épisodes de rejets aigus a été plus faible chez lespatients traités par tacrolimus que chez ceux recevant de la ciclosporine(11,5 % versus 22,6 %), tout comme l’incidence des rejets chroniques(syndrome de bronchiolite oblitérante) (2,86 % versus 8,57 %). Le taux desurvie des patients à un an a été de 80,8 % dans le groupe tacrolimus et de83 % dans le groupe ciclosporine.

Une autre étude randomisée a été menée sur 66 patients traités partacrolimus versus 67 patients traités par ciclosporine. Le traitement partacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de0,025 mg/kg/jour et le tacrolimus par voie orale a été administré à la dosede 0,15 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenirdes concentrations résiduelles cibles comprises entre 10 et 20 ng/ml. Le tauxde survie des patients à un an a été de 83 % dans le groupe tacrolimus et de71 % dans le groupe ciclosporine, et respectivement de 76 % et 66 % à deuxans. Les épisodes de rejet aigu pour 100 patients-jours ont été moinsnombreux (0,85 épisodes) sous tacrolimus que sous ciclosporine(1,09 é­pisodes). 21,7 % des patients sous tacrolimus ont développé unebronchiolite oblitérante versus 38,0 % sous ciclosporine (p = 0,025).Signifi­cativement plus de patients sous ciclosporine (n = 13) ont dû êtreconvertis au tacrolimus, que de patients sous tacrolimus convertis à laciclosporine (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg1995;60:580).

Dans une autre étude bicentrique, 26 patients ont été randomisés dans legroupe tacrolimus versus 24 patients dans le groupe ciclosporine. Le traitementpar tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à la dose de0,05 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,1 à 0,3 mg/kg/jouravec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentration­srésiduelles cibles comprises entre 12 et 15 ng/ml. Les taux de survie à unan ont été de 73,1 % dans le groupe tacrolimus versus 79,2 % dans le groupeciclosporine. Après transplantation pulmonaire, les patients ne présentant pasde rejet aigu ont été plus nombreux dans le groupe tacrolimus à 6 mois(57,7 % versus 45,8 %) et à 1 an (50 % versus 33,3 %).

Ces trois études ont montré des taux de survie similaires. Les incidencesde rejets aigus ont été numériquement plus faibles avec le tacrolimus dansces trois études, et dans l’une d’entre elles, l’incidence du syndrome debronchiolite oblitérante a été significativement plus faible avec letacrolimus.

Transplantation pancréatique

Une étude multicentrique utilisant du tacrolimus à libération immédiatepar voie orale a inclus 205 receveurs d’une double transplantationrein-pancréas, randomisés dans le groupe tacrolimus (n = 103) ou dans legroupe ciclosporine (n = 102). La dose initiale orale de tacrolimus per protocolétait de 0,2 mg/kg/jour, avec ensuite des adaptations de la posologie pourobtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 8 et 15 ng/mlau 5ème jour et entre 5 et 10 ng/ml après le 6ème mois. La survie à un andu pancréas a été significativement supérieure avec le tacrolimus : 91,3 %versus 74,5 % avec la ciclosporine (p < 0,0005), alors que la survie dugreffon rénal a été similaire dans les deux groupes. Au total, chez34 patients la ciclosporine a été substituée par le tacrolimus, alors que6 patients seulement traités par tacrolimus ont dû recevoir un autretraitement.

Transplantation intestinale

L’expérience clinique monocentrique publiée, sur l’utilisation par voieorale de tacrolimus à libération immédiate en immunosuppression primaireaprès transplantation intestinale, a montré que les taux de survie actuarielsde 155 patients (65 recevant l’intestin seul ; 75 recevant le foie etl’intestin et 25 recevant une transplantation multiviscérale) recevant dutacrolimus et de la prednisone, étaient de 75 % à un an, de 54 % à cinq anset de 42 % à dix ans. Pendant les premières années, la dose initiale oralede tacrolimus était de 0,3 mg/kg/jour. Les résultats se sont continuellemen­taméliorés au fur et à mesure de l’expérience accumulée pendant 11 ans.On considère que différentes innovations, telles que les techniques permettantla détection précoce d’infections à Epstein Barr (EBV) et à CMV,l’augmentation de la moelle osseuse, l’utilisation en traitement adjuvant dedaclizumab (antagoniste du récepteur de l’interleukine-2), la diminution desdoses initiales de tacrolimus avec des concentrations résiduelles ciblescomprises entre 10 et 15 ng/ml, et plus récemment l’irradiation du greffondans l’allogreffe, ont contribué à améliorer les résultats obtenus danscette indication.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les études chez l’homme ont montré que le tacrolimus peut être absorbéà tous les niveaux du tractus gastro-intestinal.

Le tacrolimus disponible est généralement rapidement absorbé. CONFEROPORTest une forme à libération prolongée de tacrolimus entraînant un profild’absorption oral prolongé avec une concentration maximale sanguine (Cmax)atteinte en moyenne en environ 2 heures (Tmax).

L’absorption est variable et la biodisponibilité orale moyenne dutacrolimus (établie avec la formulation du tacrolimus à libérationimmé­diate) est comprise entre 20 % et 25 % (valeurs individuelles allant de6 % à 43 % chez les patients adultes). La biodisponibilité orale dutacrolimus à libération prolongée est réduite lorsqu’il est administréaprès un repas. La vitesse et le taux d’absorption de tacrolimus àlibération prolongée sont diminués en présence d’aliments.

La bile ne modifie pas l’absorption du tacrolimus et par conséquent letraitement par CONFEROPORT peut débuter par voie orale.

Il existe une forte corrélation entre l’ASC et les concentration­srésiduelles sur sang total à l’état d’équilibre pour tacrolimus àlibération prolongée. Le suivi thérapeutique des concentrations résiduellessur sang total permet donc une bonne estimation de l’expositionsys­témique.

Dans la circulation systémique, le tacrolimus est fortement lié auxérythrocytes, avec pour résultat un rapport de distribution des concentrationssang total/plasma d’environ 20 pour 1. Dans le plasma, le tacrolimus estfortement lié (> 98,8 %) aux protéines plasmatiques, essentiellement àl’albumine sérique et à la α-1-glycoprotéine a­cide.

Le tacrolimus est largement distribué dans l’organisme. À l’étatd’équilibre, le volume de distribution déterminé à partir desconcentrations plasmatiques est d’environ 1 300 l (sujets sains). La valeurcorrespon­dante à partir des concentrations dans le sang total est de 47,6 l enmoyenne.

Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie (principalement par lecytochrome P450–3A4) et dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites ontété identifiés mais un seul présente in vitro une activitéimmuno­suppressive similaire à celle du tacrolimus, les autres métabolites neprésentant qu’une activité immunosuppressive faible voire nulle. Dans lacirculation systémique, un seul des métabolites inactifs est présent àfaible concentration. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas àl’activité pharmacologique du tacrolimus.

La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez des sujets sains, lademi-vie moyenne dans le sang total est d’environ 43 heures.

Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au 14C, laplupart de la radioactivité est éliminée dans les fèces. Environ 2 % de laradioactivité est éliminée dans les urines. Moins de 1 % du tacrolimus estretrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fèces, indiquant que letacrolimus est presque totalement métabolisé avant d’être éliminéprinci­palement par voie biliaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Composition de la gélule

Ethylcellulose, hypromellose, lactose monohydraté, stéarate demagnésium.

Enveloppe de la gélule

Bleu brillant FCF (E133), rouge Allura AC (E129), dioxyde de titane (E171),jaune orangé S (E110), gélatine.

Encre d’impression

Gomme laque, substrat d’aluminium rouge Allura AC (E129), substratd’aluminium bleu brillant FCF (E133), substrat d’aluminium jaune orangé S(E110), propylène glycol (E1520), lécithine (soja), siméthicone.

6.2. Incompati­bilités

Le tacrolimus n’est pas compatible avec le PVC (polychlorure de vinyle).Les tubulures, seringues et autres équipements utilisés pour préparer unesuspension à partir du contenu de la gélule de tacrolimus ne doivent pascontenir de PVC.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture du suremballage en aluminium : 1 an

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine (pochette enaluminium) à l’abri de la lumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes en PVC/PVDC/aluminium avec un dessiccant scellé dans une pochetteen aluminium.

Boîtes de 30 gélules sous plaquette et 30×1, 60×1 (2×30) gélules sousplaquettes prédécoupées unitaires.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 238 0 2 : 30 × 1 gélules sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 302 238 1 9 : 30 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois.

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