CORDARONE 150 mg/3 ml, solution injectable en ampoule (IV) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CORDARONE 150 mg/3 ml, solution injectable en ampoule (IV)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrated'a­miodarone....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...150 mg

Pour une ampoule de 3 ml.

Excipient à effet notoire : alcool benzylique 60 mg par ampoule de 3 ml(voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Troubles du rythme graves lorsque la voie orale n'est pas adaptée,notamment :

· Troubles du rythme auriculaire avec rythme ventriculaire ra­pide

· Tachycardies du syndrome de Wolf Parkinson White.

· Troubles du rythme ventriculaire documentés symptomatiques etinvalidants.

Réanimation cardiorespiratoire en cas d'arrêt cardiaque lié à unefibrillation ventriculaire résistante aux chocs électriques externes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Pour des raisons galéniques, il ne faut pas utiliser de concentration­sinférieures à 2 ampoules dans 500 ml. Utiliser exclusivement le sérumglucosé isotonique.

N'ajouter aucun autre produit dans le liquide de perfusion.

L’amiodarone doit être administrée par voie veineuse centrale, àl'exception de la réanimation cardiorespiratoire en cas d'arrêt cardiaque liéà une fibrillation ventriculaire résistante aux chocs électriques externesoù, en l'absence de voie veineuse centrale, la voie périphérique pourra êtreutilisée (voir 4.4 « Mises en garde et précautions d'emploi »).

Troubles du rythme graves lorsque la voie orale n'est pas adaptée, àl'exception de la réanimation cardiorespiratoire en cas d'arrêt cardiaque liéà une fibrillation ventriculaire résistante aux chocs électriquesex­ternes :

Perfusion par voie veineuse centrale

· Traitement d'attaque : en moyenne 5 mg/kg dans du sérum glucosé depréférence à la seringue électrique, passés en 20 minutes à 2 heures etrenouvelables 2 à 3 fois par 24 heures.

L'action est de courte durée, nécessitant de poursuivre la perfusion.

· Traitement d'entretien : 10 à 20 mg/kg/j (en moyenne 600 à800 mg/24h, jusqu'à 1,2 g/24 h) dans 250 ml de sérum glucosé pendantquelqu­es jours.

Prendre le relais par la voie orale (3 comprimés par jour) dès le premierjour de la perfusion. Cette posologie pourra être portée à 4, voire5 comprimés par jour.

Réanimation cardiorespiratoire en cas d'arrêt cardiaque lié à unefibrillation ventriculaire résistante aux chocs électriques externes.

Concernant la voie d'abord et compte-tenu également de la situation danslaquelle s'applique cette indication, l'utilisation d'un cathéter veineuxcentral est préconisée si celui-ci est immédiatement disponible; sinonl'adminis­tration peut être faite par voie veineuse périphérique en utilisantune veine périphérique aussi grosse et avec un flux aussi important quepossible.

· La dose intraveineuse initiale est de 300 mg (ou 5 mg/kg) dilués dans20 ml de sérum glucosé à 5 % et injectés rapidement.

· Une administration intraveineuse supplémentaire de 150 mg (ou2,5 mg/kg) pourra être envisagée en cas de persistance de la fibrillationven­triculaire.

· Ne pas ajouter d'autre produit dans la seringue.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’amiodarone chez l’enfant n’ontpas été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques5.1 et 5­.2.

En raison de la présence d’alcool benzylique, l’administrati­onintraveineu­se d’amiodarone doit être faite avec prudence chez lesnouveau-nés et les enfants de moins de 3 ans (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· bradycardie sinusale et blocs sino-auriculaires non appareillés;

· maladie du sinus non appareillée (risque d’arrêt sinusal);

· troubles conductifs auriculoventri­culaires de haut degré nonappareillés;

· hyperthyroïdie en raison de sa possible aggravation par l'amiodarone;

· hypersensibilité connue à l'iode, à l’amiodarone ou à l'un desexcipients;

· collapsus cardiovasculaire;

· hypotension artérielle sévère;

· les 2èmes et 3èmes trimestres de la grossesse;

· allaitement;

· en association avec :

o les médicaments torsadogènes (sauf antiparasitaires, neuroleptiques etméthadone) :

§ les antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide),

§ les antiarythmiques de classe III (sotalol, dofétilide, ibutilide),

§ autres médicaments tels que : arsénieux, bépridil, cisapride,cita­lopram, escitalopram, diphémanil, dompéridone, dolasétron IV,dronédarone, érythromycine IV, lévofloxacine, méquitazine, mizolastine,mo­xifloxacine, prucalopride, spiramycine IV, torémifène, vincamine IV (voirrubrique 4.5)

o le télaprévir,

o le cobicistat.

Ces contre-indications ne s'appliquent pas lorsque l'amiodarone est utiliséedans la réanimation cardiorespiratoire en cas d'arrêt cardiaque lié à unefibrillation ventriculaire résistante aux chocs électriques externes.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Liées à la voie d’administration

Perfusion par voie veineuse centrale : Troubles du rythme graves lorsque lavoie orale n'est pas adaptée, à l'exception de la réanimationcar­diorespiratoi­re en cas d'arrêt cardiaque lié à une fibrillationven­triculaire résistante aux chocs électriques externes.

L'amiodarone injectable doit être administrée par voie veineuse centrale.En effet, l'administration par la voie veineuse périphérique peut êtreresponsable d'effets locaux à type de veinite. L'amiodarone injectable ne doitêtre utilisée qu'en perfusion.

En effet, l'injection intraveineuse directe même très lente peut aggraverune hypotension, une insuffisance cardiaque ou une insuffisance respiratoiresévère (voir rubrique 4.8).

Réanimation cardiorespiratoire en cas d'arrêt cardiaque lié à unefibrillation ventriculaire résistante aux chocs électriques externes.

· L'administration par voie veineuse périphérique est généralementdé­conseillée en raison des risques hémodynamiques encourus (hypotensionsévère, collapsus circulatoire) ; la perfusion par voie veineuse centrale doitêtre utilisée dès lors qu'elle est possible.

· L'utilisation d'un cathéter veineux central est préconisée si celui-ciest immédiatement disponible ; sinon l'administration peut être faite par voieveineuse périphérique en utilisant une veine périphérique aussi grosse etavec un flux aussi important que possible.

· Un monitoring en unités de soins intensifs sous contrôle continu de lapression artérielle et de l'ECG doit être effectué dès que possible.

· Ne pas ajouter d'autre produit dans la seringue.

· Si le traitement par amiodarone doit être poursuivi, il doit êtreadministré en perfusion et par voie veineuse centrale, sous contrôle continude la pression artérielle et de l'ECG.

Liées à l'amiodarone

La prise d’amiodarone est déconseillée avec la ciclosporine, le diltiazem(voie injectable) et le vérapamil (voie injectable), certains antiparasitai­res(halofantri­ne, luméfantrine et pentamidine), certains neuroleptiques(a­misulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupentixol,flup­hénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone,pi­potiazine, sertindole, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopenthixol), lesfluoroquinolones (autres que lévofloxacine et moxifloxacine), les laxatifsstimulants, la méthadone, et le fingolimod (voir rubrique 4.5).

Effets cardiaques

· La survenue d'un nouveau trouble du rythme ou l'aggravation d'un troubledu rythme préexistant et traité, a été rapportée (voir rubrique 4.8).

· Un tel effet arythmogène est possible en particulier en présence defacteurs favorisant l'allongement de l'intervalle QT tels que certainesasso­ciations médicamenteuses et/ou l'existence d'une hypokaliémie (voirrubriques 4.5 et 4.8). Le risque d'induire des torsades de pointes sousamiodarone apparaît moindre à degré égal d'allongement de l'intervallequ'avec d'autre anti-arythmiques.

Réactions cutanées sévères

Des réactions cutanées comme le syndrome de Stevens-Johnson et le syndromede Lyell (nécrolyse épidermique toxique) pouvant mettre en jeu le pronosticvital ou pouvant être d’évolution fatale peuvent survenir. Si des symptômesou signes évocateurs de ces syndromes apparaissent (comme une éruptioncutanée évolutive avec des bulles ou des lésions des muqueuses), letraitement par l’amiodarone doit être immédiatement arrêté.

Manifestations oculaires

En cas de vision trouble ou de baisse de l'acuité visuelle, un examenophtalmo­logique complet incluant un fond d'œil doit être rapidement pratiqué.L'arrêt de l'amiodarone est requis en cas d'apparition d'une neuropathie ounévrite optique due à l'amiodarone en raison d'un risque potentield'évo­lution vers la cécité (voir rubrique 4.8)

Bradycardie sévère et troubles de la conduction

Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction mettant enjeu le pronostic vital ont été observés avec des médicaments contenant dusofosbuvir en association avec l’amiodarone.

La bradycardie s’est généralement produite dans un délai de quelquesheures à quelques jours, mais des cas avec un délai d’apparition plus longont été observés, pour la plupart jusqu’à 2 semaines aprèsl’initiation du traitement anti-VHC.

L’amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par desmédicaments contenant du sofosbuvir qu’en cas d’intolérance ou decontre-indication aux autres traitements anti-arythmiques.

Si l’utilisation concomitante de l’amiodarone est jugée nécessaire, ilest recommandé que les patients soient soumis à une surveillance cardiaque enmilieu hospitalier pendant les 48 premières heures de co-administration, à lasuite de quoi une surveillance en consultation externe ou une auto-surveillancedu rythme cardiaque doit être effectuée quotidiennement pendant au moins les2 premières semaines de traitement.

Compte tenu de la longue demi-vie de l’amiodarone, une surveillancecar­diaque comme indiqué ci-dessus doit également être effectuée chez lespatients qui ont arrêté l’amiodarone au cours des derniers mois et quidoivent débuter un traitement par des médicaments contenant du sofosbuvir.

Tous les patients utilisant actuellement ou ayant récemment utilisé del’amiodarone en association avec des médicaments contenant du sofosbuvirdoivent être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de laconduction et ils doivent être informés de la nécessité de consulter unmédecin en urgence s’ils ressentent ces symptômes.

Manifestations pulmonaires

Quelques cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés sousamiodarone injectable. L'apparition d'une dyspnée ou d'une toux sèche isoléeou associée à une altération de l'état général, doit faire évoquer unetoxicité pulmonaire telle qu'une pneumopathie interstitielle et impose uncontrôle radiologique (voir rubrique 4.8).

Par ailleurs, quelques cas de détresse respiratoire aiguë ont étéobservés dans les suites immédiates d'interventions chirurgicales chez lespatients traités par amiodarone. En conséquence, une surveillance étroite estrecommandée lors de la ventilation artificielle de ces patients.

Manifestations hépatiques

Une insuffisance hépatocellulaire sévère, d'évolution parfois fatale,peut survenir dans les 24 heures suivant le début du traitement par amiodaroneinjec­table. La surveillance de la fonction hépatique est recommandée en débutde traitement puis de façon régulière au cours du traitement par l'amiodarone(voir rubrique 4.8)

Liées aux excipients :

Ce médicament contient 60 mg d’alcool benzylique par ampoule de3 ml.

L’alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.

L’administration intraveineuse d’alcool benzylique a été associée àdes effets indésirables graves et à des décès chez des nouveau-nés («syndrome de suffocation »). La quantité minimale d’alcool benzyliquesus­ceptible d’entraîner une toxicité n’est pas connue, avec un risqueaccru chez les jeunes enfants en raison d’une accumulation.

Les quantités élevées d’alcool benzylique doivent être utilisés avecprudence et en cas de nécessité uniquement, en particulier chez les personnesatteintes d’insuffisance hépatique ou rénale et durant la grossesse etl’allaitement, en raison du risque d’accumulation et de toxicité (acidosemétabo­lique).

Pour les effets sur la grossesse et l’allaitement, voir rubrique 4.6.

· Perturbations électrolytiques, en particulier hypokaliémie : il estimportant de prendre en compte les situations pouvant être associées à unehypokaliémie, cette dernière pouvant favoriser la survenue d'effetsproaryt­hmiques.

L'hypokaliémie sera corrigée avant l'administration d'amiodarone.

· A l'exception des situations d'urgence, l'amiodarone injectable ne doitêtre utilisée qu'en milieu hospitalier spécialisé et sous surveillancecon­tinue (ECG, TA).

Anesthésie

Avant chirurgie, l’anesthésiste doit être informé que le patient esttraité par amiodarone.

Le traitement chronique par amiodarone est susceptible de s’additionner, entermes d’effets indésirables, au risque hémodynamique des anesthésiques,gé­néraux ou locaux. Ils concernent, en particulier, les effets bradycardisantset hypotenseurs, la baisse du débit cardiaque et des troubles de laconduction.

L'association (voir rubrique 4.5) avec les bêta-bloquants autres que lesotalol (association contre-indiquée), et l'esmolol (association nécessitantdes précautions d'emploi), le vérapamil et le diltiazem ne sera envisagée quedans la prévention des troubles du rythme ventriculaire menaçant le pronosticvital et en réanimation cardiorespiratoire en cas d'arrêt cardiaque lié àune fibrillation ventriculaire résistante aux chocs électriques externes.

Transplantation

Dans les études rétrospectives, l'utilisation d'amiodarone chez le receveurde greffe avant la transplantation cardiaque a été associée à un risqueaccru de dysfonctionnement primaire du greffon (DPI).

Le DPI est une complication potentiellement mortelle de la transplantati­oncardiaque qui se manifeste par un dysfonctionnement gauche, droit oubiventriculaire survenant dans les 24 premières heures de la greffe et pourlequel il n’y a pas de cause secondaire identifiable (voir rubrique 4.8). UnDPI grave peut être irréversible.

Pour les patients figurant sur la liste d'attente d'une transplantati­oncardiaque, il convient d'utiliser un autre médicament antiarythmique dès quepossible avant la greffe.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments antiarythmiques

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l’automatisme, de laconduction et de la contractilité cardiaques.

L’association d’antiarythmiques de classes différentes peut apporter uneffet thérapeutique bénéfique, mais s’avère le plus souvent trèsdélicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle del’ECG. L’association d’antiarythmiques donnant des torsades de pointes(amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol…) est contre-indiquée.

L’association d’antiarythmiques de même classe est déconseillée, saufcas exceptionnel, en raison du risque accru d’effets indésirablescar­diaques.

L’association à des médicaments ayant des propriétés inotropesnégatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conductionauriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique etun contrôle de l’ECG.

Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certainnombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (cf.médicaments hypokaliémants) est un facteur favorisant, de même que labradycardie (cf. médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistant del'intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments concernés sont notamment des antiarythmiques de classe Iaet III, certains neuroleptiques.

Pour le dolasétron, l’érythromycine, la spiramycine et la vincamine,seules les formes administrées par voie intraveineuse sont concernées parcette interaction.

L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicamenttor­sadogène est contre-indiquée en règle générale.

Toutefois, certains d’entre eux, en raison de leur caractèreincon­tournable, font exception à la régle, en étant seulement déconseillésavec les torsadogènes. Il s’agit de :

· la méthadone,

· des antiparasitaires (halofantrine, luméfantrine, pentamidine),

· des neuroleptiques.

Médicaments bradycardisants

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C’est le casnotamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, de certainsantia­rythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, desdigitaliques, de la pilocarpine, des anticholinesté­rasiques…etc.

Effets de l’amiodarone sur d’autres médicaments

L’amiodarone et/ou son métabolite, la deséthylamiodarone, inhibe leCYP1A1, le CYP1A2, le CYP3A4, le CYP2C9, le CYP2D6 et la glycoprotéine P, etpeut augmenter l’exposition de leurs substrats.

En raison de la longue durée d’action de l’amiodarone, ces interactionspeuvent être observées pendant plusieurs mois après l’arrêt del’amiodarone.

Effets d’autres médicaments sur l’amiodarone

Les inhibiteurs du CYP3A4 et CYP2C8 peuvent potentiellement inhiber lemétabolisme de l’amiodarone et augmenter son exposition.

Il est recommandé d’éviter les inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple le jusde pamplemousse et certains médicaments) au cours d’un traitement paramiodarone.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe (saufantipara­sitaires, neuroleptiques et méthadone, voir associationsdé­conseillées),

· antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide),

· antiarythmiques de classe III (dofétilide, ibutilide, sotalol),

· autres médicaments tels que : arsénieux, bépridil, cisapride,cita­lopram, escitalopram, diphémanil, dolasétron IV, dompéridone,dro­nédarone, érythromycine IV, lévofloxacine, méquitazine, mizolastine,mo­xifloxacine, prucalopride, spiramycine IV, torémifène, vincamine IV

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Télaprévir

Troubles de l'automatisme et de la conduction cardiaque avec risque debradycardie excessive.

+ Cobicistat

Risque de majoration des effets indésirables de l’amiodarone pardiminution de son métabolisme.

+ Sofosbuvir

La co-administration d’amiodarone avec des traitements contenant dusofosbuvir peut entraîner une bradycardie symptomatique grave. N’utiliser quesi aucun traitement alternatif n’est disponible. Une surveillance étroite estrecommandée en cas de co-administration de ces médicaments (voirrubrique 4.4).

+ Substrats du CYP3A4

L’amiodarone, inhibiteur du CYP 3A4, augmente les concentration­splasmatiques des substrats du CYP3A4, pouvant conduire à une possibleaugmen­tation de leur toxicité.

+ Ciclosporine

Augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine, par diminution deson métabolisme hépatique, avec risque d'effets néphrotoxiques.

Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine, contrôle de la fonctionrénale et adaptation de la posologie de la ciclosporine pendant le traitementpar l'amiodarone.

+ Diltiazem injectable

Risque de bradycardie et de bloc auriculoventri­culaire.

Si cette association ne peut être évitée, surveillance clinique étroiteet ECG continue.

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquencesfa­tales. Les bêta-bloquants sont d’autant plus à risque qu’ils empêchentles mécanismes de compensation adrénergique.

Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant lapremière dose.

+ Vérapamil injectable

Risque de bradycardie ou de bloc auriculoventri­culaire.

Si cette association ne peut être évitée, surveillance clinique étroiteet ECG continue.

+ Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes(halofan­trine, luméfantrine, pentamidine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements. Sil'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillanceECG monitorée.

+ Neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes (amisulpride,chlor­promazine, cyamémazine, dropéridol, flupentixol, fluphénazine,ha­lopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine,ser­tindole, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopenthixol).

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Méthadone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Fluoroquinolones autres que lévofloxacine et moxifloxacine (associationscontre indiquées) :

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Laxatifs stimulants

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes (l’hypokaliémie est un facteur favorisant).

Corriger toute hypokaliémie avant d’administrer le produit et réaliserune surveillance clinique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Fidaxomicine

Augmentation des concentrations plasmatiques de la fidaxomicine.

+ Substrats de la P-gp

L’amiodarone est un inhibiteur de la P-gp. La co-administration avec dessubstrats de la P-gp peut entraîner une augmentation de leur exposition.

+ Digitaliques

Dépression de l'automatisme (bradycardie excessive) et troubles de laconduction auriculoventri­culaire.

En cas d'utilisation de la digoxine, augmentation de la digoxinémie pardiminution de la clairance de la digoxine.

Surveillance clinique et ECG, et s'il y a lieu, contrôler la digoxinémie etadapter la posologie de la digoxine.

+ Dabigatran

Augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec majorationdu risque de saignement.

Dans l’indication post-chirurgicale : surveillance clinique et adaptationde la posologie du dabigatran si nécessaire, sans excéder 150 mg/j.

+ Substrats du CYP2C9

L’amiodarone augmente les concentrations des substrats du CYP2C9 tels queles antivitamines K et la phénytoïne.

+ Antivitamines K

Augmentation de l'effet de l’antivitamine K et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation de la posologie del’antivitamine K pendant le traitement par l'amiodarone et 8 jours aprèsson arrêt.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne avec signesde surdosage, en particulier neurologiques (diminution du métabolismehé­patique de la phénytoïne).

Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques dephénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie.

+ Substrats du CYP2D6

· Flécaïnide

L’amiodarone augmente les concentrations plasmatiques de la flécaïnidepar inhibition du cytochrome CYP2D6. La posologie de la flécaïnide doit êtreajustée.

+ Substrats du CYP3A4

L’amiodarone, inhibiteur du CYP3A4, augmente les concentration­splasmatiques des substrats de ce cytochrome, pouvant conduire à une possibleaugmen­tation de leur toxicité.

+ Statines (simvastatine, atorvastatine, lovastatine)

Le risque de toxicité musculaire (ex. rhabdomyolyse) est augmenté lors del’administration concomitante d’amiodarone avec les statines métaboliséespar le CYP3A4. Il est recommandé d’utiliser une autre statine non concernéepar ce type d’interaction.

+ Autres molécules métabolisées par le CYP3A4 (lidocaïne, tacrolimus,sil­dénafil, midazolam, dihydroergotamine, ergotamine, colchicine,tri­azolam) :

L’amiodarone, inhibiteur du CYP3A4, augmente les concentration­splasmatiques de ces molécules pouvant conduire à une possible augmentation deleur toxicité.

+ Lidocaïne

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de lidocaïne, avecpossibilité d’effets indésirables neurologiques et cardiaques, pardiminution de son métabolisme hépatique par l’amiodarone.

Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle des concentration­splasmatiques de lidocaïne. Si besoin, adaptation de la posologie de lalidocaïne pendant le traitement par amiodarone et après son arrêt.

+ Tacrolimus

Augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus par inhibition de sonmétabolisme par l’amiodarone.

Dosage des concentrations sanguines de tacrolimus, contrôle de la fonctionrénale et adaptation de la posologie de tacrolimus pendant l’association età l’arrêt de l’amiodarone

+ Bêtabloquants (sauf esmolol et sotalol)

Troubles de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismessym­pathiques compensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

+ Bêtabloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol,mé­toprolol, nébivolol)

Troubles de l'automatisme et de la conduction cardiaque avec risque debradycardie excessive.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et ECG régulière.

+ Esmolol

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction(sup­pression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

+ Diltiazem per os

Risque de bradycardie ou de bloc auriculoventri­culaire, notamment chez lespersonnes âgées.

Surveillance clinique et ECG.

+ Vérapamil per os

Risque de bradycardie ou de bloc auriculoventri­culaire, notamment chez lespersonnes âgées. Surveillance clinique et ECG.

+ Certains macrolides (azithromycine, clarithromycine, roxithromycine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Hypokaliémiants : diurétiques hypokaliémiants (seuls ou associés),ampho­téricine B (voie IV), glucocorticoïdes (voie générale),tétra­cosactide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes (l’hypokaliémie est un facteur favorisant).

Corriger toute hypokaliémie avant d’administrer le produit et réaliserune surveillance clinique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Bradycardisants

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Orlistat

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'amiodarone et deson métabolite actif.

Surveillance clinique et, si besoin, ECG.

+ Tamsulosine

Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, parinhibition de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la tamsulosine pendantle traitement par l’inhibiteur enzymatique et après son arrêt, le caséchéant.

+ Voriconazole

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes, par possible diminution du métabolisme de l’amiodarone.

Surveillance clinique et ECG, et adaptation éventuelle de la posologie del’amiodarone.

+ Pilocarpine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants)

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l'animal n’ont pas mis en évidence d’effettératogène. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effetmalformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour,les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sontrévélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduitessur deux espèces.

En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif de l’amiodaronelor­squ’elle est administrée au premier trimestre de la grossesse.

La thyroïde fœtale commençant à fixer l’iode à partir de 14 semainesd’a­ménorrhée, aucun retentissement sur la thyroïde fœtale n’est attenduen cas d’administrations préalables.

Une surcharge iodée avec l’utilisation de ce produit passé ce terme, peutentraîner une hypothyroïdie fœtale, biologique ou même clinique(goitre).

En conséquence, l’utilisation de ce médicament est contre-indiquée àpartir du 2ème trimestre.

Par ailleurs, l’alcool benzylique passant la barrière placentaire, lesquantités élevées d’alcool benzylique doivent être utilisés avec prudenceet uniquement en cas de nécessité, pendant la grossesse et l’allaitement, enraison du risque d’accumulation et de toxicité (acidose métabolique).

L’amiodarone et son métabolite, ainsi que l’iode, passent dans le laità des concentrations supérieures au plasma maternel. En raison du risqued’hypot­hyroïdie chez le nourrisson, l’allaitement est contre-indiqué encas de traitement par ce médicament.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables ont été classés par système-organe et parfréquence selon les conventions suivantes :

Très fréquemment (≥ 10 %); fréquemment (≥ 1 %, < 10 %); peufréquemment (≥ 0,1 %, < 1 %); rarement (≥ 0,01 %, < 0,1 %); trèsrarement (< 0,01 % ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée surla base des données disponibles).

Fréquemment :

Bradycardie.

Très rarement :

Bradycardie marquée, plus exceptionnellement arrêt sinusal, rapportés danscertains cas notamment chez les sujets âgés,

Effet proarythmique.

Fréquence indéterminée :

Torsades de pointes (voir rubriques 4.4 et 4.5)

Très fréquemment :

Nausées.

Fréquence indéterminée

Pancréatite (aiguë).

Fréquemment :

Possible réaction inflammatoire à type de veinite en cas d'administrati­onveineuse périphérique directe, réactions au site d'injection telles quedouleur, érythème, œdème, nécrose, extravasation, infiltration,in­flammation, phlébite et cellulite.

Des cas d'atteintes hépatiques ont été rapportés. Ces cas ont étédiagnostiqués par l'élévation des transaminases sériques.

En effet, ont été rapportés :

Très rarement :

Elévation des transaminases, isolée et généralement modérée (1,5 foisà 3 fois la normale) régressant après réduction posologique, voirespontanément;

Atteinte hépatique aiguë avec hypertransami­nasémie et/ou ictère,d'évolution parfois fatale, nécessitant l'arrêt du traitement.

Atteinte hépatique chronique lors de traitements prolongés (par voieorale). L'histologie est celle d'une hépatite pseudo-alcoolique. La discrétiondu tableau clinique et biologique (hépatomégalie inconstante,hy­pertransamina­sémie entre 1,5 et 5 fois la normale) justifie lasurveillance régulière de la fonction hépatique. Une hypertransami­nasémie,même modérée, survenant après un traitement de plus de 6 mois doit faireévoquer le diagnostic d'atteinte hépatique chronique. Les troubles cliniqueset biologiques régressent habituellement après arrêt du traitement. Quelquescas d'évolution irréversible ont été rapportés.

Très rarement :

Choc anaphylactique.

Fréquence indéterminée :

Des cas d'angioedèmes et/ou d’urticaire ont été rapportés.

Très fréquemment

Manifestations thyroïdiennes : En dehors de tout signe clinique dedysthyroïdie, une hormonémie thyroïdienne « dissociée » (augmentation deT4, T3 normale ou légèrement abaissée) ne justifie pas l'arrêt dutraitement.

Fréquemment

Manifestations thyroïdiennes : Les hypothyroïdies revêtent une formeclassique : prise de poids, frilosité, apathie, somnolence ; l'élévationfranche de la TSH signe le diagnostic. L'arrêt de l'administration entraîne leretour progressif à l'euthyroïdie dans un délai de 1 à 3 mois ; cet arrêtn'est pas impératif : si l'indication le justifie, l'amiodarone peut êtrepoursuivie en associant une opothérapie substitutive à base de L-thyroxine, laTSH constituant un guide posologique.

Les hyperthyroïdies sont plus trompeuses : pauci-symptomatiques (légeramaigris­sement inexpliqué, atténuation de l'efficacité antiangoreuse et/ouantiaryt­hmique) ; formes psychiatriques du sujet âgé, voirethyréoto­xicose.

L'effondrement de la TSH ultrasensible permet d'affirmer le diagnostic.L'arrêt de l'amiodarone est impératif : il suffit habituellement à amorcer,dans un délai de 3–4 semaines, la guérison clinique. Les cas graves pouvantentraîner le décès du patient, nécessitent une mise en route en urgenced’un traitement adapté.

Lorsque la thyréotoxicose est préoccupante, en elle-même ou du fait de sonretentissement sur un équilibre myocardique précaire, l'efficacitéin­constante des antithyroïdiens de synthèse conduit à préconiser unecorticothérapie franche (1 mg/kg) et suffisamment prolongée (3 mois). Descas d’hyperthyroïdies ont été rapportés jusqu’à plusieurs mois aprèsl’arrêt de l’amiodarone.

Très rarement :

Syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH)

Très rarement :

Hypertension intracrânienne bénigne (pseudo tumor cerebri).

Très rarement :

Pneumopathie interstitielle ou fibrose parfois fatale

Syndromes de détresse respiratoire aiguë, généralement associée à unepneumopathie interstitielle, d'évolution parfois fatale, parfois immédiatementau décours d'un acte chirurgical (une possible interaction avec de fortes dosesd'oxygène a été évoquée). L'arrêt de l'amiodarone doit être envisagé etl'intérêt des corticostéroïdes pris en considération (cf.rubrique 4.4).

Bronchospasme et/ou apnée en cas d'insuffisance respiratoire sévère,notamment chez les asthmatiques.

Très rarement :

Sueurs, alopécie.

Fréquent :

Eczéma.

Fréquence indéterminée :

Réactions cutanées sévères telles que syndrome de Lyell (nécrolyseépi­dermique toxique)/ syndrome de Stevens-Johnson, dermatite bulleuse, syndromede DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse).

Fréquence indéterminée :

Neuropathie optique/ névrite optique pouvant entrainer la cécité.

Fréquemment :

Baisse tensionnelle, généralement modérée et transitoire. Des casd'hypotension sévère ou de collapsus ont été rapportés en particulieraprès surdosage ou administration trop rapide.

Très rarement :

Bouffées de chaleur.

Fréquence indéterminée

Douleurs lombaires, douleurs dorsales.

Fréquence indéterminée :

Neutropénie, agranulocytose.

Fréquence indéterminée :

Délire (y compris confusion).

Fréquence indéterminée :

Baisse de la libido.

Fréquence indéterminée :

Dysfonctionnement primaire du greffon potentiellement mortel aprèstransplan­tation cardiaque (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'ingestion aiguë de fortes doses d'amiodarone est peu documentée. Quelquescas de bradycardie sinusale, de troubles du rythme ventriculaires, notamment detorsades de pointe et d'atteinte hépatique ont été rapportés. Le traitementdoit être symptomatique. Compte tenu de la cinétique du produit, unesurveillance suffisamment prolongée, notamment cardiaque, est recommandée.

L'amiodarone et ses métabolites ne sont pas dialysables.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIARYTHMIQUE CLASSE III, Code ATC :C01BD01.

· Allongement de la phase 3 du potentiel d'action des cellules cardiaquessans modification de sa hauteur ni de sa vitesse d'ascension (classe III deVaughan Williams). L'allongement isolé de la phase 3 du potentiel d'actionrésulte d'un ralentissement du courant potassique sans modification descourants sodique et calcique ;

· effet bradycardisant par diminution de l'automatisme sinusal. Cet effetn'est pas antagonisé par l'atropine;

· effet antiadrénergique non compétitif alpha et bêta;

· ralentissement de la conduction sino-auriculaire, auriculaire et nodaled'autant plus marqué que le rythme est plus rapide;

· pas de modification de la conduction au niveau ventriculaire;

· augmentation des périodes réfractaires et diminution de l'excitabilité­myocardique à l'étage auriculaire, nodal et ventriculaire;

· ralentissement de la conduction et allongement des périodes réfractairesdans les voies accessoires auriculo-ventriculaires.

· absence d'effet inotrope négatif.

L'efficacité et la tolérance de l'amiodarone IV chez les patients ayantprésenté, en dehors de l'hôpital, un arrêt cardiaque lié à unefibrillation ventriculaire résistante aux chocs électriques externes ont étéévaluées dans deux études en double aveugle : l'étude ARREST, comparantl'ami­odarone au placebo, et l'étude ALIVE, comparant l'amiodarone à lalidocaïne.

Le critère principal d'évaluation de ces deux études était le taux depatients encore vivants au moment de leur admission en service hospitalier.

· Dans l'étude ARREST, 504 patients ayant présenté, en dehors del'hôpital, un arrêt cardiaque secondaire à une fibrillation ventriculaire ouune tachycardie ventriculaire avec absence de pouls résistant à au moins3 tentatives de défibrillation et à l'adrénaline, ont été randomisés dans2 groupes et ont reçu soit 300 mg d'amiodarone dilués dans 20 ml de sérumglucosé à 5 % et injectés rapidement par voie veineuse périphérique(246 pa­tients) soit un placebo (258 patients). Chez les 197 patients (39 %)vivants lors de l'admission à l'hôpital, l'amiodarone a augmenté de façonsignificative la probabilité d'être réanimé et admis en service hospitalier: 44 % dans le groupe amiodarone et 34 % dans le groupe placebo (p= 0,03).

Après ajustement des autres facteurs prédictifs d'évolution, l'odds ratioajusté pour la survie après l'admission était de 1,6 dans le groupeamiodarone comparé au groupe placebo (IC 95 % : 1,1 à 2,4; p = 0,02). Unplus grand nombre de patients a présenté une hypotension (59 % versus 48 %,p = 0,04) ou une bradycardie (41 % versus 25 %, p = 0,004) dans le groupeamiodarone que dans le groupe placebo.

· Dans l'étude ALIVE, 347 patients ayant présenté une fibrillationven­triculaire résistant à 3 tentatives de défibrillation, à l'adrénaline,puis à une nouvelle tentative de défibrillation, ou qui ont rechuté aprèsune défibrillation initialement efficace, ont été randomisés dans le grouperecevant de l'amiodarone (5 mg/kg de poids corporel estimé dilués dans 30 mlde sérum glucosé à 5 %) et un placebo de lidocaïne, ou dans le grouperecevant de la lidocaïne (1,5 mg/kg à la concentration de 10 mg par ml) etun placebo d'amiodarone contenant le même solvant (polysorbate 80).

Parmi les 347 patients inclus, l'amiodarone a augmenté significativement laprobabilité d'être réanimé et admis à l'hôpital : 22,8 % dans le groupeamiodarone (41 patients sur 180) et 12 % dans le groupe lidocaïne(20 pa­tients sur 167), p = 0,009. Après ajustement des autres facteurssuscep­tibles d'influer sur la probabilité de survivre, l'odds ratio ajustépour la survie à l'admission à l'hôpital était de 2,49 chez les patientsrecevant de l'amiodarone (IC 95 % : 1,28 à 4,85, p = 0,007) comparé auxpatients recevant la lidocaïne. Il n'y a pas eu de différence entre les2 groupes de traitement en ce qui concerne le nombre de patients ayantnécessité la prise en charge d'une bradycardie par l'atropine ou de lapression artérielle par la dopamine, ni en ce qui concerne le nombre depatients ayant reçu de la lidocaïne (en plus des traitements faisant l'objetde l'étude).

Le nombre de patients ayant présenté une asystolie à la suite de ladéfibrillation et de l'administration du traitement étudié étaitsignifica­tivement plus élevé dans le groupe recevant la lidocaïne (28,9 %)que dans le groupe recevant l'amiodarone (18,4 %), p = 0,04.

Aucune étude clinique contrôlée n’a été réalisée chez l’enfant.Dans les études publiées, la tolérance de l’amiodarone a été évaluéechez 1118 enfants présentant des arythmies variées.

Dans des essais cliniques pédiatriques, les doses suivantes ont étéutilisées :

· traitement d’attaque : 5 mg/kg de poids corporel, passés en20 minutes à 2 heures

· traitement d’entretien : 10 à 15 mg/kg/jour pendant quelques heuresà plusieurs jours.

Si nécessaire, prendre le relais par la voie orale à la dose usuelled’attaque dès le premier jour de la perfusion.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La quantité d'amiodarone injectée diminue très rapidement dans le sangtandis que se produit une imprégnation des tissus avec inondation des sitesrécepteurs; les effets passent par un maximum aux environs de la quinzièmeminute et s'épuisent dans les 4 heures.

L’amiodarone est principalement métabolisée par le cytochrome CYP3A4,mais également par le CYP2C8. L’amiodarone et son métabolite, ladeséthylami­odarone, sont des inhibiteurs potentiels in vitro des cytochromesCYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 et CYP2C8.L’amiodarone et la deséthylamiodarone peuvent aussi inhiber les protéines detransport telles que la P-gp et l’OCT2 (protéine de transporteur de cationorganique). Une étude a en effet montré une augmentation de 1,1 % de laconcentration en créatinine (un substrat de l’OCT2).

Les données in vivo décrivent une interaction de l’amiodarone avec lessubstrats des CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6, et de la P-gp.

Population pédiatrique :

Aucune étude clinique contrôlée n’a été réalisée chezl’enfant.

Selon les données publiées disponibles et limitées, aucune différence surles paramètres pharmacocinétiques n’a été mise en évidence entre lesadultes et les enfants.

5.3. Données de sécurité préclinique

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Polysorbate 80, alcool benzylique, eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

L'utilisation de matériel ou de dispositifs médicaux en PVC plastifié avecdu DEHP (di-2-éthylhexylphtalate) peut entraîner un relargage de DEHP enprésence de la solution d'amiodarone injectable. Afin de minimiser l'expositiondu patient au DEHP, il est recommandé de réaliser la dilution finale del'amiodarone préalablement à la perfusion à l'aide de sets ne contenant pasde DEHP.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé à d'autres médicaments sauf ceux mentionnés en 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

3 ml en ampoule (verre). Boîte de 6 ampoules.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

L'utilisation de matériel ou de dispositifs médicaux en PVC plastifié avecdu DEHP (di-2-éthylhexylphtalate) peut entraîner un relargage de DEHP enprésence de la solution d'amiodarone injectable. Afin de minimiser l'expositiondu patient au DEHP, il est recommandé de réaliser la dilution finale del'amiodarone préalablement à la perfusion à l'aide de matériel ne contenantpas de DEHP tels que matériel en PVC sans DEHP, polyoléfines (polyéthylène,po­lypropylène), ve­rre…

La solution doit normalement être transparente et limpide. Ne pas utiliserune ampoule présentant des cristaux en solution.

Pour des raisons galéniques, il ne faut pas utiliser de concentration­sinférieures à 2 ampoules dans 500 ml. Utiliser exclusivement le sérumglucosé isotonique. Aucun autre produit ne doit être ajouté dans le liquidede perfusion. Toute fraction non utilisée doit être éliminée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 319 997 6 8 : 3 ml en ampoule (verre). Boîte de 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situationd'urgence selon l'article R5121–96 du code de la santé publique.

Retour en haut de la page