CORTIMENT 9 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CORTIMENT 9 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un comprimé contient 9 mg de budésonide.

Excipient(s) à effet notoire :

Lactose monohydraté 50 mg.

Contient de la lécithine dérivée de l’huile de soja.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé gastro-résistant pelliculé blanc à blanc cassé, rond,biconvexe, d’environ 9,5 mm de diamètre et d’une épaisseur d’environ4,7 mm, portant la mention “MX9” gravée sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CORTIMENT est indiqué pour :

· l’induction d’une rémission chez des patients adultes souffrantd’une rectocolite hémorragique (RCH) active de forme légère à modéréepour laquelle un traitement par 5-ASA ne suffit pas.

· l’induction d’une rémission chez des patients souffrant d’unecolite microscopique (CM) active.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Rectocolite hémorragique et colite microscopique :

La dose quotidienne recommandée pour l’induction d’une rémission estd’un comprimé de 9 mg le matin, pendant maximum 8 semaines.

En cas d’arrêt du traitement, il peut être utile de réduireprogres­sivement la dose (pour plus d’informations sur l’arrêt dutraitement, voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de CORTIMENT chez les enfants âgés de0 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’estdisponible. Par conséquent, l’utilisation chez la population pédiatriquen’est pas recommandée tant que plus de données ne sont pas disponibles.

Personnes âgées

Aucune adaptation posologique n’est recommandée. Toutefois,l’ex­périence de l’utilisation de CORTIMENT chez les personnes âgées estlimitée.

Population atteinte d’insuffisance hépatique et rénale

CORTIMENT n’a pas été étudié chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique et rénale. Dès lors, la prudence est de mise lors del’administration et de la surveillance du produit chez ces patients.

Prendre un comprimé de CORTIMENT par voie orale le matin, avec ou sansnourriture. Le comprimé doit être avalé avec un verre d’eau. Il ne doit pasêtre coupé, écrasé ou mâché, car le pelliculage garantit une libérationpro­longée.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à l’huile de soja, à l’huiled’arachides ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

CORTIMENT comprimé doit être utilisé avec prudence chez les patientsprésentant une infection, une hypertension, un diabète sucré, uneostéoporose, un ulcère gastro-duodénal, un glaucome ou une cataracte, ainsique chez les patients ayant des antécédents familiaux de diabète ou deglaucome ou dans toute autre situation où l’utilisation de glucocorticoïdesest susceptible d’induire des effets indésirables.

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voiesystémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autresymptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examenophtalmo­logique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'unglaucome, ou d'une pathologie plus rare telle qu'une choriorétinopat­hieséreuse centrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voiesystémique ou locale.

Une altération de la fonction hépatique peut affecter l’élimination desglucocorti­coïdes, dont le budésonide, augmentant ainsi leur expositionsys­témique. Il faut donc tenir compte du risque d’effets indésirablessys­témiques, comme le glaucome.

Lorsque le traitement doit être arrêté, il peut être utile de réduireprogres­sivement la dose selon l’appréciation du médecin.

Le traitement par CORTIMENT induit des taux systémiques de stéroïdes plusfaibles que le traitement oral conventionnel par glucocorticoïdes. Le passaged’un autre traitement stéroïdien à CORTIMENT peut provoquer des symptômesdus à la modification des taux systémiques de stéroïdes. Certains patientspeuvent ne pas se sentir bien de manière non spécifique lors de la phased’arrêt du traitement : ils ressentent par exemple des douleurs musculaireset articulaires. Il faut suspecter un effet général insuffisant ducorticostéroïde si, dans de rares cas, le patient présente des symptômestels que fatigue, céphalées, nausées et vomissements. Dans ces cas, uneaugmentation temporaire de la dose des corticostéroïdes systémiques estparfois nécessaire.

Les corticostéroïdes sont connus pour avoir des effets immunologiques, dèslors la co-administration de CORTIMENT risque de réduire la réponseimmunitaire aux vaccins.

L’administration concomitante du kétoconazole ou d’autres inhibiteurspu­issants du CYP3A4 est à éviter. Si cela s’avère impossible,l’in­tervalle entre les traitements doit être le plus long possible et uneréduction de la dose de CORTIMENT peut également être envisagée (voirégalement rubrique 4.5). Après une prise importante de jus de pamplemousse(qui inhibe l’activité du CYP3A4 essentiellement au niveau de la muqueuseintes­tinale), l’exposition systémique au budésonide oral a été environdoublée. Comme avec d’autres médicaments principalement métabolisés par leCYP3A4, une ingestion régulière de pamplemousse ou de jus de pamplemousse doitêtre évitée avec la prise de budésonide (d’autres jus, tels que le jusd’orange ou le jus de pomme, n’inhibent pas l’activité du CYP3A4). Voirégalement rubrique 4.5.

CORTIMENT comprimé contient de la lécithine (huile de soja). Ce médicamentne doit pas être utilisé si le patient est hypersensible à l’arachide ouau soja.

CORTIMENT comprimé contient du lactose monohydraté. Les patientsprésentant des maladies héréditaires rares telles qu’une intolérance augalactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.

De manière générale, les corticostéroïdes sont associés aux mises engarde et précautions suivantes :

· Des cas de suppression corticosurrénale ont été observés lorsque despatients passent à un traitement corticoïde à effet systémique pluspuissant.

· La suppression de la réponse inflammatoire et du système immunitaireaugmente la susceptibilité aux infections.

· Les corticostéroïdes peuvent freiner l’axehypothalamo-hypophyso-surrénalien et diminuer la réponse au stress. Lorsquedes patients sont soumis à une intervention chirurgicale ou à d’autresstress, un traitement supplémentaire par corticostéroïdes systémiques estrecommandé.

· La varicelle et la rougeole peuvent s’aggraver chez les patients sousglucocorti­coïdes oraux. On évitera avec une prudence particulière d’exposerà ces maladies des patients qui ne les ont pas encore contractées. Si lespatients sont infectés ou suspectés d’être infectés, il faut envisager deréduire ou d’arrêter le traitement par glucocorticos­téroïdes, selonl’appréciation du médecin.

· Des effets systémiques dus aux stéroïdes peuvent se produire, enparticulier lorsqu’ils sont prescrits à doses élevées pendant des périodesprolongées. De tels effets indésirables peuvent inclure le syndrome deCushing, une insuffisance surrénalienne, un retard de croissance, uneréduction de la densité minérale osseuse, une cataracte, un glaucome et,très rarement, un large éventail d’effets psychiatriques/com­portementaux(vo­ir rubrique 4.8).

· L’utilisation de corticostéroïdes systémiques sera envisagée avecune prudence particulière chez les patients souffrant ou ayant souffert detroubles affectifs sévères, ou chez les patients dont un parent de premierdegré présente ou a présenté de tels troubles. La mise sous traitement parcorticostéroïdes à effet systémique plus puissant révèle parfois desallergies, comme une rhinite et un eczéma, précédemment contrôlées par lemédicament systémique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Le budésonide est principalement métabolisé par le cytochrome P450 3A4(CYP3A4). Les inhibiteurs de cette enzyme sont, par exemple le kétoconazole,l’i­traconazole, les inhibiteurs de la protéase du VIH (y compris les produitscontenant du cobicistat) et le jus de pamplemousse. Le traitement concomitantavec les inhibiteurs du CYP3A devrait donc augmenter notablement l’expositionsys­témique au budésonide et le risque d’effets secondaires systémiques(voir rubrique 4.4). L’association doit être évitée, sauf si lesbénéfices sont supérieurs au risque accru d’effets secondaires systémiquesdes corticostéroïdes ; dans ce cas, les patients doivent être surveillés envue de détecter les éventuels effets secondaires systémiques descorticosté­roïdes. Si les traitements sont co-administrés, l’intervalleentre la posologie des traitements co-administrés doit être le plus longpossible et une réduction de la dose de budésonide peut également êtreenvisagée. Il est peu probable que le budésonide inhibe d’autresmédicaments métabolisés par le CYP3A4, car il présente une faible affinitépour cette enzyme.

Le traitement concomitant par des inducteurs du CYP3A4, tels que lacarbamazépine, peut réduire l’exposition au budésonide et dès lors imposerune augmentation de la dose.

Les interactions avec les corticostéroïdes qui exposent les patientsconcernés à un danger significatif sont celles impliquant les glycosidescar­diaques (augmentation de l’effet suite à des taux faibles de potassium) etles diurétiques (élimination accrue du potassium).

Chez les femmes également traitées par œstrogènes et stéroïdescontra­ceptifs, une augmentation des concentrations plasmatiques descorticostéroïdes et un renforcement de leurs effets ont été observés.Toutefois, aucun effet de ce type n’a été observé avec le budésonide encas de prise concomitante de contraceptifs oraux combinésfaible­ment dosés.

Bien que non étudiée, l’administration concomitante de colestyramine oud’antiacides peut réduire la capture du budésonide, comme cela a étéobservé avec d’autres médicaments. Ces préparations ne doivent donc pasêtre prises simultanément, mais en respectant un intervalle d’au moins deuxheures.

Aux doses recommandées, l’oméprazole est sans effet sur lapharmacocinétique du budésonide oral, tandis que la cimétidine exerce unléger effet, mais cliniquement non significatif.

Parce que la fonction surrénalienne peut être supprimée, un test destimulation à l'ACTH pour diagnostiquer une insuffisance hypophysaire pourraitmontrer de faux résultats (faibles valeurs).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données d’utilisation du budésonide inhalé chez un très grandnombre de grossesses exposées n’ont pas mis en évidence d’effetsindési­rables. Il n’existe aucune donnée sur les grossesses aprèsadministration orale, la biodisponibilité après administration orale estfaible. Dans les études effectuées chez l’animal, les corticostéroïdes sesont révélés délétères à des expositions élevées (voir rubrique 5.3).CORTIMENT ne doit être utilisé pendant la grossesse que lorsque le bénéficepotentiel pour la femme l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.

Le budésonide est excrété dans le lait maternel.

Le traitement d'entretien avec le budésonide inhalé (200 ou400 microgrammes deux fois par jour) pendant l’allaitement chez des femmesasthmatiques entraîne une exposition systémique négligeable des nourrissonsallaités au budésonide.

Dans une étude de pharmacocinétique, la dose quotidienne estimée chez lenourrisson était de 0,3 % de la dose maternelle quotidienne pour les deuxdosages et la concentration plasmatique moyenne chez les nourrissons a étéestimée à 1/600ème des concentrations observées dans le plasma maternel, etce en supposant une biodisponibilité par voie orale complète chez lenourrisson.

Les concentrations de budésonide dans les échantillons de plasma denourrissons étaient toutes inférieures à la limite de quantification.

Sur la base des données sur le budésonide inhalé et le fait que lebudésonide présente des propriétés pharmacocinétiques linéaires àl’intérieur des intervalles posologiques thérapeutiques après inhalation,après administration par voie orale et rectale, à des doses thérapeutiques debudésonide, l'exposition de l'enfant allaité devrait être faible. Cesdonnées sont en faveur de l'utilisation continue du budésonide, administrépar voie orale et rectale, pendant l'allaitement.

Il n’existe pas de données concernant l’effet de CORTIMENT sur lafertilité chez l’homme. Aucun effet sur la fertilité n’a été observéchez le rat après un traitement par budésonide.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets de CORTIMENT sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n’ont pas été étudiés. Lors de la conduite devéhicules ou de l’utilisation de machines, il convient de tenir compte durisque de survenue occasionnelle d’étourdissements ou de fatigue (voirrubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques avecCORTIMENT sont présentés dans le tableau 1. Les effets indésirablesrap­portés pour la classe thérapeutique sont présentés dans letableau 2.

Dans les études cliniques de phases II et III, l’incidence des effetsindésirables observés avec CORTIMENT, à la dose recommandée de 9 mg/jour,était comparable à celle observée avec le placebo. La plupart des effetsindésirables était d’intensité légère à modérée et de naturenon grave.

Les effets indésirables rapportés sont énumérés selon leur fréquence :très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (<1/10 000).

Tableau 1. Effets Indésirables associés à CORTIMENT rapportés au coursdes études cliniques avec plus de 1 cas (N=255)

Tableau 2. Effets indésirables rapportés pour la classe thérapeutique(anti-inflammatoires intestinaux, corticostéroïdes à action locale,budésonide)

* Notez que CORTIMENT n'est pas recommandé chez les enfants (voir 4.2)

La plupart des événements indésirables mentionnés dans ce RCP peuventégalement survenir lors d'autres traitements avec des glucocorticoïdes.

Des effets indésirables typiques des corticostéroïdes systémiques (ex.Syndrome de Cushing et retard de croissance) peuvent survenir. Ces effetsindésirables sont dépendants de la posologie, du temps de traitement, d’untraitement concomitant et d’une prise antérieure de corticostéroïdes et dela sensibilité individuelle.

Aucune donnée disponible.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Compte tenu de la faible disponibilité systémique de CORTIMENT, unsurdosage aigu, même s’il résulte de la prise de doses très élevées, nedevrait pas conduire à des manifestations cliniques aiguës. En cas desurdosage aigu, aucun antidote spécifique n’est disponible. La prise encharge consiste à mettre en place un traitement de support et une prise encharge symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anti-inflammatoires intestinaux,cor­ticostéroïdes à action locale, code ATC : A07EA06.

Le mécanisme d’action exact du budésonide dans le traitement de larectocolite hémorragique et de la colite microscopique n’est pas entièrementélucidé. De manière générale, le budésonide inhibe de nombreux processusinflam­matoires, y compris la production de cytokines, l’activation de cellulesinflam­matoires et l’expression de molécules d’adhésion sur les cellulesendot­héliales et épithéliales. À des doses cliniquement équivalentes à laprednisolone, le budésonide supprime significativement moins l’axehypothalamo-hypophyso-surrénalien et exerce moins d’effet sur les marqueursinflam­matoires.

Les données émanant des études de pharmacologie clinique et des étudespharmaco­cinétiques indiquent que le mécanisme d’action de CORTIMENT reposesur une action locale au niveau de l’intestin.

La technologie MMX à libération prolongée se caractérise par unestructure multi-matricielle recouverte d’un enrobage gastro-résistant, qui sedissout dans les liquides intestinaux ayant un pH supérieur à 7.

Après administration, une couche gastro-protectrice protège le comprimédurant le transit dans l’estomac et le duodénum jusqu’à la partieinférieure de l’intestin. Lorsque cette couche protectrice est éliminée, leliquide intestinal entre en contact avec les matrices de polymères hydrophiles,qui se mettent à gonfler jusqu’à ce qu’une matrice de gel visqueusese forme.

Le solvant qui pénètre dans la matrice de gel dissout la substance activeprésente dans les matrices lipophiles. Le budésonide est ensuite libéré dansle tractus intestinal à une vitesse contrôlée tout au long du côlon.

Le budésonide est un glucocorticoïde utilisé dans le traitement de lamaladie inflammatoire de l’intestin. Il exerce une activitéanti-inflammatoire topique, mais ne réduit pas les taux de cortisol autant queles glucocorticoïdes systémiques.

Rectocolite hémorragique :

Deux études cliniques de phase III, randomisées et contrôlées ont étéconduites chez 1022 patients adultes présentant une rectocolite hémorragiqueactive de forme légère à modérée. Deux cent cinquante-cinq (255) patientsont été traités pendant huit semaines par CORTIMENT 9 mg par jour. Lespatients inclus étaient naïfs de traitement (42 % ITT) ou en échec du 5-ASA(58 % ITT). Les deux études incluaient un bras de référence, à savoir,respec­tivement, mésalazine (Asacol) et budésonide (Entocort), en vue dedémontrer la sensibilité de l’étude. La définition de rémission utiliséedans les deux études était un score UCDAI de ≤ 1, avec un score de 0 pourla perte de sang rectale et la fréquence des selles, une muqueuse normale(absence de friabilité) et une réduction du score endoscopique ≥1 point.

Effet de CORTIMENT 9 mg sur le critère d’évaluation primaire :

La différence statistique par rapport au placebo a été observée pourCORTIMENT 9 mg dans les deux études, et la différence par rapport au placebos’élevait à respectivement 10,4 % et 12,9 %.

Le 5-ASA est le traitement de référence des formes légères à modéréesde la RCH. Les résultats d’une comparaison directe entre CORTIMENT et le5-ASA ne sont pas disponibles. Dès lors, sa place dans la prise en chargethérapeutique de cette maladie reste à définir. Certains patients peuventbénéficier d’un traitement initial par CORTIMENT.

La preuve d’efficacité dans l'indication de colite microscopique (colitecollagène et colite lymphocytaire) est présentée ci-dessous. Cette preuveprovient d'études sur le produit budésonide Entocort. La disponibilité­systémique de ce produit est similaire à celle du produit budésonideCORTIMENT (voir rubrique 5.2).

Colite collagène :

Deux études randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo,d'une durée de six et huit semaines, ont examiné les effets cliniques ethistologiques du budésonide 9 mg / jour dans le traitement d’induction de larémission de la colite collagène. Dans la première étude, 23 patients ontété randomisés pour recevoir du budésonide 9 mg / jour et 22 patients pourrecevoir un placebo pendant 6 semaines. Le taux de rémission clinique étaitsignifica­tivement plus élevé (p <0,001) dans le groupe budésonide que dansle groupe placebo 86,9% vs 13,6%. Une amélioration histologique a étéobservée chez 14 patients du groupe budésonide (60,9%) et chez un patient dugroupe placebo (4,5% ; p <0,001). Dans la deuxième étude, 10 patients ontété randomisés pour recevoir du budésonide pendant 8 semaines (9 mg / jour4 semaines, 6 mg / jour 2 semaines et 3 mg / jour 2 semaines) et dix pourrecevoir un placebo. Les 10 patients recevant du budésonide ont eu uneréponse clinique par rapport à deux dans le groupe placebo (p <0,001).

Deux études ont examiné l’efficacité du budésonide 9 mg/jour pendant6 semaines au cours de phases préliminaires en ouvert (phases préliminaires­suivies d’études randomisées, en double aveugle et contrôlées par placébodans le traitement d’entretien). Dans la première étude, 46 patients (96%)ont obtenu une rémission clinique en 2 à 30 jours (moyenne de 6,4), avec desaméliorations marquées de la consistance des selles. Dans la deuxième étude,sur les 42 patients qui ont commencé l'étude, 34 patients (81%) étaient enrémission clinique (fréquence moyenne des selles de trois ou moins par jour)à la semaine 6.

Colite lymphocytaire :

La preuve d’efficacité de cette indication est limitée. Une étuderandomisée en double aveugle contre placebo a été réalisée chez15 patients atteints de colite lymphocytaire.

Onze sujets ont été traités avec du budésonide 9 mg / jour et quatrepatients ont reçu un placebo pendant 8 semaines. Une réponse clinique(définie comme une amélioration d'au moins 50% de la fréquence des selles) aété observée dans 25% du groupe placebo contre 91% dans le groupe budésonide(p = 0,03).

CORTIMENT n’a pas été étudié dans la population pédiatrique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après l’administration orale de la substance active micronisée simple,l’absorption semble complète. Une large proportion de la substance active nonformulée est absorbée dans l’iléon et le côlon ascendant.

La disponibilité systémique du budésonide après l’administration uniquede CORTIMENT comprimés chez des volontaires sains a été comparée à celled’Entocort. Le résultat s’est avéré similaire, environ 10 %, en raisonde l’effet de premier passage hépatique. Les concentrations plasmatiquesma­ximales du budésonide s’élèvent à environ 1,3–1,8 ng/mL 13 à14 heures après l’administration. L’administration concomitante deCORTIMENT comprimés et d’aliments n’a pas exercé d’effet cliniquementsig­nificatif sur l’absorption. Il n’y a pas de risque d’accumulation dumédicament en cas d’administration répétée.

Le budésonide présente un volume de distribution élevé (environ 3 L/kg).Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 85–90%.

Le budésonide subit une biotransformation importante dans le foie, où ilest dégradé en métabolites à faible activité glucocorticoïde­.L’activité glucocorticoïde des principaux métabolites, le6β-hydroxy-budésonide et le 16α-hydroxy-prednisolone, n’atteint pas 1 % decelle du budésonide. Le métabolisme du budésonide dépend essentiellement duCYP3A, une sous-famille du cytochrome P450.

La vitesse d’élimination du budésonide est limitée par son absorption.Le budésonide présente une clairance systémique élevée (environ1,2 L/min).

Aucune donnée ou expérience n’est disponible concernant lapharmacocinétique de CORTIMENT chez la population pédiatrique

5.3. Données de sécurité préclinique

Une étude toxicologique et toxicocinétique préclinique, comparantCORTIMENT comprimé à une formulation existante à libération prolongée(Entocort® EC 3 mg gélules, AstraZeneca) chez des singes cynomolgus, amontré que CORTIMENT comprimé retarde le pic d’exposition et réduitl’exposition totale, par rapport à la formulation existante de budésonide,tout en maintenant un profil toxicologique équivalent.

Les données précliniques ont montré que le budésonide induit des effetsmoins sévères ou similaires à ceux d’autres glucocorticoïdes, telsqu’une augmentation du poids, une atrophie des surrénales et du thymus, ainsique des effets sur la numération leucocytaire. Comme avec d’autresgluco­corticostéroïdes, et selon la dose, la durée et les affections, ceseffets stéroïdiens peuvent également s’appliquer à l’homme.

Le budésonide n’a aucun effet sur la fertilité chez le rat. Chez les ratset lapins femelles gravides, à l’instar d’autres glucocorticos­téroïdes,le budésonide a provoqué des morts fœtales et des anomalies du développementfœtal (diminution de la taille des portées, retard de croissance intra-utérindu fœtus et anomalies du squelette). Certains glucocorticoïdes ont produit desfentes palatines chez l’animal. La pertinence de ces observations pourl’homme n’a pas été établie (voir également rubrique 4.6).

Le budésonide n’a pas eu d’effets mutagènes dans une série de tests invitro et in vivo. Une légère augmentation du nombre de foyers hépatiquesbasop­hiles a été observée dans des études de toxicité chronique menéeschez le rat avec le budésonide.

Des études de carcinogénicité ont révélé une plus grande incidence denéoplasmes hépatocellulaires primaires, d’astrocytomes (chez les ratsmâles) et de tumeurs mammaires (chez les rats femelles). Ces tumeurs sontprobablement dues à l’action spécifique des récepteurs stéroïdiens, àl’augmentation de la charge métabolique et aux effets anabolisants sur lefoie. Ces effets sont également connus par des études menées avec d’autresgluco­corticostéroïdes chez le rat, et constituent donc un effet de classedans cette espèce.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Acide stéarique (E570), lécithine (de soja) (E322), cellulosemicro­cristalline (E460), hydroxypropyl cellulose (E463), lactose monohydraté,silice colloïdale hydratée (E551), stéarate de magnésium (E470b)

Pelliculage du comprimé

Copolymère d’acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:1),copolymère d’acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:2), talc(E553b), dioxyde de titane (E171), citrate de triéthyle

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés sont conditionnés sous plaquettes (polyamide/alu­minium/PVC)re­couvertes d’un film en aluminium et sont emballés dans un étui encarton.

Présentations de 10, 20, 30, 50, 60 ou 80 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FERRING S.A.S.

17 RUE JEAN-BAPTISTE CLEMENT

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 557 1 7 : 10 comprimés sous plaquette(poly­amide/alumini­um/PVC).

· 34009 300 557 2 4 : 20 comprimés sous plaquette(poly­amide/alumini­um/PVC).

· 34009 300 557 3 1 : 30 comprimés sous plaquette(poly­amide/alumini­um/PVC).

· 34009 550 198 3 1 : 50 comprimés sous plaquette(poly­amide/alumini­um/PVC).

· 34009 550 198 4 8 : 60 comprimés sous plaquette(poly­amide/alumini­um/PVC).

· 34009 550 198 5 5 : 80 comprimés sous plaquette(poly­amide/alumini­um/PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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