COPEGUS 400 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

COPEGUS 400 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ribavirine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............400,00 mg

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé plat de forme ovale, brun rouge (marqué RIB 400 surune face et ROCHE sur la face opposée).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

COPEGUS est indiqué, en association avec d’autres médicaments, pour letraitement de l'hépatite C chronique (HCC).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecinexpérimenté dans la prise en charge de l'hépatite chronique C.

Se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)des médicaments utilisés en association avec COPEGUS pour le traitement del’hépatite C.

Posologie à administrer

La posologie de COPEGUS dépend du poids du patient, du génotype viral etdes médicaments utilisés en association (voir tableau 1). Les comprimés deCOPEGUS sont à administrer par voie orale en deux prises par jour (matin etsoir) avec de la nourriture.

Durée du traitement

La durée du traitement dépend des médicaments utilisés en association etpeut dépendre de plusieurs caractéristiques liées au patient ou au virusincluant le génotype, l’état de co-infection, les traitements antérieurs etla réponse au traitement.

Se référer au RCP du médicament utilisé en association au COPEGUS .

Modification de la posologie en cas d’effets indésirables

La modification de la posologie de COPEGUS dépend des médicaments utilisésen association. Si un patient présente un effet indésirable sévèrepotenti­ellement liée à la ribavirine, la posologie de la ribavirine doit êtremodifiée ou arrêtée, si nécessaire, jusqu'à disparition ou diminution de lagravité de l’effet indésirable. Le tableau 2 donne les recommandation­sd’adaptation posologique sur la base du taux d’hémoglobine et de l’étatcardiaque du patient.

[1] Chez les patients recevant une dose de 1000 mg (<75 kg) ou de1200 mg (³75 kg), réduire la dose de COPEGUS à 600 mg/jour (administrer uncomprimé de 200 mg le matin et deux comprimés de 200 mg ou un comprimé de400 mg le soir). Si l'anomalie est corrigée, COPEGUS peut être poursuivi àla dose de 600 mg/jour, puis augmenté à 800 mg/jour selon l'appréciation dumédecin traitant. Toutefois, il n’est pas recommandé de revenir à des dosesplus élevées.

[2] Chez les patients recevant une dose de 800 mg (< 65 kg)-1000 mg(65–80kg)-1200 mg (81–105 kg) ou 1400 mg (>105 kg), la premièreréduction de la dose de COPEGUS sera de 200 mg/jour (à l’exception despatients recevant 1400 mg où la réduction de la dose sera de 400 mg/jour).Si nécessaire, effectuer une seconde réduction de dose de 200 mg/jour deCOPEGUS . Les patients dont la dose de COPEGUS a été réduite à 600 mg/jourreço­ivent un comprimé à 200 mg le matin et deux comprimés à 200 mgle soir.

Se référer au RCP du peginterféron alfa ou de l'interféron alfa pour unemodification de la dose et/ou l'arrêt en cas d’effets indésirables gravespotenti­ellement liées à ces médicaments.

Populations particulières

Utilisation en cas d'insuffisance rénale : Les posologies recommandées(a­justées en fonction du poids < ou ³ 75 kg) de ribavirine entraînent desaugmentations importantes des concentrations plasmatiques de ribavirine chez lespatients insuffisants rénaux. Réduire la dose quotidienne totale de COPEGUSchez les patients dont la clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min, commeindiqué dans le tableau 3 (voir également rubrique 5.2).

Le traitement doit être instauré (ou poursuivi si l'insuffisance rénale semanifeste au cours du traitement) avec une prudence extrême et une surveillancein­tensive du taux d'hémoglobine, impliquant si nécessaire une actioncorrective, doit être effectuée durant toute la période de traitement (voirrubrique 4.4).

Si des effets indésirables sévères ou des anomalies biologiquesap­paraissent, interrompre COPEGUS , si nécessaire jusqu'à disparition oudiminution de la gravité de l’effet indésirable. En cas de persistanceaprès réintroduction, le traitement par COPEGUS doit être arrêté. Iln’existe pas de données pour les patients pédiatriques présentant uneinsuffisance rénale.

Utilisation en cas d'insuffisance hépatique : La pharmacocinétique de laribavirine n’est pas affectée par la fonction hépatique (voir rubrique 5.2).Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de COPEGUS chezl'insuffisant hépatique.

Utilisation chez le patient âgé de plus de 65 ans : L'âge ne semble pasintervenir de façon significative sur la pharmacocinétique de la ribavirine.Tou­tefois, comme chez les patients plus jeunes, la fonction rénale doit êtreévaluée avant d'administrer COPEGUS .

Population pédiatrique

Utilisation chez le patient de moins de 18 ans : L’utilisation de COPEGUSn’est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent (en dessous de18 ans) en raison du manque de données concernant la sécurité d’emploi etl’efficacité de COPEGUS en association avec d’autres médicaments pour letraitement de l’hépatite C. Seules des données limitées d’efficacité etde tolérance sont disponibles chez l’enfant et l’adolescent (6 –18 ans) en association au peginterféron alfa-2a. Une évaluation au cas parcas du bénéfice/risque concernant l’utilisation de COPEGUS chez les enfantsest nécessaire (voir rubrique 4.4).

Les comprimés pelliculés de COPEGUS sont administrés par voie orale, endeux prises au moment des repas (matin et soir). Compte tenu du risquetératogène de la ribavirine, les comprimés ne doivent pas être cassés niécrasés. COPEGUS étant également disponible en comprimés dosés à 200 mg,il n'est pas nécessaire de casser ou de couper en deux les comprimés dosés à400 mg.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la ribavirine ou à l’un des excipients mentionnés àla rubrique 6.1.

Femmes enceintes (voir rubrique 4.4). COPEGUS ne doit pas être administrétant qu'un résultat négatif à un test de grossesse n'a pas été obtenu justeavant le début du traitement.

Allaitement (voir rubrique 4.6).

Pathologie cardiaque sévère préexistante, dont les maladies cardiaquesinstables ou non contrôlées, dans les six derniers mois.

Hémoglobinopathies (p. ex. thalassémie, drépanocytose).

Se référer également au RCP des médicaments utilisés en association avecCOPEGUS pour les contre-indications de ces produits.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

COPEGUS ne doit pas être utilisé en monothérapie.

Ribavirine en association avec (peg)interféron alfa

Plusieurs effets indésirables sévères ont été observés lors del’association de la ribavirine avec le (peg)interféron alfa. Celles-ciincluent :

· Des effets indésirables psychiatriques et du système nerveux centralsévères (comme dépression, idées suicidaires, tentatives de suicide etcomportement agressif, etc…)

· Des troubles oculaires sévères

· Des affections dentaires et parodontales

· Une inhibition de la croissance chez les enfants et les adolescents quipeut être irréversible chez certains patients.

Avant l’initiation du traitement, se référer au RCP du (peg)interféronalfa pour les détails sur les recommandations de suivi et de prise en charge deces effets indésirables.

Risque tératogène : voir rubrique 4.6.

Avant l'instauration du traitement par la ribavirine, le médecin doitinformer le patient de façon exhaustive du risque tératogène de laribavirine, de la nécessité d'une contraception efficace et continue, d'unpossible échec des méthodes contraceptives et des éventuelles conséquencessur la grossesse si elle survient au cours du traitement par la ribavirine. Pourle test de grossesse chez les femmes en âge de procréer, se reporter auparagraphe « Examens de laboratoire ».

Potentiel carcinogène : La ribavirine est mutagène dans certains tests invitro et in vivo de génotoxicité. Un effet carcinogène potentiel de laribavirine ne peut être exclu (voir rubrique 5.3).

Hémolyse et système cardiovasculaire : Une baisse de l'hémoglobinémie àun taux <10 g/dl a été observée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à15 % des patients traités pendant 48 semaines par COPEGUS 1000/1200 mg enassociation avec le peginterféron alfa-2a et jusqu'à 19 % des patientstraités par l’association avec l'interféron alfa-2a. Lorsque COPEGUS 800 mga été associé avec le peginterféron alfa-2a pendant 24 semaines, une baissede l’hémoglobinémie à un taux < 10 g/dl a été observée chez 3 % despatients. Le risque de développer une anémie est plus élevé chez les femmes.Bien que la ribavirine n'ait pas d'effets cardiovasculaires directs, l'anémieassociée à COPEGUS peut entraîner une dégradation de la fonction cardiaqueet/ou une aggravation des symptômes de maladie coronarienne. Ainsi, COPEGUSdoit être administré avec prudence chez les patients atteints de maladiecardiaque pré-existante. L'état cardiaque doit être évalué avant le débutdu traitement et surveillé pendant le traitement ; au moindre signe dedégradation, le traitement doit être arrêté (voir rubrique 4.2). Lespatients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive,d'in­farctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythmecardiaque doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé depratiquer, chez les patients présentant des anomalies cardiaquespré-existantes, des électrocardio­grammes avant et pendant le traitement. Lesarythmies cardiaques (essentiellement supraventricu­laires) répondentgéné­ralement au traitement conventionnel, mais peuvent nécessiterl'in­terruption du traitement.

Des cas de pancytopénie et de myélosuppression pouvant survenir dans les3 à 7 semaines après l’administration de ribavirine et d’unpeginterféron en association avec l’azathioprine ont été rapportés dans lalittérature. Cette myélotoxicité s’est avérée réversible dans les 4 à6 semaines après l’arrêt du traitement antiviral de l’hépatite chroniqueC et de l’azathioprine et n’est pas réapparue lorsque l’un ou l’autredes traitements a été réintroduit de façon séparée (voirrubrique 4.5).

L’utilisation de COPEGUS en association au peginterféron alfa-2a, dans letraitement de l’hépatite chronique C des patients en échec à un précédenttraitement n’a pas été étudiée de façon adéquate chez les patients quiont interrompu leur précédent traitement pour cause d’effets indésirableshé­matologiques. Les médecins envisageant un traitement chez ces patientsdoivent évaluer avec précaution le rapport bénéfice/risque d’unre-traitement.

Hypersensibilité aiguë : Si une réaction d'hypersensibilité aiguë (p.ex. urticaire, œdème de Quincke, bronchoconstric­tion, anaphylaxie)ap­paraît, le traitement par COPEGUS doit être immédiatement interrompu et untraitement médical approprié mis en œuvre. Les éruptions cutanéestransi­toires ne nécessitent pas l'arrêt du traitement.

Fonction hépatique : Le traitement associant COPEGUS et d’autresmédicaments doit être arrêté chez les patients qui développent des signesde décompensation hépatique sous traitement. Lorsque l'élévation des ALATest continue et cliniquement significative, malgré la réduction de la dose, ousi elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine conjuguée, letraitement doit être arrêté.

Insuffisance rénale : La pharmacocinétique de la ribavirine est modifiéechez l'insuffisant rénal, en raison d'une diminution de la clairance apparentechez ces patients. Par conséquent, il est recommandé d'évaluer la fonctionrénale chez tous les patients avant d'administrer COPEGUS , de préférence enestimant la clairance de la créatinine. Des augmentations importantes desconcentrations plasmatiques de ribavirine sont observées chez les patients dontla créatininémie est >2 mg/dl ou la clairance de la créatinine <50ml/minute. C’est pourquoi, des adaptations posologiques de COPEGUS sontrecommandées chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les concentration­sd'hémoglobine doivent être surveillées de façon intensive pendant letraitement et des actions correctives doivent être entreprises si nécessaire(voir rubrique 4.2).

Transplantation : La tolérance et l'efficacité du peginterféron alfa-2a etde COPEGUS n'ont pas été établies chez les patients transplantés du foie oud’autres organes. Des rejets de greffe de foie et de rein ont été rapportésavec du peginterféron alfa-2a, seul ou en association avec COPEGUS .

Patients co-infectés par le VIH et le VHC : Veuillez-vous référer auRésumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétrovira­ladministré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître etprendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que lapotentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante dela ribavirine et d’autres médicaments. Dans l'étude NR15961, l'incidence depancréatite et/ou d'acidose lactique était de 3% (12/398) chez les patientstraités conjointement par stavudine et interféron associé ou non à laribavirine.

Les patients atteints d'hépatite chronique C, co-infectés par le VIH etrecevant une thérapie antirétrovirale HAART, peuvent présenter un risqueaugmenté d'effets indésirables sévères (p.ex. acidose lactique, neuropathiepé­riphérique, pancréatite).

Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose etrecevant une thérapie antirétrovirale HAART, peuvent également présenter unrisque augmenté de décompensation hépatique et leur pronostic vital peutêtre menacé lorsqu'ils sont traités par COPEGUS en association avec desinterférons. Chez ces patients co-infectés et atteints de cirrhose, lesparamètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à unedécompensation hépatique sont les suivants : élévation de la bilirubinémie,di­minution du taux d’hémoglobine, élévation des phosphatases alcalines,dimi­nution des plaquettes et traitement par la didanosine (ddI). L’adjonctionde COPEGUS et du peginterféron alfa-2a à un traitement antirétroviral HAARTdoit être réalisée avec précaution (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n’est pasrecommandée en raison d’un risque accru d’anémie (voir rubrique 4.5).

Pendant le traitement, les patients co-infectés doivent être étroitementsur­veillés sur les signes et symptômes d’une décompensation hépatique(notamment ascite, encéphalopathie, varices œsophagiennes hémorragiques,al­tération de la fonction hépatique ; par exemple, score de Child-Pugh égalou supérieur à 7). L’évaluation du score de Child-Pugh peut êtreperturbée par des facteurs liés au traitement (élévation de la bilirubineindi­recte, diminution de l’albumine) et qui ne sont pas forcémentattri­buables à une décompensation hépatique. Le traitement par COPEGUS enassociation avec d’autres médicaments doit être arrêté immédiatement encas de décompensation hépatique.

L'administration concomitante de COPEGUS et de didanosine n'est pasrecommandée en raison du risque de toxicité mitochondriale (voir rubrique4.5). De plus, l'administration concomitante de COPEGUS et de stavudine doitêtre évitée afin de limiter le risque de majoration de toxicitémitochon­driale.

Examens de laboratoire : Les tests hématologiques et biochimiques standards(numé­ration formule sanguine (NFS), plaquettes, ionogramme sanguin, glucose,créati­ninémie, tests hépatiques, uricémie) doivent être effectués cheztous les patients avant de commencer le traitement.

Les valeurs de base acceptables, pouvant être considérées commeréférences avant d'administrer COPEGUS sont les suivantes :

Hémoglobine ≥ 12 g/dl (femmes) ; ≥ 13 g/dl (hommes)

Les données d'efficacité et de tolérance chez les patients co-infectéspar le VIH et le VHC dont le nombre de CD4 est inférieur à 200/µl sontlimitées. La prudence est donc nécessaire lors du traitement de patients ayantun faible taux de CD4.

Les examens de laboratoire sont à effectuer aux semaines 2 et 4 dutraitement, puis périodiquement en fonction de l'état clinique.

Chez les femmes en âge de procréer : Les patientes doivent effectuer untest de grossesse tous les mois pendant le traitement et pendant les 4 mois quisuivent son arrêt. Les partenaires féminines des patients de sexe masculindoivent effectuer un test de grossesse tous les mois pendant le traitement etpendant les 7 mois qui suivent son arrêt.

En cas d'hémolyse, l'acide urique peut augmenter avec COPEGUS , parconséquent les patients prédisposés doivent être étroitement surveillésquant à l'apparition potentielle d'une crise de goutte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des études d'interaction ont été conduites avec la ribavirine, enassociation avec le peginterféron alfa-2a, l'interféron alfa-2b et lesantiacides. Les concentrations de la ribavirine sont similaires, qu'elle soitadministrée seule ou avec l'interféron alfa-2b ou avec le peginterféronalfa-2a.

Toute interaction potentielle peut persister jusqu'à 2 mois (5 demi-viesde la ribavirine) après l'arrêt du traitement par COPEGUS , en raison de lalongue demi-vie du produit.

Les résultats des études in vitro utilisant des préparations de microsomeshépa­tiques humains et de rat ont montré que le métabolisme de la ribavirinene fait pas intervenir les enzymes du cytochrome P450. La ribavirine n'inhibepas les enzymes du cytochrome P450. Les études de toxicité n'ont pas mis enévidence un effet inducteur enzymatique de la ribavirine. Par conséquent, lerisque d'interactions liées aux enzymes du cytochrome P450 est minime.

Antiacides : La biodisponibilité de 600 mg de ribavirine a été diminuéelors d'une coadministration d'un antiacide contenant du magnésium, del'aluminium et de la méticone ; l'aire sous la courbe (ASCtf) a diminué de14 %. Il est possible que la diminution de la biodisponibilité dans cetteétude soit due à un retard de distribution de la ribavirine ou à unemodification du pH. Cette interaction n'est pas considérée comme cliniquementsig­nificative.

Analogues nucléosidiques : Il a été démontré que la ribavirine inhibe invitro la phosphorylation de la zidovudine et de la stavudine. La signification­clinique de ces observations est inconnue. Toutefois, ces résultats in vitrolaissent penser que l'administration concomitante de COPEGUS avec la zidovudineou la stavudine pourrait conduire à une augmentation de la virémie VIHplasmatique. Par conséquent, il est conseillé de surveiller étroitement lestaux plasmatiques d'ARN du VIH chez les patients traités par COPEGUS enassociation avec l'un ou l'autre de ces deux produits. Si les taux d'ARN du VIHaugmentent, l'utilisation concomitante de COPEGUS et des inhibiteurs de latranscriptase inverse doit être reconsidérée.

Didanosine (ddI) : La co-administration de ribavirine et de didanosinen’est pas recommandée. Elle entraîne in vitro une augmentation del’exposition à la didanosine ou à son métabolite actif (didéoxyadénosine5’-triphosphate). Des cas d’insuffisance hépatique fatale, ainsi que deneuropathie périphérique, de pancréatite et d’hyperlactaté­miesymptomati­que ou d’acidose lactique ont été rapportés lors del’utilisation conjointe avec la ribavirine.

Azathioprine : La ribavirine, en ayant un effet inhibiteur sur l’inosinemonop­hosphate déshydrogénase, peut interférer avec le métabolisme del’azathioprine ce qui peut conduire à une accumulation de6-méthylthioinosine monophosphate (6-MTIMP). Ceci a été associé à unemyélotoxicité chez les patients traités par l’azathioprine. L’utilisationde COPEGUS et de peginterféron alfa-2a en association avec l’azathioprinedoit être évitée. Dans les cas où le bénéfice de l’association deCOPEGUS avec l’azathioprine justifie le risque potentiel, il est recommandéde surveiller étroitement les paramètres hématologiques durantl’association à l’azathioprine afin d’identifier les signes demyélotoxicité qui imposeront l’arrêt de ces médicaments (voirrubrique 4.4).

Patients co-infectés par le VIH et le VHC

Aucune manifestation apparente d’interaction médicamenteuse n’a étéobservée dans une sous-étude pharmacocinétique réalisée chez 47 patientsco-infectés par le VIH et le VHC ayant reçu 12 semaines de traitement. Cetteétude était destinée à évaluer les effets de la ribavirine sur laphosphorylation intracellulaire de certains inhibiteurs nucléosidiques de latranscriptase inverse (lamivudine et zidovudine ou lamivudine et stavudine).Tou­tefois, en raison d’une importante variabilité, les intervalles deconfiance sont très larges. L’exposition plasmatique à la ribavirine n’apas semblé être affectée par l’administration concomitante d’inhibiteursnu­cléosidiques de la transcriptase inverse.

Une aggravation de l’anémie liée à la ribavirine a été rapportéelorsque la zidovudine fait partie du traitement de l’infection par le VIH,bien que le mécanisme exact reste à élucider. L’utilisation concomitante dela ribavirine et de la zidovudine n’est pas recommandée en raison d’unrisque accru d’anémie (voir rubrique 4.4). Il doit être envisagé deremplacer la zidovudine dans un traitement par association d’antirétrovi­rauxpré-existant. Ceci est particulièrement important chez les patients ayant unantécédent d’anémie induite par la zidovudine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Données précliniques : Un risque tératogène et/ou embryotoxique­significatif de la ribavirine a été démontré chez toutes les espècesanimales ayant fait l'objet d'études appropriées, à des doses trèsinférieures à la dose recommandée chez l'homme. Des malformations du crâne,du palais, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractusgastro-intestinal ont été observées. L'incidence et la sévérité des effetstératogènes ont augmenté avec la dose de ribavirine. La survie des fœtus etde la descendance était réduite.

Patientes : COPEGUS est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voirrubrique 4.3 et rubrique 4.4). Toutes les précautions doivent être prisesafin d'éviter la survenue d’une grossesse chez les patientes. Le traitementpar COPEGUS ne doit être débuté qu’après l’obtention d'un résultatnégatif à un test de grossesse effectué juste avant l’initiation dutraitement. Aucune méthode contraceptive n'étant totalement fiable, il estimpératif que les femmes en âge de procréer utilisent une méthode decontraception efficace pendant le traitement et dans les 4 mois qui suivent lafin du traitement ; pendant cette période, un test de grossesse doit êtreréalisé tous les mois. Si une grossesse survient pendant le traitement ou dansles 4 mois qui suivent son arrêt, la patiente doit être avertie du risquetératogène significatif de la ribavirine pour le fœtus.

Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines : Toutes lesprécautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d’une grossessechez les partenaires féminines des patients prenant COPEGUS . La ribavirines'ac­cumule dans les cellules et son élimination est très lente. Lors desétudes chez l'animal, la ribavirine a entraîné des modifications du sperme àdes doses infracliniques. On ignore si la ribavirine présente dans le spermeexercera ses effets tératogènes connus sur l'ovule fécondé. Les patients desexe masculin ou leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent êtreinformés de l’obligation d'utiliser une méthode de contraception efficacependant le traitement par COPEGUS et dans les 7 mois qui suivent son arrêt. Untest de grossesse doit être réalisé avant le début du traitement. Les hommesdont les partenaires sont enceintes doivent être informés de l’obligationd'u­tiliser un préservatif afin de réduire au cours des rapports sexuelsl’exposition de leur partenaire à la ribavirine.

L’excrétion de la ribavirine dans le lait maternel n’est pas connue. Enraison du risque d’effets indésirables chez le nourrisson allaité,l'alla­itement doit être interrompu avant le début du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

COPEGUS n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, lepeginterféron alfa ou l'interféron alfa ou d’autres médicaments utilisésen association avec COPEGUS peuvent avoir un effet. Se référer au RCP desmédicaments utilisés en association avec COPEGUS pour de plus amplesinformations

4.8. Effets indésirables

Le profil de sécurité d’emploi de la ribavirine se caractériseprin­cipalement par une anémie hémolytique qui survient au cours des premièressemaines de traitement. L’anémie hémolytique peut résulter en unedétérioration de la fonction cardiaque et/ou une aggravation d’une maladiecardiaque préexistante. Des augmentations des taux d’acide urique et debilirubine indirecte associées à une hémolyse ont également été observéeschez certains patients (voir ci-dessous et rubrique 4.4).

Les effets indésirables listés dans cette rubrique ont été rapportésdans les études cliniques et/ou dans le cadre de la notification spontanéeprin­cipalement lors de l’utilisation de COPEGUS en association avecl’interféron alfa-2a ou le peginterféron alfa-2a.

Les évènements indésirables rapportés chez les patients recevant COPEGUSen association avec l’interféron alfa-2a sont identiques à ceux rapportésavec COPEGUS en association avec le peginterféron alfa-2a.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Se référer également au RCP des médicaments utilisés en association avecCOPEGUS pour plus d'informations sur les effets indésirables de cesmédicaments.

Hépatite chronique C

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés avec COPEGUSen association avec le peginterféron alfa-2a 180 µg ont été essentiellemen­td’intensité légère à modérée. La plupart d’entre eux n’ont pasnécessité d’interrompre le traitement.

Hépatite chronique C chez des patients non-répondeurs à un précédenttraitement

Globalement, le profil de tolérance de COPEGUS en association aupeginterféron alfa-2a chez des patients non-répondeurs à un précédenttraitement était similaire à celui des patients naïfs. Dans une étudeclinique chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement parinterféron alpha-2b pégylé/ribavirine, traités soit pendant 48 semaines,soit pendant 72 semaines, la fréquence d’arrêt du traitement parpeginterféron alfa-2a et du traitement par COPEGUS pour cause d’effetsindési­rables ou d’anomalies biologiques était de 6% et 7%, respectivementdans les bras 48 semaines et de 12% et 13%, respectivement dans les bras72 semaines. De façon similaire pour les patients avec une cirrhose ouévoluant vers une cirrhose, la fréquence d’arrêt du traitement parpeginterféron alfa-2a et du traitement par COPEGUS était plus élevée dansles bras traités pendant 72 semaines (13% et 15%) que dans les bras traitéspendant 48 semaines (6% et 6%). Les patients qui ont arrêté un précédenttraitement par interféron alpha-2b pégylé/ribavirine à cause d’unetoxicité hématologique ont été exclus du recrutement dans cette étude.

Dans une autre étude clinique, des patients non-répondeurs avec une fibrosesévère ou une cirrhose (Score d’Ishak de 3 à 6) et une numérationpla­quettaire initiale basse de 50 000/mm3 ont été traités pendant48 semaines. Les anomalies hématologiques observées pendant les20 premières semaines de l’étude ont inclus : une anémie (26 % despatients avaient un taux d’hémoglobine < 10 g/dl), une neutropénie (30%avaient un nombre absolu de neutrophiles < 750/mm3) et une thrombopénie (13%avaient une numération plaquettaire < 50 000/mm3) (voir rubrique 4.4).

Co-infection par les Virus de l’Hépatite chronique C et del’Immunodéfi­cience Humaine

Chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC, le profil desévènements indésirables cliniques rapportés avec le peginterféron alfa-2a,administré seul ou en association avec la ribavirine, a été similaire àcelui enregistré chez des patients mono-infectés par le VHC. Chez les patientsco-infectés par le VIH et le VHC traités par COPEGUS en association avec lepeginterféron alfa-2a, d’autres effets indésirables ont été rapportéschez ≥ 1% à ≤ 2% des patients : hyperlactatémi­e/acidose lactique,grippe, pneumonie, troubles émotionnels, apathie, douleurs pharyngolaryn­gées,chéilite, lipodystrophie acquise et chromaturie. Le traitement parpeginterféron alfa-2a a été associé à des diminutions du nombre absolu deCD4 dans les 4 premières semaines de traitement, sans entraîner de diminutiondu pourcentage de CD4. Cette diminution du nombre de CD4 a été réversible àla suite d’une diminution posologique ou de l’arrêt du traitement. Aucunimpact négatif sur le contrôle de la virémie VIH n'a été observé pendantle traitement par peginterféron alfa-2a ou durant le suivi. Les donnéesconcernant la tolérance chez des patients co-infectés dont le nombre de CD4est <200/µl sont limitées (voir le RCP du peginterféron alfa-2a).

Le Tableau 4 présente les effets indésirables rapportés chez des patientsayant reçu COPEGUS principalement en association avec le peginterféron alfa-2aou l'interféron alfa-2a.

Tableau 4 : Effets indésirables rapportés avec COPEGUS principalement enassociation avec le peginterféron alfa-2a ou l’interféron alfa-2a chez despatients infectés par le VHC

* Identifiés après la commercialisation

Constantes biologiques : Dans les essais cliniques de COPEGUS en associationavec le peginterféron alfa-2a ou l’interféron alfa-2a, la majorité des casd'anomalies des constantes biologiques a été corrigée par une modification dela posologie (voir rubrique 4.2). Sous traitement par COPEGUS en associationavec le peginterféron alfa-2a, jusqu’à 2 % des patients ont présenté uneélévation des ALAT qui a conduit à une modification de la dose ou àl’arrêt du traitement.

L’hémolyse est la toxicité dose-limitante du traitement par laribavirine. Une baisse de l'hémoglobinémie à un taux <10 g/dl a étéobservée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à 15 % des patients traitéspendant 48 semaines par COPEGUS 1000/1200 mg en association avec lepeginterféron alfa-2a et jusqu'à 19 % des patients traités parl’association de COPEGUS avec l'interféron alfa-2a. Lorsque COPEGUS 800 mg aété associé avec le peginterféron alfa-2a pendant 24 semaines, une baissede l’hémoglobinémie à un taux < 10 g/dl a été observée chez 3 % despatients. Dans la plupart des cas, l'hémoglobinémie a baissé dès le débutde la période de traitement et s'est ensuite stabilisée, parallèlement à uneaugmentation compensatoire des réticulocytes.

La plupart des cas d'anémie, de leucopénie et de thrombopénie étaient peusévères (grade 1 selon l'OMS). Des anomalies biologiques de grade 2 selonl'OMS ont été rapportées pour l'hémoglobine (4 % des patients), lesleucocytes (24 % des patients) et les thrombocytes (2 % des patients). Uneneutropénie modérée (nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) :749 à 500 × 106 /l ) ou sévère (NAPN : < 500 × 106/l) a étéobservée respectivement chez 24 % (216/887) et 5 % (41/887) des patientsrecevant pendant 48 semaines COPEGUS 1000/1200 mg en association avec lepeginterféron alfa-2a.

Des augmentations de l'acide urique et de la bilirubine non conjuguéeassociées à une hémolyse ont été observées chez certains patients traitéspar COPEGUS en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféronalfa-2a. Les valeurs sont revenues à la normale dans les 4 semaines suivant lafin du traitement. Dans de rares cas (2/755), cette observation a étéassociée à une manifestation clinique (crise de goutte).

Constantes biologiques chez les patients co-infectés par le VIH etle VHC

Bien que les troubles hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie etanémie) aient été plus fréquents chez les patients co-infectés par le VIHet le VHC, la majorité d’entre eux a pu être contrôlée par unemodification posologique et/ou l’administration de facteurs de croissance. Cestroubles n’ont que rarement imposé un arrêt prématuré du traitement. Parmiles patients recevant peginterféron alfa-2a seul et en association avec COPEGUS, on a observé une diminution du NAPN en-dessous de 500/mm3 chez respectivement13% et 11%, une diminution des plaquettes en-dessous de 50 000/mm3 chezrespectivement 10% et 8% et une anémie (hémoglobine < 10 g/dl) chezrespectivement 7% et 14% des patients.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage de COPEGUS n'a été rapporté dans les essaiscliniques. Des cas d'hypocalcémie et d'hypomagnésémie ont été observéschez des personnes ayant reçu des doses 4 fois supérieures aux dosesmaximales recommandées. Dans la majorité de ces cas, la ribavirine a étéadministrée par voie intraveineuse. En raison du volume de distributionim­portant de la ribavirine, des quantités significatives de ribavirine ne sontpas efficacement éliminées par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Nucléosides et nucléotides (àl'exclusion des inhibiteurs de la transcriptase inverse), code ATC :J05A P01.

La ribavirine est un analogue nucléosidique de synthèse, qui a montré invitro une activité à l'égard de certains virus à ADN et à ARN. Lemécanisme par lequel la ribavirine exerce ses effets contre le VHC estinconnu.

Chez les patients répondeurs atteints d'hépatite C, traités parpeginterféron alfa-2a 180 µg, les taux d'ARN du VHC baissent selon une courbebiphasique. La première phase de déclin se produit dans les 24 à 36 heuresqui suivent la première dose de peginterféron alfa-2a et elle est suivied’une seconde phase de déclin qui se prolonge sur les 4 à 16 semainessu­ivantes chez les patients qui obtiennent une réponse prolongée. COPEGUS n'apas eu d'effet significatif sur la cinétique virale initiale au cours despremières 4 à 6 semaines chez les patients traités par l'association deCOPEGUS et d'interféron alfa-2a pegylé ou d'interféron alfa.

Des formulations orales de la ribavirine en monothérapie ont fait l'objet deplusieurs essais cliniques dans le traitement de l'hépatite chronique C. Lesrésultats de ces études ont montré que la ribavirine en monothérapie nepermettait pas d'éliminer le virus de l'hépatite C (ARN du VHC) nid'améliorer l'histologie hépatique après 6 à 12 mois de traitement et6 mois de suivi.

COPEGUS en association avec les AAD

Se référer au RCP de l’antiviral à action directe correspondant pour unedescription complète des données cliniques avec une telle association. Seulela description de l’utilisation de COPEGUS avec le (peg)interféron estdétaillée dans le RCP actuel.

COPEGUS en association avec le peginterféron alfa-2a

Valeur prédictive de la réponse

Veuillez-vous référer au RCP du peginterféron alfa-2a.

Résultats des études chez les patients naïfs

L’efficacité et la tolérance de l’association COPEGUS et peginterféronalfa-2a ont été établies dans deux études pivots (NV 15801 + NV 15942), quiont inclus un total de 2405 patients. La population étudiée comprenait despatients jamais traités par interféron, avec une hépatite chronique Cconfirmée par des taux sériques d’ARN du VHC détectables, des taux d’ALATélevés et une biopsie hépatique compatible avec une hépatite chronique C.L’étude NR15961 n’a porté que sur des patients co-infectés par le VIH etle VHC (voir Tableau 13). Ces patients présentaient une infection VIH stable etle nombre moyen de CD4 était de 500/µl.

L’étude NV 15801 (1121 patients traités) a comparé l’efficacité de48 semaines de traitement par peginterféron alfa-2a (180 µg une fois parsemaine) et COPEGUS (1000/1200 mg par jour) à l’efficacité de peginterféronalfa-2a utilisé en monothérapie ou de l’association interféron alfa-2b etribavirine. L’association peginterféron alfa-2a et COPEGUS étaitsignifica­tivement plus efficace que l’association interféron alfa-2b etribavirine ou que peginterféron alfa-2a en monothérapie.

L’étude NV 15942 (1284 patients traités) a comparé l’efficacité dedeux durées de traitement (24 semaines ou 48 semaines) et de deux doses deCOPEGUS (800 mg ou 1000/1200 mg).

Les schémas thérapeutiques, la durée du traitement et les réponsesvirolo­giques des patients atteints d’une mono-infection par le VHC ou d’uneco-infection par le VIH et le VHC sont présentés respectivement dans lestableaux 5, 6, 7, et 13. La réponse virologique est définie par lanon-détection d'ARN du VHC avec le test COBAS AMPLICORÔ VHC, version 2.0(limite de détection 100 copies/ml, soit l'équivalent de 50 UnitésInter­nationales/ml) et la réponse prolongée est représentée par lanon-détection d’ARN du VHC approximativement 6 mois après la fin dutraitement.

L’intervalle de confiance à 95 % est de 3 à 16 % p = 0,003 (Test deCochran-Mantel-Haenszel)

Les réponses virologiques des patients mono-infectés par le VHC traitéspar COPEGUS en association avec le peginterféron alfa-2a, en fonction dugénotype et de la charge virale initiale, et en fonction du génotype, de lacharge virale initiale et de la réponse virologique rapide à la semaine 4,sont présentées respectivement dans le tableau 6 et dans le tableau 7. Lesrésultats de l'étude NV15942 justifient la recommandation d'un traitement enfonction du génotype, de la charge virale initiale et de la réponsevirologique à la semaine 4 (voir Tableaux 1, 6 et 7).

En général, les différents schémas thérapeutiques n’ont pas étéinfluencés par l’existence ou non d’une cirrhose ; par conséquent lesrecommandations de traitement pour les génotypes 1, 2 ou 3 sontindépendantes de cette caractéristique initiale.

Charge virale faible : £ 800 000 UI/ml

Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml

* COPEGUS 1000/1200 mg + peginterféron alfa-2a 180 µg, pendant48 semaines versus COPEGUS 800 mg + peginterféron alfa-2a 180 µg, pendant48 semaines : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 1,52 (1,07 à2,17) p = 0,020 (test de Cochran-Mantel-Haenszel).

† COPEGUS 1000/1200 mg + peginterféron alfa-2a 180 µg, pendant48 semaines versus COPEGUS 1000/1200 mg + peginterféron alfa-2a 180 µg,pendant 24 semaines : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 2,12(1,30 à 3,46) p = 0,002 (test de Cochran-Mantel-Haenszel).

La possibilité d’envisager une durée plus courte de traitement de24 semaines chez les patients de génotype 1 et 4 a été étudiée enfonction d’une réponse virologique prolongée obtenue chez des patients avecréponse virologique rapide à la semaine 4 dans les études NV15942 et ML17131(voir Tableau 7).

Tableau 7 : Réponse virologique prolongée en fonction d’une réponsevirologique rapide à la semaine 4 pour les génotypes 1 et 4 après untraitement par COPEGUS en association avec le Peginterféron alfa-2a chez despatients infectés par le VHC

Charge virale faible : £ 800 000 UI/ml

Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml

RVR = réponse virologique rapide (ARN du VHC indétectable) à semaine 4 etARN du VHC indétectable à semaine 24

Bien que limitées, les données indiquent qu’une durée plus courte detraitement de 24 semaines peut être associée à un risque plus élevé derechute (voir Tableau 8).

Tableau 8 : Rechute de la réponse virologique à la fin du traitement chezla population présentant une réponse virologique rapide

La possibilité de raccourcir la durée de traitement à 16 semaines chezles patients de génotype 2 ou 3 a été étudiée en fonction de la réponsevirologique prolongée obtenue chez des patients avec réponse virologiquerapide à la semaine 4 dans l’étude NV17317 (voir Tableau 9).

Dans l’étude NV17317, chez les patients infectés par un génotype viral2 ou 3, tous les patients ont reçu du peginterféron alfa-2a 180 µg une foispar semaine en sous cutanée et une dose de COPEGUS de 800 mg et ont étérandomisés pour une durée de traitement de 16 ou 24 semaines. La réponsevirologique prolongée obtenue avec un traitement de 16 semaines a été plusfaible (65%) que celle obtenue avec un traitement de 24 semaines (76%)(p<0,0001).

La réponse virologique prolongée obtenue avec un traitement de 16 semaineset un traitement de 24 semaines a également été examinée au cours d’uneanalyse rétrospective dans un sous-groupe de patients qui avaient une chargevirale initiale faible et dont le taux d’ARN du VHC était négatif à lasemaine 4 (voir Tableau 9).

Charge virale faible : £ 800 000 UI/ml initialement

Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml initialement

RVR = réponse virologique rapide (ARN du VHC négatif) à la semaine 4

On ne sait pas actuellement si une posologie plus élevée de COPEGUS (ex :1000/1200 mg/jour selon le poids) conduit à des taux de réponse virologiquepro­longée plus élevés qu’une posologie de 800 mg/jour, lorsque la duréedu traitement est réduite à 16 semaines.

Les données indiquent qu’une durée plus courte de traitement de16 semaines est associée à un risque plus élevé de rechute (voirTableau 10).

Patients ayant une hépatite chronique C non-répondeurs à un précédenttraitement

Dans l’étude MV17150, des patients qui étaient non-répondeurs à unprécédent traitement par interféron alpha-2b pégylé et ribavirine ont étérandomisés dans quatre groupes différents de traitements :

· peginterféron alfa-2a 360 µg/semaine pendant 12 semaines, suivi de180 µg/semaine pendant 60 semaines supplémentaires

· peginterféron alfa-2a 360 µg/semaine pendant 12 semaines, suivi de180 µg/semaine pendant 36 semaines supplémentaires

· peginterféron alfa-2a 180 µg/semaine pendant 72 semaines

· peginterféron alfa-2a 180 µg/semaine pendant 48 semaines

Tous les patients ont reçu COPEGUS (1000 ou 1200 mg/jour) en associationavec le peginterféron alfa-2a. Tous les bras de traitement comportaient unsuivi de 24 semaines après l’arrêt du traitement.

L’analyse par régression multiple et l’analyse poolée des groupes depatients évaluant l’influence de la durée de traitement et l’utilisationd’une dose d’induction ont clairement identifié la durée de traitement de72 semaines comme le facteur principal pour parvenir à une réponsevirologique prolongée. Les différents taux de réponse virologique prolongée(RVP) en fonction de la durée de traitement, des données démographiques etdes meilleures réponses au traitement précédent sont présentées dans leTableau 11.

Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml, Charge virale faible : £800 000 UI/ml.

a Les patients pour qui la suppression du virus a été atteinte (ARN du VHCindétectable, <50 UI/ml) à la semaine 12 ont été considérés commeprésentant une réponse virologique à la semaine 12. Les patients dont lesrésultats d’ARN du VHC étaient manquants à la semaine 12 ont été exclusde l’analyse.

b Les patients pour qui la suppression du virus a été atteinte à lasemaine 12 mais dont les résultats d’ARN du VHC étaient manquants à la findu suivi ont été considérés comme étant non-répondeurs.

Dans l’étude HALT-C, des patients ayant une hépatite chronique C et unefibrose avancée ou une cirrhose non-répondeurs à un précédent traitementpar interféron alpha ou interféron alpha pégylé en monothérapie ou enassociation avec la ribavirine ont été traités par du peginterféron alfa-2a180 µg par semaine et par COPEGUS 1000/1200 mg par jour. Les patients qui ontobtenu un taux d’ARN du VHC indétectable après 20 semaines de traitementont poursuivi le traitement par peginterféron alfa-2a en association avecCOPEGUS pour une durée totale de traitement de 48 semaines et ont ensuiteété suivis 24 semaines après la fin du traitement. La probabilitéd’ob­tention d’une réponse virologique prolongée varie en fonction dutraitement précédemment reçu (voir Tableau 12).

Patients VHC avec des ALAT normales

Dans l’étude NR16071, les patients VHC avec des valeurs normales d’ALATont été randomisés pour recevoir 180 µg/semaine de peginterféron alfa-2aet 800 mg/jour de COPEGUS pendant 24 ou 48 semaines avec une période desuivi de 24 semaines sans traitement, ou ne recevoir aucun traitement pendant72 semaines. Les réponses virologiques prolongées rapportées dans les brasde traitement de cette étude étaient similaires à celles des bras detraitement correspondants de l’étude NV15942.

Enfants et adolescents

Dans l’étude investigateur CHIPS (Chronic Hepatitis C International­Paediatric Study),

65 enfants et adolescents (6 – 18 ans) atteints d’hépatite chroniqueC ont été traités par peginterféron alfa-2a 100 µg/m2 une fois par semaineet COPEGUS 15 mg/kg/jour, durant 24 semaines (génotypes 2 et 3) ou48 semaines (autres génotypes). Des données de tolérance préliminaires etlimitées n’ont montré aucune différence manifeste par rapport au profil detolérance connu de la bithérapie chez les adultes atteints d’hépatitechronique C. Mais il est important de noter que l’impact potentiel sur lacroissance n’a pas été étudié. Les résultats d’efficacité étaientsimilaires à ceux rapportés chez l’adulte.

Patients co-infectés par le VIH et le VHC

Les réponses virologiques des patients traités par COPEGUS en associationavec le peginterféron alfa-2a en fonction du génotype et de la charge viraleinitiale chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC sont présentéesci-dessous dans le Tableau 13.

Charge virale faible : £ 800 000 UI/ml

Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml

Peginterféron alfa-2a 180 µg + COPEGUS 800 mg versus interféron alfa-2a3MUI + COPEGUS 800 mg : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95%) = 5,40(3,42 à 8,54), p< 0,0001 (test de Cochran-Mantel-Haenszel)

* Peginterféron alfa-2a 180 µg + COPEGUS 800 mg versus Peginterféronalfa-2a 180 µg : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95%) = 2,89 (1,93 à4,32), p< 0,0001 (test de Cochran-Mantel-Haenszel)

* Interféron alfa-2a 3MUI + COPEGUS 800 mg versus Peginterféron alfa-2a180 µg : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95%) = 0,53 (0,33 à 0,85),p= 0,0084 (test de Cochran-Mantel-Haenszel)

Une étude ultérieure (NV18209) menée chez des patients co-infectés par leVHC de génotype 1 et le VIH a comparé le traitement avec 180 µg/semaine depeginterféron alfa-2a et soit 800 mg par jour de COPEGUS , soit 1000 mg (<75 kg)/1200 mg (≥ 75 kg) par jour de COPEGUS pendant 48 semaines.L’étude n’avait pas la puissance nécessaire pour comparer de façonstatistique les données d’efficacité. Les profils de tolérance dans lesdeux groupes COPEGUS étaient similaires au profil de tolérance connu dupeginterféron alfa-2a en association à COPEGUS et ne montraient pas dedifférence significative, à l’exception d’une légère augmentation del’anémie dans le bras recevant COPEGUS à dose élevée.

Ribavirine en association avec l’interféron alfa-2a

L'efficacité thérapeutique de l'interféron alfa-2a seul et en associationavec la ribavirine a été comparée dans des essais cliniques chez des patientsn'ayant jamais été traités et des patients rechuteurs qui présentaient unehépatite chronique C prouvée sur le plan virologique, biochimique ethistologique. Six mois après la fin du traitement, la réponse virologique etbiochimique prolongée ainsi que l'amélioration histologique ont étéévaluées.

Le taux de réponses virologiques et biochimiques prolongées a étémultiplié par 10 (de 4 % à 43 % ; p<0,01) chez les patients rechuteurs (M23136; N = 99). L'efficacité de l'association thérapeutique a également étéconfirmée par le taux de réponses en fonction du génotype ou de la chargevirale initiale du VHC. Dans les groupes association et interféron seul, lestaux de réponses prolongées étaient respectivement de 28 % versus 0 % chezles patients infectés par le VHC de génotype 1 et de 58 % versus 8 % chezles patients infectés par le VHC de génotype non-1. De plus, l'amélioration­histologique était en faveur de l'association thérapeutique.

Une étude publiée sur un petit effectif de patients, n'ayant jamais ététraités (N = 40), a donné des résultats significatifs avec l'interféronalfa-2a (3 MUI 3 fois par semaine) et la ribavirine (monothérapie 6 % vsassociation 48 %, p<0,04).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale d'une dose unique de COPEGUS , l'absorption de laribavirine est rapide (Tmax médian = 1 – 2 heures). La demi-vie moyenned'élimi­nation de la ribavirine après administration d'une dose unique deCOPEGUS varie entre 140 et 160 heures. Les données bibliographiques sur laribavirine montrent que l'absorption est importante, avec environ 10 % de ladose marquée retrouvés dans les fèces. Cependant, la biodisponibili­téabsolue est d'environ 45 %-65 %, ce qui semble dû à un effet de premierpassage hépatique. Il existe une relation approximativement linéaire entre ladose et l'ASCtf après l'administration de doses uniques de 200 à 1200 mg deribavirine. Après l'administration d'une dose unique de 600 mg de COPEGUS , laclairance apparente moyenne de ribavirine varie entre 22 et 29 litres/heu­re.Suite à l'administration de COPEGUS , le volume de distribution est environ de4500 litres. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Il a été montré que la ribavirine présente une variabilitéphar­macocinétique intra- et inter-individuelle élevée après l'administrationde doses orales uniques de COPEGUS (variabilité intra-individuelle £ 25 %pour l'ASC comme pour la Cmax), ce qui pourrait être dû à un important effetde premier passage et à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur ducompartiment sanguin.

Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques aété plus largement étudié dans les hématies ; il s'effectue essentiellementpar l'intermédiaire d'un transporteur de nucléosides de type es. Ce type detransporteur est présent dans presque tous les types de cellules etexpliquerait l'important volume de distribution de la ribavirine. Le rapport desconcentrations de ribavirine entre le sang total et le plasma est d'environ 60/1; l'excès de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nucléotidesde la ribavirine, séquestrés dans les hématies.

La ribavirine est métabolisée par deux voies : 1) une voie dephosphorylation réversible, 2) une voie de dégradation impliquant unedéribosylation et une hydrolyse des liaisons amide pour donner un métabolitecar­boxyacide triazolé. La ribavirine et ses deux métabolites, le carboxamidetriazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par voie rénale.

Lors d'une administration réitérée, la ribavirine s'accumule massivementdans le plasma, l'ASC12h étant six fois plus élevée qu'après uneadministration unique, selon les données de la littérature. Après uneadministration orale de 600 mg 2 fois par jour, l'état d'équilibre a étéatteint en 4 semaines environ, avec des concentrations plasmatiques proches de2200 ng/ml. A l'arrêt du traitement, la demi-vie était d'environ 300 h, cequi reflète sans doute la lenteur de l'élimination à partir des compartimentsextra-plasmatiques.

Effet de la nourriture : La biodisponibilité d'une dose orale unique de600 mg de COPEGUS a été augmentée par la prise d'un repas riche en graisses.Les paramètres d'exposition à la ribavirine que sont l'ASC0–192h et la Cmaxont augmenté de 42 % et 66 %, respectivement, lorsque COPEGUS était prisavec un petit déjeuner riche en graisses au lieu d'être pris à jeun. Lasignification clinique des résultats de cette étude à dose unique estinconnue. L'exposition à la ribavirine après administration réitérée avecde la nourriture était comparable entre les patients recevant COPEGUS avec lepeginterféron alfa-2a ou la ribavirine avec l'interféron alfa-2b. Pour obtenirles concentrations plasmatiques optimales de la ribavirine, il est recommandéde prendre la ribavirine pendant un repas.

Fonction rénale : La clairance de la ribavirine est diminuée chez lespatients dont la clairance de la créatinine est ≤ 50 ml/min, y compris chezles patients en insuffisance rénale au stade terminal (IRST) en hémodialysechro­nique, à une valeur d’environ 30 % de la valeur observée chez lespatients ayant une fonction rénale normale. Sur la base d’une étude avec unfaible effectif de patients présentant une insuffisance rénale modérée ousévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min) et recevant des dosesjournalières réduites de COPEGUS de 600 mg et 400 mg respectivement, il aété observé une exposition plasmatique à la ribavirine (ASC) de 20 à 30%supérieure à celle observée chez les patients avec une fonction rénalenormale (clairance de la créatinine > 80 ml/min) recevant la dose standardde COPEGUS . Chez les patients en IRST en hémodialyse chronique et ayant reçuune dose journalière de COPEGUS de 200 mg, l’exposition (ASC) moyenne à laribavirine s’est avérée environ 20 % inférieure par rapport aux patientsavec une fonction rénale normale recevant la dose journalière standard deCOPEGUS de 1000/1200 mg. La ribavirine plasmatique est éliminée parhémodialyse avec un taux d’extraction d’environ 50 %. Cependant, en raisondu volume de distribution important de la ribavirine, des quantitéssigni­ficatives de ribavirine ne sont pas efficacement éliminées del’organisme par hémodialyse. Une augmentation de la fréquence desévènements indésirables a été observée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale modérée et sévère recevant les doses évaluées danscette étude.

Sur base de modélisations et simulations pharmacocinétiques, desadaptations posologiques sont recommandées chez les patients présentant uneinsuffisance rénale significative (voir rubrique 4.2). Il est attendu que lestaux d’exposition plasmatiques à la ribavirine aux doses ajustées soientcomparables à ceux atteints chez les patients ayant une fonction rénalenormale recevant la dose standard de COPEGUS . La plupart des dosesrecommandées découlent de modélisations et simulations pharmacocinétiques etn’ont pas été étudiées lors des essais cliniques.

Fonction hépatique : La pharmacocinétique de la ribavirine à dose unique,chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ousévère (classification de Child-Pugh A, B ou C), est similaire à celleobservée chez les sujets sains.

Personnes âgées de plus de 65 ans : Aucune étude pharmacocinéti­quespécifique n'a été conduite chez les personnes âgées. Toutefois, dans uneétude publiée de pharmacocinétique de population, l'âge n'est pas apparucomme un facteur important pour la cinétique de la ribavirine ; le facteurdéterminant est la fonction rénale.

Patients de moins de 18 ans : Se référer au RCP des médicaments indiquésen association avec COPEGUS pour cette population.

Une analyse pharmacocinétique de COPEGUS n'a pas été effectuée chez lespatients de moins de 18 ans.

Pharmacocinétique de population : Une analyse pharmacocinétique depopulation a été réalisée en utilisant des concentrations plasmatiquespro­venant de cinq études cliniques. Alors que le poids et la race constituaientdes covariables statistiquement significatifs dans le modèle de clairance, seulle facteur poids a été cliniquement significatif. La clairance a augmenté enfonction du poids, une variation entre 17,7 et 24,8 L/h étant attendue pourune gamme de poids allant de 44 à 155 kg. La clairance de la créatinine(su­périeure à 34 ml/min) n’a pas modifié la clairance de laribavirine.

Passage dans le liquide séminal : Le passage de la ribavirine dans leliquide séminal a été étudié. Les concentrations de ribavirine dans leliquide séminal sont environ deux fois supérieures à celles observées dansle sérum. Cependant, l’exposition systémique à la ribavirine d’unepartenaire après un rapport sexuel avec un patient traité, a été estimée etdemeure très limitée par rapport aux concentrations plasmatiquesthé­rapeutiques de la ribavirine.

5.3. Données de sécurité préclinique

La ribavirine est embryotoxique et/ou tératogène, à des doses trèsinférieures à celles recommandées chez l'homme, chez toutes les espècesanimales chez lesquelles les études ont été conduites. Des malformations ducrâne, du palais, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et dutractus gastro-intestinal ont été observées. L'incidence et la sévéritédes effets tératogènes ont augmenté avec la dose de ribavirine. La survie desfœtus et de la descendance était réduite.

Les hématies ont constitué la cible principale de la toxicité de laribavirine dans les études chez l'animal en particulier chez le chien et lesinge. Une anémie s'observe peu après le début de l'administration, mais estrapidement réversible à l'arrêt du traitement. Une anémie hypoplasique aété observée uniquement chez le rat à la dose élevée de 160 mg/kg/jourdans une étude de toxicité subaiguë.

Une leucopénie et/ou une lymphopénie ont été observées de manièrerégulière dans les études de toxicité par administration réitérée chez lechien et les rongeurs, et de façon transitoire chez le singe lors d'une étudede toxicité subaiguë. Les études de toxicité par administration réitéréechez le rat ont montré une déplétion lymphocytaire dans le thymus et/ou unedéplétion des zones des ganglions lymphatiques mésentériques et des zonesspléniques dépendantes du thymus (manchon lymphoïde périartériel, pulpeblanche). Après administration réitérée de ribavirine chez le chien, uneaugmentation de la dilatation et de la nécrose des cryptes du duodénum a étéobservée, ainsi qu'une inflammation du petit intestin et une érosion del'iléon.

Dans les études par administration réitérée conduites chez la souris pourdéterminer les effets de la ribavirine sur les testicules et le sperme, desanomalies du sperme ont été observées à des doses très inférieures auxdoses thérapeutiques. A l'arrêt du traitement, la toxicité testiculaire dela ribavirine a pratiquement disparu en un ou deux cycles despermatogenèse.

Les études de génotoxicité ont démontré que la ribavirine possède unecertaine activité génotoxique. La ribavirine a été active sur l'essai detransformation in vitro. Une activité génotoxique a également été observéelors du test du micronoyau chez la souris (in vivo). Un essai de dominant létalchez le rat a été négatif, ce qui indique que si des mutations surviennentchez le rat, elles ne sont pas transmises par les gamètes mâles. La ribavirineest potentiellement cancérogène chez l'homme.

L'administration conjointe de la ribavirine et du peginterféron alfa-2a n'apas eu d'effet toxique inattendu chez le singe. La principale modification liéeau traitement était une anémie légère à modérée, réversible, dont lasévérité était supérieure à celle observée avec chacune des substancesutilisées seules.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Amidon de maïs prégélatinisé

Carboxyméthylamidon sodique (type A)

Cellulose microcristalline

Amidon de maïs

Stéarate de magnésium

Pelliculage :

Hypromellose

Talc

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

Triacétine

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14 ou 56 comprimés en flacon de polyéthylène haute densité muni d'unefermeture de sécurité enfant en polypropylène.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ROCHE

30, COURS DE L’ILE SEGUIN

92100 BOULOGNE-BILLANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 377 795 3 1 : 14 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 377 797 6 0 : 56 comprimés en flacon (PEHD)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle, réservée auxspécialistes et/ou services spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie,mé­decine interne ou infectiologie.

Renouvellement non restreint.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement: Le médecin devra mentionner sur l'ordonnance qu'il a donné aux patientscomme aux patientes, toutes les informations concernant les risques liés à uneéventuelle grossesse, et, pour les femmes traitées, que les tests de grossessetels que précisés dans le résumé des caractéristiques du produit ont étéréalisés.

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